Литий

Каждые четыре секунды у кого-то в мире развивается деменция [J. GREENBLATT, MD AND K. GROSSMAN, RN 2015]. По оценкам, в мире уже 35,6 миллиона человек живут с одной из форм этого нейродегенеративного расстройства, и эти цифры постоянно растут. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2030 году число случаев деменции удвоится (65,7 миллиона), а к 2050 году утроится (115,4 миллиона). Уже сейчас в Америке наиболее распространенный вид деменции, болезнь Альцгеймера, является шестой основной причиной смерти; каждый третий пожилой человек умирает с этой формой потери памяти (ВОЗ, 2015).

Краткая информация о литии

• Название от греч. LITHOS - камень.
• Открыт в 1817 г.
• Эссенциальный микроэлемент с 1953 г.
• Самый легкий щелочной металл
• Имеет химическое сходство с натрием
• Обнаружено 47 литиевых белков в человеческом теле
• Карбонат лития с 1949 г используется в медицине в терапии биполярных расстройств

До сих пор остается много открытых вопросов по механизму действия лития в организме. Многие биологические действия лития, вероятно, связаны с мощным поляризующим эффектом, вызванным его малым ионным радиусом:

• Литий может вытеснять Na, K, Mg2+, Ca2+ из мембран или мест связывания ферментов (большинство эффектов лития изучалось на фоне применения больших доз)
• Регулирует активность натрий-калиевой АТФ-азы, регулирует внутриклеточные сигнальные каскады, зависящие от цАМФ и Са
• Внутриклеточное накопление Li приводит к замещению Na, что, в свою очередь, снижает внутриклеточную концентрацию Ca2+
• Синтез BDNF связан с более высоким уровнем инозитолтрифосфата (IP), который и вызывает приток кальция с последующей активацией транскрипционного фактора CREB (CAMP response element-binding protein)
• Инозитолфосфатазы - ферменты инактивирующие активные формы инозитола (инозитол моно-, би-и три-фосфаты) через расщепление инозитолфосфатов на инозитол и фосфат.
• Инактивация инозитолфосфатов замедляет инозитолфосфат-зависимую передачу сигнала внутри клетки.

Литий способствует увеличению концентраций нейротрофических факторов в гиппокампе, фронтальной коре, затылочной коре и стриатуме.

• В эксперименте, терапевтическая концентрация лития приводила к значительному увеличению уровней фактора роста нервов (ФРН) в лобной коре (+23%), гиппокампе (+72%), амигдале (+ 74%) и лимбическом переднем мозге (+47%) по сравнению с группой контроля
• В эксперименте, не только длительная терапия, но даже однократное введение препаратов лития приводит к увеличению TrkB (рецепторов для BDNF) в передней части поясной извилины.
• Нейропротекторный и нейротрофический эффекты изучены при малых концентрациях
• LI ингибирует Na-зависимый транспортер нейтральных аминокислот, за счёт чего снижает уровни глютамина в нейронах, что ведет к уменьшению сверхизбыточных уровней глютамата.
• Ингибирует NMDA-рецепторы за счет значительного ослабления фосфорилирования NR2B и NR2A субъединиц NMDA рецепторов, которое наблюдается в условиях глобальной ишемии
• Имеет прямые транскрипционные эффекты на кальций/ CREB-зависимые молекулярные каскады
• Снижает интенсивность обмена арахидоновой кислоты до 80% (возможно, путем ингибирования фосфолипазы А2, ограничивая апаптоз)
• Повышает уровни нейропртотекторного стероида аллопрегненалона

Нейроактивный стероид аллопрегнанолон имеет фармакологические свойства, близкие к модуляторам рецепторов ГАМК, в т.ч. анксиолитическое и противосудорожное действие. Аллопрегнанолон способствует нейрогенезу и способствует снижению когнитиных дефицитов.

• GSK-3ß выполняет главную роль в регуляции внутриклеточного сигнального пути «Wnt/B-катенин», осуществляющего процессы регуляции синаптической пластичности и поддерживающего выживание нейронов.
• Нарушения активности каскада Wnt/B-катенин являются основными молекулярными событиями в патогенезе болезни Альцгеймера и хронических воспалительных заболеваний ЦНС.
• Li может ресинхронизировать циркадные ритмы модулируя экспрессию генов часов (TIMELESS, ARNTL1, PER3, NR1D1, CLOCK)
• Li может нормализовать функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, влияя на экспрессию кортикотропинов в надпочечниках
• Стимулирует транспорт витамина В12 и фолатов в мозг, что может представлять собой один из нормотимических механизмов действия лития
• Li стимулирует выработку нейральных стволовых клеток и оказывает защитное действие против окислительного стресса и его последствий
• Li увеличивает плотность серого вещества и увеличивает размер миндалевидного тела и гиппокампа.

Анти-апоптотическое действие лития

• Ингибирует опосредованное |Р3 высвобождение кальция, ингибирует активацию фосфолипазы А2 и высвобождение арахидоновой кислоты
• Общим механизмом, реализующим влияние лития на GSK-3, инозитол-фосфатный путь и глутаматную эксайтотоксичность, является изменение уровня продукции молекул выживания - белков семейства Bcl-2, BDNE, VEGF, HSP70, GRP78, tPA, a также проапоптотических факторов р53 и Вах
• Наряду с этим повышает уровень серотониновой передачи в мозге - нормализуя чувствительность 5-НТ рецепторов и одновременно является кофактором DCAA!

