Ультимативный гайд по опиодной системе | Способы её биохакинга.

Привет, дорогой читатель!

Я уже давно хотел написать статью про опиодную систему, её колосcальную роль и влияние, но, вышло так, что пишу ее лишь сейчас.

Глава 1.
Опиодная Система

Я уже рассказывал про дофаминовую и ГАМК систему, пришло время вам узнать про самую НЕдооценную систему, её роли в мотивации, депрессии, страхе, возбуждении и эйфории..

Опиодная система относится к высшим моделям управления.
Вероятно, вы знаете, что опиодная система ответственна за эйфорию и, за например, работу перистальтики ЖКТ. Однако все гораздо, гораздо глубже, чем вы думаете.

Чтобы нам было понятно, мы начнем подробный разбор основных рецепторов.
Всего их - 3, а именно:

• μ(мю/MOR)
• δ (дельта/DOR)
• κ(каппа/KOR)

Кит первый. МЮ-рецептор.

Опиодная система есть сеть опиодных (опиатных) рецепторов в мозге и теле и их естественных веществ-активаторов (лигандов)

МЮ-рецепторы находятся преимущественно в:

• периакведуктальное серое вещество (PAG)
• ствол мозга: ядро одиночного пути (NTS) и ядра шва (включая nucleus raphe magnus)
• вентральная область покрышки (VTA)
• прилежащее тело (ядро nucleus accumbens, вентральный стриятум)
• миндалина (amygdala)
• таламические ядра (включая вентральные двигательные/сенсорные и медиальные ядра, связанные с болевыми сигналами)
• передняя поясная кора (ACC)
• островковая кора
• первичная и вторичная соматосенсорные коры (S1, S2)
• гиппокамп
• базальные ганглии (стриятум, бледный шар)
• дорсальный рог спинного мозга (пластины I–II)
• периферические сенсорные нейроны и энтерическая нервная система (кишечник)

Вещество активатор (далее просто - (эндогенный лиганд)) - эндоморфины, также эндорфины и другие.

Метафорически выражаясь, противоположная система - каппа-опиодная (KOR).

Также, те самые известные вам эндорфины, тоже являются природными агонистами мю-рецепторов.

Активация MOR вызывает:
антиноцицептивное, противокашлевое, эйфорическое действие, снижение активности желудочно-кишечного тракта и респираторной функции, а также способность вызывать миоз, брадикардию, гипотермию и каталепсию.
Известные во всем мире экзогенные агонисты MOR рецепторов опиодной системы - морфин, метадон, кодеин, фентанил.

Другой, более сильный и мощный агонист (активатор) мю рецепторов - героин, также известное всем нам диацетилированное производное морфина – обладает ещё более выраженным наркотическим действием. Является одним из основных запрешённых наркотиков.

Кто попробовал слёзы мака, будет плакать ими всю жизнь...

Всё это вы знаете и без меня. Я же сейчас расскажу вам то, что не обсуждается практически нигде и никак.

Роль MOR-опиодных рецепторов в нашем мозге

1. Сексуальное возбуждение и поведение.

Исследования показывают, что длительное употребление опиоидов оказывает подавляющее действие на сексуальное поведение на нескольких уровнях. У людей введение опиоидного агониста героина приводит к острому подавлению лютенизирующего гормона и последующему снижению уровня тестостерона в плазме (Mirin et al., 1980).

Как краткосрочное, так и долгосрочное употребление агонистов μ-опиоидных рецепторов также снижает сексуальное желание и удовольствие (Birke et al., 2019). Один метаанализ показал, что более 50% пациентов, проходящих поддерживающую терапию метадоном, страдают сексуальной дисфункцией (СД), чаще всего из-за снижения желания и либидо (Yee et al., 2014). Сопоставимые показатели СД зарегистрированы для поддерживающей терапии героином и бупренорфином, а распространенность СД превышает 90% для тех, кто находится на поддерживающей терапии налтрексоном (Grover et al., 2014). Кроме того, метаанализы подтвердили, что употребление опиоидов связано с эректильной дисфункцией (Zhao et al., 2017).

Кроме того, в исследовании 2021 года, измерили доступность MOR-рецепторов. у 52 здоровых мужчин. Результаты исследования показали, что сексуальное влечение не зависело от показателей депрессии и/или тревоги, а также от возраста.
Однако, чем чаще испытуемые сообщали о сексуальной активности, тем больше у них было μ-опиоидных рецепторов в полосатом теле, таламусе, миндалевидном теле и средней поясной коре. В поясной коре этот эффект сопровождался повышением плотности серого вещества.

Из этого мы понимаем, что MOR(мю)-рецепторы НАПРЯМУЮ связаны с возбуждением.

Довольно интересный комментарий от автора телеграм-канала [Третий Психонавтический! 2.0] - @vbh96, пользователя опиодов:

На моем дозняке (70-80) метадона не влияет негативно, разве что чувствительность падает. Но на более высоких, где-то от 150, насколько мне известно, происходят проблемы с эрекцией и эякуляцией, но про свой опыт сказать не могу, т.к не юзал столько. С другими опиоидами, которые я пробовал, проблем с либидо не возникало вообще (тапентадол, героин, трамадол и прочее)

Мотивация, Зависимость и Депрессия

MOR-опиодные рецепторы, по видимому, занимают важнейшее значение в механзимах мотивации и удовольствия: 1. Хотя дофамин является основным нейромедиатором, ответственным за обработку вознаграждения, мышиные модели показывают, что опиоиды также вызывают вознаграждение независимо от дофамина (Hnasko et al., 2005).

2. У животных стимуляция μ-опиоидных рецепторов (MOR) прилежащего ядра усиливает как мотивацию к побуждению, так и консуматорное вознаграждение (Berridge et al., 201: DiFeliceantonio & Berridge, 2016; Peciña & Berridge, 2013), а инъекция агонистов (активаторов) μ-опиоидов в мезолимбическую систему вознаграждения вызывает вознаграждение (Bozarth & Wise, 1981)

3. Молекулярные исследования визуализации на людях дополнительно продемонстрировали центральную опиоидергическую активацию после введения различных вознаграждений, начиная от кормления и заканчивая социальным контактом и «эйфорией бегуна», вызванной физической нагрузкой (Boecker et al., 2008 ; Burghardt et al., 2015 ; Manninen et al., 2017 ).

Тут немного подробнее. "Эйфория бегуна" - это явление, вызываемое после тяжелых физических нагрузок, особо известное среди бегунов. Последние исследования показывают, что далеко не только эндорфины и иные эндогенные агонисты (активаторы) MOR рецепторов вызывают это состояние.
Также, свой вклад вносят, эндогенные каннабиноиды (анандамид, например).

