Молекулярные атласы клеточного разнообразия в коре мозга
Ученые провели масштабный анализ молекулярных атласов развития коры головного мозга человека, выявив ключевые генные особенности, управляющие специализацией клеточных подтипов
Исследование опубликовано в журнале NatureNeuroscience
Мета-атлас коры взрослого человека для изучения связи между развивающимися и зрелыми типами клеток
Credit: Patricia R. Nano et al / Nature Neuroscience 2025
Попытки собрать адекватные атласы нервных клеток, геномов, транскриптомов, метаболомов и других системных характеристик продолжаются до сих пор. Например, несколько лет назад появился геномный атлас мозга мыши с замахом на человека, а не так давно ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего из более чем миллиона клеток человеческого мозга собрали более 100 различных подтипов, а также обнаружили связи между некоторыми из них и психоневрологическими заболеваниями.
Нынешняя работа объединила данные 23 транскриптомных исследований и выявила более 500 коэкспрессионных модулей, связанных с развитием нейронов. Среди них удалось обнаружить уникальные регуляторные программы, определяющие судьбу нейронов, в том числе модуль, контролируемый генами FEZF2 и TSHZ3, мутации которых связаны с нарушениями развития нервной системы. Эти находки позволят лучше понимать механизмы формирования коры и искать мишени для лечения нейропсихиатрических заболеваний.
«Мы обнаружили, что клеточная идентичность в развивающемся мозге определяется не отдельными маркерами, а сложными комбинациями генетических модулей. Например, активность модуля 20, связанного с глубинными слоями коры, зависит от взаимодействия FEZF2 и TSHZ3, но эти гены работают в разных молекулярных режимах», – объясняют авторы.
Исследователи проанализировали 7 наборов данных по развивающейся коре, от 6-й недели гестации до 8 месяцев после рождения и 16 – по взрослому мозгу, охватив в общей сложности более 3 миллионов клеток. Используя метод мета-модульного анализа, они выделили 225 коэкспрессионных сетей в развивающемся мозге и 299 – во взрослом. Оказалось, что в эмбриогенезе клеточные подтипы определяются множеством перекрывающихся модулей, тогда как во взрослой коре каждый подтип ассоциирован с одной-двумя уникальными сетями.
Один из самых интересных результатов – обнаружение модуля 20, который активен в нейронах глубоких слоев, экспрессирующих ген FEZF2. Этот модуль включает также ген TSHZ3, связанный с аутизмом и умственной отсталостью. Эксперименты на химероидах – гибридных органоидах коры – подтвердили, что оба гена необходимы для активации модуля 20, но действуют по-разному: FEZF2 запускает его экспрессию, а TSHZ3 регулирует доступность хроматина для генов модуля.
Исследование не только расширяет понимание развития коры, но и предлагает новые инструменты, которыми можно этот процесс изучат. Например, модуль 156, активный в радиальной глии, впоследствии становится специфичным для глиальных клеток, что указывает на его роль в глиогенезе. Анализ таких модулей может помочь в поиске мишеней для терапии заболеваний, связанных с нарушением клеточной дифференцировки.
Для удобства научного сообщества все данные выложены в открытый доступ на платформе UCSC GenomeBrowser, что позволит исследователям по всему миру воспользоваться имеющимися данными и углубиться в динамику генетических модулей развития головного мозга.
Integrated analysis of molecular atlases unveils modules driving developmental cell subtype specification in the human cortex by Patricia R. Nano et al, Nature Neuroscience (2025).