Литий и биполярные расстройств

• Используется в психиатрии с 1949 года
• Один из ключевых препаратов в лечении биполярных расстройств - «золотой стандарт»
• До конца механизмы не ясны
• В терапии используются высокие дозы карбоната лития - от 1,3 до 3 грамм

Один из путей - ингибирование GSK3, который является также таргетом для других антипсихотических/психотропных средств (вальпроевая кислота, кетамин)

• По сравнению с плацебо литий резко усиливает действие антидепрессантов.
• Литий эффективен в профилактике рецидивирующих униполярных депрессивных эпизодов, а также предотвращении самоубийств в этой популяции.
• Рекомендуется профилактика литием у пациентов с униполярной депрессией после «двух эпизодов депрессии в течение 5 лет... особенно при тяжелой депрессии с психотическими чертами и высоким суицидальным риском…».
• Исследование с участием 123 712 человек с униполярной выявило меньшее количество повторных госпитализаций у тех, кто лечился литием. У тех, кто лечился либо антидепрессантами, либо атипичными нейролептиками, таких эффектов не было.

Литий продемонстрировал эффективность в качестве усиливающего препарата для терапевтически резистентной депрессии в нескольких исследованиях.

• Двойное слепое исследование из 27 пациентов, которые не реагировали на трициклические антидепрессанты, показало, что группа, получавшая аугментацию литием ( n= 14) имела снижение баллов по шкале оценки депрессии Гамильтона (HAM-D) с 19,3 до 10,4 за одну неделю. Группа плацебо (n = 13) не показала никаких результатов;

• Увеличение дозы лития (минимум 800 мг/сут для достижения уровня 0,5 мкг/мл в сыворотке крови) в течение не менее 2-х недель было эффективно для пациентов с резистентной депрессией, которые не реагируют на терапию антидепрессантами.

Простое открытое исследование, 54 человека (Нормотим 2 таб утром, 1 таб вечером, после еды). Выводы:

• Эффективность использования Нормотима для коррекции легких депрессивных эпизодов и смешанных тревожно-депрессивных эпизодов, расстройство адаптации, а также в группе доклинических невротических состояний достаточно высока.
• На фоне приема нормотима возможно сокращение длительности лечения антидепрессантами и дозы препаратов.

Ключевое различие между литием как добавкой и лекарством

• Добавки лития содержат примерно такое же количество, которое мы регулярно потребляем в день из пищи и воды (примерно от 0,64 до 3 мг)
• Препараты лития обычно выпускаются в форме карбоната лития, который содержит от 112 до 225 мг лития, что более чем в 100 раз превышает количество лития, содержащегося в пище, воде и пищевых добавках.
• Оротат лития может быть предпочтительной формой: ион оротата легче проникает через ГЭБ, чем карбонат-ион лития.
• Форма оротата может использоваться в гораздо меньших дозах и без побочных эффектов.
• Дозы оротата лития могут составлять всего 5 мг/сут по сравнению с 180 мг, необходимыми для карбонатной формы лития.
• В 11 исследованиях, в которых рассматривалось использование лития в низких дозах, было обнаружено, что он способствует здоровью нейронов.
• Низкие дозы лития улучшают восприятие счастья, дружелюбия и других параметров, связанных с настроением.
• Добавка лития в низких дозах может обеспечить эмоциональное равновесие, позитивное настроение, терпимость к негативному настроению, снижение агрессии и импульсивности и улучшенное нейрокогнитивное здоровье.

Для заказа добавок пишите в Ватсап.

Автор статьи: нутрициолог Алена Знаменская

Записаться на консультацию
Instagram • Telegram • WhatsApp • E-mail

Источники

• Gerhard N Schrauzer, Lithium: Occurrence, Dietary Intakes, Nutritional Essentiality, Journal of the American College of Nutrition, March 2002. DOI:10.1080/07315724.2002.10719188
• JAMES GREENBLATT. MD AND KAYLA GROSSMAN, RN, Lithium: The Cinderella Story About A Mineral That May Prevent Alzheimer’s / Литий: История Золушки о минерале, который может предотвратить болезнь Альцгеймера, cтатья из журнала "Нейропсихотерапевт", 2015 год
• Громова О.А. 2012
• Szklarska. D 2018
• 2004 Feb;161(2):217-22. doi: 10.1176/appi.ajp. 161.2.217. Long-term lithium therapy for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
• Abou-Saleh MT et al, 2017
• Review > Int J Bipolar Disord. 2017 Dec;S(1):11. doi: 10.1186/s40345-017-0080-x. Epub 2017 May 8. Lithium in the episode and suicide prophylaxis and in augmenting strategies in patients with unipolar depression
• Tihonen J et al, 2016
• Tiihonen ], Lahteenvuo M, Hoti F, Vattulainen P, Taipale H, Tanskanen A(eds (2016) Real-World Effectiveness of Pharmacological Treatments in Severe Unipolar Depression in a Nationwide Cohort of 123,712 Patients. American College of Neuropsychopharmacology: Hollywood, FL. [Google Scholar]
• Schöpf J et al, 1989. Clinical Trial > Pharmacopsychiatry. 1989 Sep:22(5):183-7. doi: 10.1055/s-2007-1014603. Treatment of endogenous depressions resistant to tricyclic antidepressants or related drugs by lithium addition. Results of a placebo-controlled double-blind study
• Bauer M, Dopfmer S, 1999]. Meta-Analysis > | Clin Psychopharmacol. 1999 Oct:19/51:427-34 doi: 10.1097/00004714-199910000-00006. Lithium augmentation in treatment-resistant depression: meta-analysis of placebo-controlled studies
• Mauer S et al, 2014
• Greenblatt JM, Brogan K, 2015