В недавнем посте про Транилципромин (необратимый ингибитор моноаминоксидазы), я кратко пояснил об основных гипотезах механизмов депресси.
Конкретно про две главных гипотезы:

Моноаминовая;
Теория дефицита нейропластичности;

В этот раз, я поясню подробно.

1. Моноаминовая гипотеза. Глосит она о том, что в мозге наблюдается дефицит моноаминов:
   Серотонина, дофамина, норадреналина, либо недостаточности моноаминовых рецепторов в центральной нервной системе.

Данная гипотеза возникла на основе того, что химические вещества, ингибирующие обратный захват или метаболизм моноаминовых нейромедиаторов, демонстрируют антидепрессивный эффект.

Однако в рамках этой гипотезы невозможно было объяснить ряд фактов. Во-первых, снижение серотонина в синаптической щели не приводит к депрессии у здоровых людей. Во-вторых, быстрое увеличение серотонина в синаптической щели не согласуется с задержкой наступления клинического эффекта от потребления селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. В-третьих, результаты метаанализа взаимодействия между стрессом и генетическими аллельными вариантами, связанными с усилением или ослаблением функции транспортера серотонина (5-HTTLPR) при развитии депрессии, не показали сильной взаимосвязи.

2. Гипотеза потери нейропластичности. Глосит она о том, что в гиппокампе, а конкретно в зубчатой его извилине и других структурах головного мозга (дорсальной и вентральной префронтальной коре, передней поясной извилине, миндалине, стриатуме и таламусе) происходит снижение нейропластичности, а также изменение связи между этими структурами.

Нейропластичность - это способность мозга менять связи между нейронами под влиянием опыта, процессов и событий, которое тесно переплетается с нейрогенезом.

Прямо сейчас данная теория наиболее популярно в научном мире, в связи с новыми исследованиями. По их результатам, некоторые рабочие антидепрессанты как-раз возвращают эту самую нейропластичность, через разные факторы и механизмы (например повышение BDNF и агонизм cигма-1 рецептора).

Но стоп. Вы меня спросите, причем тут опиодная система и в частности, MOR-рецепторы.
А я вам и отвечу.
Ещё как причем.

Мы рассмотрим исследование на мышах с конститутивным нокаутом (КО) генов MOR, DOR И КОР.

Острая фармакологическая активация MOR снижает депрессивное поведение в некоторых (например, LH у крыс, TS и FS у мышей, но не во всех исследованиях. Фармакологические антидепрессантоподобные эффекты агонистов MOR находятся в явном противоречии с уменьшением депрессивноподобного поведения, наблюдаемого у мышей MOR KO (Рисунок выше).

Есть несколько возможностей объяснить это несоответствие. Во-первых, конститутивные мыши MOR KO могли развить компенсаторное состояние приподнятого настроения. Во-вторых, экспрессия MOR может динамически регулироваться во время развития мозга, а MOR-зависимая сигнализация может демонстрировать как отрицательное, так и положительное влияние на настроение во время развития и взрослой жизни соответственно. В-третьих, острая (т. е. фармакологическое лечение) по сравнению с хронической (т. е. конститутивный KO) активацией MOR может иметь антидепрессантные или депрессантоподобные эффекты соответственно.

Прежде чем делать вывод, мы должны также учитывать то, что доклинические исследования также показывают сильную корреляцию между актива­цией опиоидных μ- и δ-рецепторов (о них чуть позже) и увеличением активности серотонинергических и дофаминергических путей, тогда как нарушения уровней β-эндорфина у депрессивных пациентов были связаны со специфическими клиническими симптомами, такими как сильная тревожность, фобия и обсессивно-компульсивное расстройство.

Функциональная низкоуровневая регуляция и/или десенсибилизация μ-опиоидных рецепторов в дорсальном роге спинного мозга (но не значительное уменьшение их числа), наблюдается при развитии различных невропатий

Было показано, что уровни β-эндорфина сыворотки (эндогенный опиоидный пептид, который связывается с опиоидными μ- и δ-рецепторами) были значительно повышены у пациентов с депрессией после лечения некоторыми антидепрессантами. Сообщалось также, что уровни плазменного β-эндорфина повышаются у пациентов после электросудорожного шока, использующегося для лечения депрессии. Другие данные показали, что долгосрочное лечение ТЦА увеличивает уровни энкефалинов.

Увеличенная плотность опиоидных μ-рецепторов наблюдалась в лобной и височной коре, а также в хвостатом ядре головного мозга лиц, пострадавших от самоубийства. С другой стороны, агонисты опиоидных μ-рецепторов оксикодон и оксиморфон улучшали настроение у больных с резистентной к лечению большой депрессии.

Таким образом, было предположено, что антидепрессивные действия некоторых антидепрессантов могут определяться не только блокированием обратного захвата моноаминов, но и активацией эндогенной опиоидной системы. Признак причастности эндогенной опиоидной системы к эффектам некоторых антидепрессантов (ТЦА, СИОЗСиН) подтверждался блокированием их антидепрессивных и антиноцицептивных действий антагонистом опиоидных рецепторов налоксоном. -Артекс, подожди... Выходит героин антидепрессант?

Как бы и да, но есть одно больше НО, которое полностью перекрывает преимущества использования агонистов MOR-рецепторов. И это но - ЗАВИСИМОСТЬ.

Мы и так с вами знаем, что активация MOR-рецепторов (a.k.a герыч) вызывает зависимость. Но всё, возможно глубже, чем вы представляете.

В исследованиях на людях было показано, что налтрексон (о нём тоже поговорим) значительно ослабляет субъективные эффекты амфетамина у лиц с амфетаминовой зависимостью и у здоровых лиц контрольной группы, а также снижает тягу к амфетамину и риск рецидива.
Это согласуется с исследованиями, связывающими опиоидную систему с гедонистическим компонентом вознаграждения.

Например, в исследовании над 10 здоровыми мужчинами примерно ~27 лет провели позитронно-эмиссионной томографию (ПЭТ).
С помощью данной процедуры, была проанализирована свзяь подсвеченных специальным радиоактивным веществом зон мозга (где есть MOR-рецепторы), при введении амфетамина.

И внимание.... Связи не было.

Буквально.

Но, мы помним о влиянии налтрексона на действие амфетамина.
Также,
Если вы внимательно читали статью, то уже знаете, что:

Хотя дофамин является основным нейромедиатором, ответственным за обработку вознаграждения, мышиные модели показывают, что опиоиды также вызывают вознаграждение независимо от дофамина.

По всей видимости, опиодная система имеет ГОРАЗДО большую роль в патогенезе ЛЮБЫХ зависимостей, чем мы думаем.

Наприм ер, опиодный анальгетик, средство harm reduction(уменьшения вреда)/заместительной терапии - Бупренорфин (BPN), обладающий MOR-агонизмом и KOR-антагонизмом проявляет стойкий антидепрессивный эффект.

В клинических работах низкие дозы BPN были эффективны у пациентов с резистентной депрессией и снижали суицидальные мысли. В доклинических моделях BPN уменьшал депрессивоподобное и тревожноподобное поведение у грызунов.

А теперь мы переходим к DOR(дельта)-рецепторам.

DOR-рецепторы. Прорыв в лечении резистентных депрессий?

Во первых, начнём с расположения. DOR (дельта)-рецепторы распологаются:

• Префронтальная кора (вентромедиальная и дорсолатеральная области)
• Орбитофронтальная кора
• Инсулярная кора
• Гиппокамп (поле CA1, CA3, зубчатая извилина)
• Парагиппокампальная кора
• Базальные ядра (стриатум, в т.ч. путамен)
• Nucleus accumbens (ядро прилежащего) — core и shell
• Субстанция нигра pars compacta
• Вентральная тегментальная область (VTA)
• Медиальные и латеральные ядра миндалины (basolateral и central nuclei)
• Таламические ядра (медиальное дорзальное и другие ассоциативные ядра)
• Гипоталамические ядра (париентальные и перивентрикулярные области)
• Периакидуктальное серая субстанция (PAG)
• Ядра ствола мозга: дорсальный вагальный комплекс и ретикулярная формация
• Спинной мозг — дорсальные рога (laminae I–V)
• Дорсальные корешковые ганглии (периферические сенсорные нейроны)
• Периферические сенсорные окончания в коже и внутренних органах
• Миноглия и астроциты (при воспалении/патологии)

Естественные вещества лиганды/активаторы - Энкефалины.

Синтетические агонисты будут подробно разобраны далее.

Эффекты в первую очередь обезбаливающие, противокашлевые, анксиолитические (противо-тревожные), антидепрессивные. О них и пойдет речь.

Начнём без вступлений.

Дельта-опиодные рецепторы обладают прямой антидепрессивной активностью, а если быть точнее - их агонисты:

1. Рецептор δ-опиоидов был клонирован в 1990-х годах. Сообщалось, что эти δ-опиоидные рецепторы были расположены в обонятельной луковице, коре головного мозга, полосатом теле, миндалевидном теле, гиппокампе, ядрах ствола мозга и спинном мозге у грызунов. Учёный Мадара (Не Учиха) предполагает, что схема распределения δ-опиоидных рецепторов в мозге человека с использованием специального-радиовещества частично соответствовала расположению основных регионов, участвующих в модуляции настроения и эмоций. Интересно, что учёный Филлиол обнаружил, что у мышей с нокаутом δ-опиоидного рецептора (об этом позже) наблюдалось увеличение времени неподвижности в тесте принудительного плавания.
   Это открытие также предполагает, что эндогенные системы δ-опиоидных рецепторов вносят значительный вклад в регуляцию настроения и эмоций.
2. Было показано, что базальные уровни сывороточного β-эндорфина (эндогенного опиоидного пептида, связывающегося с µ и δ опиоидными рецепторами) были значительно повышены у пациентов с депрессией после лечения антидепрессантами (флувоксамином в дозе 200 мг в сутки). Также сообщалось, что уровни β-эндорфинов в плазме были повышены у пациентов после прохождения ЭСТ (электро-судорожной терапии) для лечения депрессии, что предполагает, что эндогенные µ и/или δ опиоидные рецепторы были вовлечены, по крайней мере частично, в механизмы антидепрессивной активности ECS.
3. β-эндорфин быстро вызывал антидепрессивное действие у пациентов с депрессией.

Антидепрессантный потенциал непептидных агонистов δ-опиоидных рецепторов в основном оценивался в тесте принудительного плавания.

Тест принудительного плавания был разработан Порсолтом. Он стал самым популярным тестом на животных для оценки антидепрессивного потенциала. Широкое использование этого теста во многом обусловлено его простотой использования, надежностью между исследовательскими центрами и способностью обнаруживать широкий спектр антидепрессантоподобной активности.

Учёный Крайан разработал модифицированный тест принудительного плавания Порсолта, который обладал хорошей чувствительностью для обнаружения эффектов антидепрессантов у грызунов Этот тест включает измерение неподвижности, плавательного поведения и поведения лазания у грызунов при последующем воздействии плавания.

Все в настоящее время одобренные терапевтические антидепрессанты активны в этом тесте, снижая показатели неподвижности по сравнению с контрольными образцами. Например, результаты показали, что анализ антидепрессантов в тесте принудительного плавания позволяет различать серотонинергические препараты (например, флуоксетин), которые уменьшают неподвижность за счет увеличения плавания, и норадренергические (например, дезипрамин) и дофаминергические (например, бупроприон) препараты, которые уменьшают неподвижность за счет увеличения лазания. Другие антидепрессанты, такие как трициклические антидепрессанты имипрамин и двойной ингибитор обратного захвата норадреналина/серотонина милнаципран, дозозависимо уменьшают время неподвижности и в равной степени увеличивают поведение лазания и плавания.

Следовательно, тест принудительного плавания должен отражать прогностическую валидность для скрининга соединений с потенциальной антидепрессивной активностью.

Учёные обнаружили, что подкожное введение непептидного селективного (точечного) агониста δ-опиоидных рецепторов TAN-67 в дозе 1–10 мг/кг крысам приводило к значительному увеличению продолжительности плавания в тесте принудительного плавания после подкожного введения. Эти результаты были аналогичным образом продемонстрированы в исследованиях с использованием других непептидных селективных агонистов δ-опиоидных рецепторов.

Другие непептидные агонисты DOR-рецепторов, такие как SNC80 и его производное BW373U86 оказывали антидепрессивное действие в тесте принудительного плавания у крыси мышей, о чем свидетельствует уменьшение продолжительности неподвижности и увеличение продолжительности лазания и плавания. Кроме того, антагонист MOR-опиоидных рецепторов налтриндол предотвращал снижение неподвижности и увеличение активности лазания, наблюдаемые при введении SNC80 и BW373U86.

Эти результаты свидетельствуют о том, что данные препараты проявили антидепрессивные эффекты, ИМЕННО опосредованные δ-опиоидными рецепторами, в тесте принудительного плавания. Интересно также то, что непептидный селективный агонист KOR-опиоидных рецепторов CI-977 (1–3,2 мг/кг) и агонист MOR-опиоидных рецепторов морфин (1–10 мг/кг) не оказали существенного влияния на продолжительность неподвижности и плавания, но значительно снизили продолжительность лазания после подкожного введения. |

Эти результаты свидетельствуют о том, что для проявления антидепрессантоподобных эффектов в тесте принудительного плавания необходима активация δ-опиоидных рецепторов (а не µ или κ).

Недавно группа ученых во главе Нагасе удалось синтезировать новый непептидный агонист δ-опиоидных рецепторов, названный KNT-127.

KNT-127 был разработан на основе структуры TAN-67 и его производного SN-28. Он продемонстрировал более высокое сродство к δ-опиоидным рецепторам, соответственно более низкое сродство к другим опиодным рецуепторам.

Интересно, что подкожное введение KNT-127 (0,1–1 мг/кг) вызвало значительное сокращение продолжительности неподвижности и значительное увеличение продолжительности плавания в тесте принудительного плавания, не влияя на спонтанную локомоторную активность у мышей. Кроме того, эти поведенческие изменения, вызванные KNT-127 (1 мг/кг), полностью антагонизировались селективным антагонистом δ-опиоидных рецепторов налтриндолом и были аналогичны наблюдаемым для трициклического антидепрессанта имипрамина (6 мг/кг).

Подкожное введение SNC80 (1–3 мг/кг) полностью отменило условное подавление подвижности в модели условного стресса страха, отражая подавление моторики, вызванное психологическим стрессом. Эти эффекты были антагонизированы селективным антагонистом δ-опиоидных рецепторов налтриндолом (1 мг/кг).

Подобных непептидных препаратов, которые обладают СТОЙКИМ антидепрессивным эффектом ещё много. Но мы не будем заострять на них наше внимание, а перейдем к следующеей теме.

А именно, немного иному методу симуляции депрессии IN VIVO (на животных, в нашем случае мыши/крысы).
Дело в том, что тест принудительного плавания и тест подвешивания за хвост используются для оценки активности антидепрессантов в течение нескольких часов после лечения антидепрессантами у грызунов. Однако, как правило, терапевтический эффект антидепрессантов у пациентов проявляется через несколько недель. Интересно, что модель крыс с удаленной обонятельной луковицей (OB) уникальна тем, что она используется для оценки активности антидепрессантов после хронического лечения.

Обонятельная бульбэктомия, иначе говоря удаление обонятельной луковицы приводит к сложному каскаду поведенческих, нейрохимических, нейроэндокринных и нейроиммунных изменений, многие из которых отражают симптомы, наблюдаемые у пациентов с тяжелой депрессией. Эти изменения обычно развиваются в течение 1–2 недели и происходят независимо от сенсорной депривации. Несколько исследователей продемонстрировали, что поведенческие эффекты обонятельной бульбэктомии вызывают повышение различных показателей локомоторной активности, раздражительности и гиперэмоциональности

Было высказано предположение, что такое поведение напоминает психомоторное возбуждение, которое является диагностическим критерием депрессии. В дополнение к поведенческим изменениям, сообщалось, что обонятельная бульбэктомия изменяет адренергические, серотонинергические и возбуждающие аминокислотные рецепторы в корковых и лимбических областях способом, аналогичным изменениям рецепторов, наблюдаемым у жертв роскомнадзора, а иммунные функции подавляются способом, соответствующим подавлению иммунитета, наблюдаемому при клинической депрессии.

Кроме того, сообщалось, что обонятельная бульбэктомия привела к значительному снижению нейрогенеза в гиппокампе и субвентрикулярной зоне. Важно, что эти поведенческие, нейрохимические и иммунные изменения у крыс OB можно было улучшить путем субхронического лечения моноаминовыми антидепрессантами. Поэтому было предложено, чтобы крысы OB были полезными моделями депрессии для скрининга потенциальных терапевтических соединений. На основании этих результатов модель OB крыс считается одной из важных моделей депрессии у животных с точки зрения достоверности и предсказательной ценности.

Ранее было обнаружено, что гиперэмоциональное поведение, такое как укус, испуг, борьба и реакция драки у крыс OB, значительно обратилось после перорального лечения в течение 7 дней ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) милнаципраном (3–10 мг/кг) и/или СИОЗС флувоксамином (10–30 мг/кг). Интересно, что однократное лечение ни милнаципраном, ни флувоксамином не показало значительного эффекта на гиперэмоциональное поведение крыс OB.

Впоследствии мы исследовали антидепрессантоподобные эффекты у крыс OB путем лечения агонистом δ-опиоидных рецепторов SNC80.
SNC80 (1–10 мг/кг, внутрибрюшинно) показал дозозависимое и зависящее от времени снижение гиперэмоциональных реакций у крыс OB на 3, 5 и 7 день. Эти эффекты SNC80 наблюдались у крыс OB по крайней мере через 24 часа после последнего введения на 7-й день.

Эти значительные улучшения гиперэмоциональности под действием SNC80 (1 и 10 мг/кг) были значительно больше, чем у трициклического антидепрессанта дезипрамина (10 мг/кг, внутрибрюшинно). Удивительно, но SNC80 полностью вернул эмоциональные баллы к тем же уровням, что и у контрольных крыс с ложной операцией. Кроме того, SNC80 вызвал значительное ингибирование гиперэмоционального поведения крыс OB даже в большей степени на 7-й день по сравнению с таковыми на 3-й и 5-й дни, что позволяет предположить, что антидепрессантоподобный эффект SNC80 у крыс OB не вызывает толерантности. Модели OB могут быть полезны для прогнозирования антидепрессивного действия агонистов δ-опиоидных рецепторов после хронического введения.

Что мы имеем?

Гиперэмоциональные реакции в модели грызунов с удаленной обонятельной луковицей могут имитировать психиатрические симптомы (например, психомоторное возбуждение, тревогу, агрессию и раздражительность), наблюдаемые у пациентов с депрессией. Результаты исследований показывают, что агонисты δ-опиоидных рецепторов может быстро и эффективно лечить эти симптомы при депрессии. Например, вещество AZD2327 проходит исследование II фазы у взрослых пациентов с большим тревожным депрессивным расстройством

Механизм, ответственный за антидепрессантоподобные эффекты, вызываемые агонистами δ-опиоидных рецепторов, остается неизвестным.

Однако, высказано предположение, что дисфункция серотонинергической системы может быть обращена вспять путем активации δ-опиоидных рецепторов:


Несколько авторов заявили, что концентрация серотонина и его метаболита 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в тканях у крыс с удаленной обонятельной луковицей снижена в среднем мозге и лимбико-кортикальных областях, таких как фронтальная кора, гиппокамп и миндалевидное тело (см. обзор Song и Leonard (2005)).

Широко признано, что эти лимбико-кортикальные области (которые содержат основные проекции серотонинергических нейронов из дорсального ядра шва) важны для регуляции настроения и тревожности. В этой связи было продемонстрировано, что эти изменения у крыс линии OB обратились после хронического лечения СИОЗС, СИОЗСН и трициклическими антидепрессантами (см. обзор Сонга и Леонарда (2005)). Мы также предоставили первые гистологические доказательства того, что резекция обонятельной луковицы значительно снизила уровень триптофангидроксилазы (ТПГ; фермента, ограничивающего скорость синтеза серотонина) в дорсальном шве по сравнению с крысами, перенесшими ложную операцию, и что эти потери ТПГ-позитивных клеток у крыс линии OB были радикально обратимы лечением СИОЗС флувоксамином и СИОЗСН милнаципраном. Эти результаты согласуются с результатами авторадиографических исследований, которые показывают, что скорость синтеза серотонина в дорсальном шве крыс OB снизилась, и что это снижение было устранено субхроническим лечением СИОЗС циталопрамом.

Ранее мы продемонстрировали, что значительное снижение концентрации серотонина и 5-HIAA в тканях лобной коры, гиппокампа и миндалевидного тела нормализовалось при субхронической обработке агонистом δ-опиоидных рецепторов SNC80 у крыс OB. SNC80 также значительно обратил вспять потерю TPH-позитивных клеток, вызванную обонятельной бульбэктомией в дорсальном шве. Кроме того, недавно было сообщено, что непептидные антагонисты δ-опиоидных рецепторов, такие как NTI и его производные (HS-378, HS-459), подавляли деградацию предшественника серотонина триптофана, что позволяет предположить, что δ-опиоидные рецепторы могут модулировать доступность триптофана и серотонина. Эти результаты свидетельствуют о том, что устранение серотонинергических нарушений, наблюдаемых при субхроническом лечении SNC80, может играть ключевую роль в улучшении гиперэмоциональности и тревожного поведения в тесте с приподнятым крестообразным лабиринтом у крыс OB.

Также сообщалось, что пептидные и непептидные агонисты δ-опиоидных рецепторов увеличивают экспрессию гена нейротрофического фактора мозга (BDNF) в нескольких областях мозга. Интересно, что когда (+) BW373U86 (1–10 мг/кг) вводился крысам однократно, экспрессия мРНК BDNF значительно увеличивалась во фронтальной коре, гиппокампе, базолатеральной миндалине, эндопириформном ядре и первичной обонятельной коре. Siuciak и другие. (1998) сообщили, что хроническое лечение BDNF вызывало увеличение уровня мРНК триптофангидроксилазы и содержания 5-HT в ядрах шва крыс. Кроме того, было высказано предположение, что стимуляция δ-опиоидного рецептора может опосредовать нейрогенез и нейропротекцию посредством высвобождения BDNF.

Улучшение серотонинергических нарушений в лимбической коре при хроническом лечении SNC80 может быть связано с изменениями BDNF, вызванными δ-опиоидным рецептором.

Пептидные же агонисты DOR зачастую имеют тенденцию вызывать судороги и требуют больших дозировок для значимого эффекта, однако способны, тем не менее, к антидепрессивному эффекту и стимуляции экспрессии мРНК BDNF.

DPDPE дозозависимо снижал неподвижность в тесте принудительного плавания, что указывает на антидепрессантоподобный эффект [ F (3,22) = 4,964, P = 0,0088]

Как активировать DOR-рецепторы в домашних условиях будет дальше, а пока мы должны продолжить наше путешествие по опиодной системе.

KOR-рецепторы и аверсивная система мозга.
Стресс и Дисфория

Также, как и ранее, начнём мы с их расположения.

• Студенчатое ядро (nucleus accumbens) — шеловидное тело (вентральный стриатум)
• Черная субстанция (substantia nigra) — в парс компакта
• Вентральная букка шпора (ventral tegmental area, VTA) — отдельные нейроны
• Миндалина (amygdala) — в ядрах миндалины
• Гипоталамус — паравентрикулярное и перивентрикулярное ядра
• Гиппокамп — CA1/CA3 и зубчатая извилина
• Таламус — отдельные ядра (например, медиальные ядра)
• Ствол мозга — ретикулярная формация
• Периакидуктальное серая субстанция (periaqueductal gray, PAG)
• Спинной мозг — дорсальные рога (задние рога)

Основной лиганд - динорфин.

Его функции

• гробгробсмерть Дисфория;
• Тревожность;
• Анальгензия (снижение боли)
• Депрессия;
• Дереализация/Деперсонализация;
• Cтрах.
• Краткосрочное увелечение мотивации и АКТГ

Дисфория - антоним слова эйфория. От греч. "страдать, мучиться". Зачастую, дисфория это не отдельный симптом, а один из множества компонентов реакций на стресс.

Так вот, в дисфории, зачастую отвестственны именно каппа-опиодные или же KOR рецепторы, а вернее сказать их активация (например, естественным лигандом - динорфином).

Динорфин-KOR последовательная реакция работает через разные пути, включая подавление дофаминовых путей в лимбической системе, так и во многих других зонах, ответственных за настроение.

Мы уже обращались к этой иллюстрации, но мы делали это изучая DOR-рецепторы. Как мы видим, KOR также распологаются на моноаминовых нейронах.

Активация KOR вызывает дисфорию (определяемую в данном исследовании как неприятное или отвращающее состояние) у людей (Pfeiffer et al., 1986; Wadenberg, 2003) и продепрессивное поведение (включая то, что, как считается, отражает ангедонию, дисфорию и тревогу) у грызунов (Bals-Kubik et al., 1993; Mague et al., 2003; Carlezon et al., 2006; Carlezon et al., 2009). Например, сальвинорин А — селективный агонист КОР, в настоящее время продаваемый как безопасный и легальный галлюциноген, — вызывает у людей тревожные и другие неприятные эффекты, которые удерживают от повторного или компульсивного использования (Гонзалес и др., 2006).

Два ключевых нейропептида, связанных со стрессом в мозге, которые могут опосредовать эти реакции, — это кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF) и динорфин.

Фармакологическая активация CRF вызывает условный рефлекс отвращения места (далее. CPA) у грызунов (Cador et al.,1992), а антагонисты рецепторов CRF действуют как антидепрессанты у людей ( Zobel et al., 2000). Аналогичным образом, активация динорфинового рецептора (κ-опиоидного рецептора) вызывает отвращение к месту у грызунов и дисфорию у людей (Pfeiffer et al., 1986 ;Shippenberg and Herz, 1986). Степень совпадения этих поведенческих эффектов позволяет предположить, что КРФ и динорфин критически связаны в реакции на стресс.

Мы разберем исследование J Neurosci от 2008 года (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2612708/).

"Используя различные формы стресса, предположительно вызывающие дисфорию у мышей, мы обнаружили, что многократное принудительное плавание и неизбежный удар током ног вызывали аверсивное поведение, которое блокировалось антагонистом κ-опиоидных рецепторов (КОР) и отсутствовало у мышей без динорфина. Инъекция кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ) или урокортина III, ключевых медиаторов реакции на стресс, вызывала аверсию места, которая также блокировалась делецией гена динорфина или антагонизмом КОР. Вызванное CRF отвращение к месту блокировалось антагонистом рецепторов CRF 2 антисаувигином-30, но не антагонистом рецепторов CRF 1 анталармином.

Напротив, отвращение к месту, вызванное агонистом KOR U50,488, не блокировалось антисаувигином-30. Эти результаты свидетельствуют о том, что аверсионные эффекты стресса были опосредованы стимуляцией рецепторов CRF, высвобождением динорфина и последующей активацией KOR. Используя фосфоселективные антитела, направленные против активированного KOR, для визуализации участков действия динорфина в мозге, мы обнаружили, что стресс и CRF каждый вызывали динорфин-зависимую активацию KOR в базолатеральной миндалине, прилежащем ядре, дорсальной части шва и гиппокампе. Конвергенция стресс-индуцированных аверсивных воздействий на динорфиновую систему оказалась неожиданной, указывает на динорфин как на ключевой медиатор дисфории и подчеркивает, что антагонисты κ-рецепторов являются перспективными терапевтическими средствами."

Отвращение к месту, вызванное стрессом, вызванным электрошоком, опосредовано системой динорфин/КОР. Значительное отвращение было очевидно к отсеку, ранее сопряженному с электрошоком, по сравнению с контрольной группой без электрошока. Контрольная группа без электрошока провела почти одинаковое время в обоих отсеках в течение 15-минутного сеанса.

Однако, мыши дикого типа (WT), предварительно обработанные антагонистом κ-опиоидных рецепторов norBNI (10 мг/кг, внутрибрюшинно), не показали значительного отвращения к месту после обучения электрошоку. У мышей без динорфина также не развилось значительного отвращения к месту после обучения электрошоку.

И это не единственные данные.

В другом исследовании, где мышей также обратали nor-BNI, в тесте Порслота (немного модифицированном), также показали ЗНАЧИТЕЛЬНОЕ снижение стресс-реакции.
Также, мыши с нарушенным геном продинорфина показывали ОТСУТСТВИЕ реакции на стрессовое событие (в нашем случае тест Порслота модифицированный).
Исследоваине - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2104777/

Что для нас очень интересно, помимо дисфории и стресса, некоторые аспекты действия агонистов KOR (в том числединорфин), включают в себя повышенную тревожность.

KOR и динорфин экспрессируются во всех областях мозга, связанных со страхом и тревогой, включая миндалевидное тело и расширенную миндалевидную железу.

А системное введение антагонистов каппа-опиодных рецепторов (KOR) снижает страх у грызунов, в тесте ERM (приподнятый крестообразный лабиринт) и снжиает условный страх в парадигме испуга.

Чтобы лучше понять механизм работы KOR и динорфина, мы рассмотрим селективный антагонист каппа-опиодных рецепторов - nor-BNI.

• Ускорение обучения.

Рассмотрим исследование на самцах мышей:

Мышей тестировали по специальной схеме, где за правильный ответ в порт для подачи жидкости подавали сахарозу.

Соответственно есть две группы, мыши которым давали физ.раствор и мыши, которым давали nor-BNI.

Неправильный ответ последствий не имел.

Группа NorBNI показала более быструю скорость снижения неактивного реагирования по сравнению с контрольной группой, получавшей физиологический раствор

Другое исследование, от 2012 года (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23166745/)

Крысам, после шока на тревогу и крыс вводили антагонист KOR — nor-BNI:

Воздействие острого электрошока на крыс вызывало длительные (более 4 недель) страх (замирание) и тревогу (избегание открытого пространства в тесте оборонительного отстранения). Доза norBNI в 30 мг ослабляла страх, выраженный, когда крысы, подвергшиеся воздействию электрошока, были помещены в среду с электрошоком на 9-й день, но не на 27-й день после электрошока.

Доза norBNI в 30 мг вызывала устойчивые анксиолитические эффекты у крыс, подвергшихся и не подвергшихся воздействию электрошока. Во-первых, было обнаружено, что доза 30 мг уменьшала латентный период выхода в открытое поле в тесте оборонительного отстранения, проведенном через 30 дней после воздействия электрошока. Во-вторых, та же высокая доза также оказывала анксиолитические эффекты как у крыс, подвергшихся воздействию электрошока, так и у крыс, не подвергшихся воздействию электрошока, о чем свидетельствует уменьшение среднего времени, проведенного в камере отмены.

Также, довольно интересные результаты вышли в исследовании Джона Э. Келси (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25591478/):

Селективная блокировка каппа-опиодных рецепторов, в следствии введения 20 мг/кг внутрь брюха мышкам, зависимым от морфина (дополнительно им вводили налтрексон, для того, чтобы спровоцировать синдром отмены), значительно уменьшало выделение фекалий в течении 30-минутной "ломки".

Это, если вы ещё не поняли, указывпает на то, что связывание агонистов KOR (например динорфина), усиливает абстинентный синдром (ломку/отмену) и его дисфоричные последствия. Антагонисты KOR, однако способны лечить это.

Интересные данные уже на людях, по агонистам KOR:

В доклинических моделях было показано, что селективные агонисты KOR, включая U50488, оказывают депрессивно-подобное и тревожно-генное действие в ряде поведенческих скрининговых тестов на депрессию. Исторически первые селективные агонисты KOR были испытаны на людях в период разработки новых анальгетиков. В это же время селективный агонист KOR спирадолин также был выведен на стадию клинических испытаний при болезни Паркинсона. Было показано, что селективные агонисты KOR вызывают негативные аффективные состояния, включая когнитивные дефициты, спутанность сознания, дисфорию, тревогу и психоделические эффекты, которые включали зрительные галлюцинации, слуховые нарушения (слышание реальных голосов как искаженных, полные слуховые галлюцинации (слышание голосов, которых не было), и параноидальный бред преследования.
Некоторые исследования показали, что агонисты KOR могут вызывать изменения в восприятии тела и окружающей среды, а также чувство отстраненности. Эти эффекты могут быть связаны с влиянием KOR на корковые области, участвующие в интеграции сенсорной информации и формировании самосознания, что показывает достаточно большую роль в ДП/ДР.

В одном примечательном примере через 10 минут после острой инъекции селективного агониста KOR энадолина здоровый доброволец стал агрессивным из-за бреда, что персонал пытается причинить ему вред, сговорившись «разрушить его разум».

Также, антагонисты KOR повышают BDNF:

Центрально вводимый nor-BNI (20 мкг, icv) снижал неподвижность и увеличивал экспрессию мРНК BDNF в гиппокампе на 1-й день, а не на 3-14-й день после введения. Системное введение селективных антагонистов μ-, δ- и κ-опиоидных рецепторов не блокировало антидепрессантоподобные эффекты, вызванные nor-BNI. Напротив, внутримышечное введение nor-BNI за 7 или 14 дней до этого значительно блокировало последующее снижение неподвижности и повышение экспрессии мРНК BDNF, вызванное nor-BNI.

Глава 2. Биохакинг опиодной системы.

Дисклеймер: Не всё ниже перечисленной является заверенным двойными-слепыми плацебо-контролируемыми клиническими исследованиями. С этого момента я буду упоминать отзывы пользователей, мой личный опыт и практику моих подопечных.

Глава 2.1 Биохакинг опиодной системы с помощью фармакологии.

1. Модуляция MOR. Налтрексон.

Антагонист опиодных рецепторов, является производное налоксона (тоже антагониста опиодных рецепторов, но менее избирательного).
Наиболее сильный антагонизм проявляет к MOR-опиодным рецепторам, в меньшей степени КОР и еле-еле трогает DOR-рецепторы.

В клинической практике применяется крайне общирно:

• Лечение опиодной, алкогольной, порно зависимости - в Дозировке от 25 миллиграмм. Имеет крайне высокую эффективность;
• Реанимация при смертельной передозировке опиатами;
• Лечение ДП/ДР (см. Работы Нуллера) - эффективность от 30%;
  
  Также, отдельно хочу упомянуть эффективность протокола низких дозировок налтрексона (LDN), включая такие расстройства как:
  
• Аутоиммунных заболеваний щитовидной железы
• Рака;
• Синдрома хронической усталости
• Хронической боли;
• Болезни Крона;
• Фибромиалгии;
• Синдрома войны в Персидском заливе;
• Рассеянном склерозе;
• Миалгическом энцефаломиелите.

В конкретно нашем случае, я предлагаю использовать протокол LDN, следующим образом:

Приём налтрексона 2-6 (в некоторых случаях больше) миллиграмм перед сном.

Налтрексон при таком приёме ощутимо повысит чувствительность MOR рецепторов [апрегуляция], о которых я рассказывал в самом начале статьи.

От части, данный протокол обоснован коротким периодом полувыведения налтрексона и чуть-чуть бОльшим у его метаболита — 4 и 13 часов соответственно. Также, налтрексон, на период его действия блокирует значительную часть дофамина.

Что это даст:

1. Легкость и хорошее настроение в течении следующего дня
2. Антидепрессивный эффект
3. Получение положительных эмоций от рутины и скучных дел.

Опыт моего коллеги, Кирилла [Его телеграм канал] в применении данного протокола:

Что-ж, растворил 50 мг в обычной воде и сделал спрей, погнали!

Брызгал на ночь, каждый день повышая дозировки. Дозировки буду описывать условные, так как не рассчитывал точно сколько в одном пшике действующего компонента.

В первые дни было 2-4 мг. После запшикивания в нос, быстро наступали первые эффекты - обезболивание и пришибленность, эмоциональная отстранённость. Похоже на выход из действия одного известного диссоциатива по окончанию часа.

На третий день проверил, кажется мне или нет эмоциональная отстранённость. Ложился спать не сразу, забрызгался вечером 4 мг. Позанимался вечерними делами, и явно подтвердил это состояние. Словно находишься в броне-поезде, мир эмоционально ощущается издалека 👳‍♂️

По утру за все эти дни присутствовал отскок - хорошее эйфоричное настроение. С утра просыпаешься как в детстве, с приятными снами, а потом с ощущением благополучия. Утреннее настроение потом стабилизируется в стандартное через час.

Мне этого оказалось недостаточным и я совершил глупость, повысил дозировки до 6-10 мг. Подумал, что утренний эффект, это плацебо, и теперь лучше явно проверить с более высокими дозировками. После дозировки примерно 6-8 мг, следующий день прошёл довольно тухло - но списал я всё на магнитные бури, а не налтрексон. Не учёл же я глупенький, что у налтрексона накопительный эффект есть! Мини дозировки в пике держат 4-6 часов, но полное выведение метаболитов данного препарата происходит только через 13 часов.

На следующую ночь максимально много забрызгал, на глаз где-то 10 мг. Следующий день с утра был ужасным, утреннюю йогу выполнил на отшибись - она мне не принесла физического удовольствия как это обычно бывает. Пришибленность была такая, словно недавно принял налтрексон, с физическим обезболиванием. Настроение, как на отмене прегабалина - абсолютно не хотелось общаться с людьми, ощущение что изъяли душу, на грани панической атаки. Я сильно испугался того, что останусь в этом состоянии надолго. Чистое страдание 🪱

К вечеру это стало так не выносимо, что аж пришлось выровняться фенибутом и экстрактом полигалы. Помогло.

И кажется, что к вечеру содержание антагониста опи-мю в крови стало снижаться - потому что ощутилась резкая активация всего того, что было выключено. И ощутил я это глубинно, словно пробуждённые рецепторы прочистили как ствол ружья - шомполом. Это очень чисто можно было отследить.

Особенно ярко было на следующий день, ну это явный отскок свободных эндорфинов. Я подлетел с кровати на эйфории, с максимальной собранностью и удовольствием сделал йогу. Далее меня несло, на импульсивной мыслишке полетел купаться, у нас выпал снег - думаю, ну то что надо, сейчас буду себя проверять. К уличной температуре заметил появилась устойчивость, мне было так комфортно физически, и прикольно по настроению - словно я нахожусь не в затхлом мегаполисе, а в солнечной Доминиканской Республике и разгуливаю по белоснежному песочку. Под музыку особенно было хорошо. Искупался собственно тоже не плохо, несмотря на холодный пронзающий ветер. Гифку кину в комменты, всё снял)

Ну а дальше что ожидается? Отскок закончился и долгосрочной оптимизации настроения не чувствуется. Есть конечно такой момент, что теперь каждое утро приятно просыпаюсь, зная как обычно мне не нравится это делать. Но это на грани того, что еле отслеживается. В целом нет никакой более повышенной чувствительности опи-рецепторов, хотя может и не замечаю.

По итогу, что скажу по микродозингу налтрексона? Это страдание с наградой, кнут и пряник - не знаю ещё какие метафоры можно было бы применить. Специфичный биофакинг, а долгосрочной регуляции нету. Интересно для того, чтоб прощупать свою опи-систему, понять что с её блокировкой наступает полная ангедония, не возможность быть счастливым. Это приводит к пониманию что опиоидная система у нас настолько фундаментальная, что беречь её следует смолоду! И не баловаться с ней! 🙏

Однако, есть и те, на кого налтрексон и в высоких дозировках практически не действует:

Вот отзыв пользователя @ATmega328_p, уверенного потребителя агонистов MOR. (ник телеграм):

"Принимал в первый раз 50 мг налтрексона, затем неожиданно пришлось заниматься сложной физ. нагрузкой. На фоне нагрузки появились тошнота, высокое давление, боль в висках. Как закончилось, отдохнул. Ночью при засыпании побаливал висок, было ощущение высокого давления, но в итоге уснул без снотворных.

В следующий день снова принял 1 капсулу, но уже не надо было таскать 10 мешков картошки. Эффект заметил лишь через 2 часа - потливость и лёгкое давление в висках.

Через полчаса появились сонливость, анальгезия и спокойствие. Не понимаю, то ли плацебо, то ли сложная фармакология, но эффект напоминал лёгкий агонист мю-опиоидных рецепторов. Ощущается небольшая отстранённость от мира, но не на уровне противного brain fog, а на уровне агонистов мю-опиоидных рецепторов. Даже разговаривал немного заторможено, как под агонистами MOR

Обезболивание и приятная сонливость кончились через 5 часов после приёма. Причём ни на каком из этапов не было дисфории. Напротив, на этапе анальгезии было как-то спокойно и приятно

Но по аптечной цене есть капсулы - дорого, планирую делать спрей. Насчёт спрея: в дозировке 0.5 мг/пшик, лишь по-началу курса давал лёгкий brain fog. Затем я пшикал его каждый день по много раз, явного эффекта не наблюдал"

2. Регуляция DOR-рецепторов.

И тут проблема. На СНГ рынке ничего нет, по крайней мере на момент написания данной статьи.

Но, я нашел действенное и эффективное решение. И это, внимание......

ЦЕРЕБРОЛИЗИН.

Я уже описывал его в статье "Ключ к лечению СДВГ и тревоги или как восстановить ГАМК-нейроны.", по этому лишь кратко перескажу:

Является нейропептидом. Представляет собой фракцию из мозга свиньи. Содержит в себе множество разных пептидов (от 638 до 14635), например, но не ограничиваясь:

• BDNF - Нейротрофический фактор головного мозга. Неизбирательно стимулирует рост и выживание нейронов (преимущественно в зубчатой извилине гиппокампа), а также участвует в синаптической пластичности, которая необходима для обучения и запоминания
• CTNF - Цилиарный нейротрофический фактор. способствует синтезу нейротрансмиттеров и разрастанию нейритов в определенных популяциях нейронов. Этот белок является мощным фактором выживания для нейронов и олигодендроцитов и может быть важен для снижения разрушения тканей во время воспалительных атак.
• GDNF - Глиальный нейротрофический фактор. GDNF поддерживает жизнь, стимулирует рост и развитие дофаминергических и моторных нейронов, а так же модулирует активность NMDA-рецепторов.
• IGF-1 и IGF-2 - Инсулиноподобный фактор роста 1 и 2. Эти факторы стимулируют рост, развитие и дифференцировку клеток и тканей организма, и неважно нейроны в мозге это или мышцы.
• NGF (де-юро быть не может, но по факту присутствует) - Фактор роста нервов. Отвечает за выживание, рост и развитие симпатических и сенсорных нейронов. Во взрослом организме NGF влияет на экспрессию ионных каналов, синтез нейротрансмиттеров и нейропептидов, а также плотность иннервации — уровень снабжения органов и тканей нервными клетками. NGF регулирует размер тела нервных клеток, разветвление дендритов и разрастание аксонов.
• NTF-3 и NTF-4. Нейротрофины 3 и соответственно 4. Способствует росту и дифферинцировке нейронов, в том числе в активированной микроглии.

Но в той статье я опустил тот факт, что церебролизин:

1. Содержит пептидные, естественные агонисты DOR(Дельта) опиоидных рецепторов.
   Церебролизин, содержит в себе невероятное множество Энкефалинов, которые, ввиду способа ввода препарата (ВМ/ВМ или интраназально), являются КРАЙНЕ эффективными.
2. В купе с остальными состовляющими церебролизина, оказывается крайне мощный и комплексный эффект на множество депрессивных и тревожных расстройств.
3. В отличии от классических пептидных агонистов DOR, не вызывает их типичных побочных эффектов.

Протокол использования:

5 мл внутримышчено (колоть), в течении 21 дня.

Что вам даст церебролизин:

• Антидепрессивный эффект, усиленный нейропептидами ;
• Повышение пластичности мозга и ускорение обучения;
• Улучшение памяти, зрения и внимания;
• Легкий анксиолитический эффект;

3. Антагонизм KOR | nor-BNI.

В данной статье уже был упомянут nor-BNI и его, например, анксиолтические (противотревожные) эффекты.

nor-BNI/Норбиналторфимин — необратимый, крайне селективный (изибирательный) антагонист KOR, действующий через эндогенную киназу - JNK, которая находится на рецепторе.

Как уже было описано, nor-BNI как-бы "убирает" саму реакцию на стресс, особенно её "дисфорическую" часть. Также он обладает некоторым прямым анксиолтическим эффектом.

К сожалению, не существует исследований nor-BNI на людях, а краткий обзор материал IN vivo (на животных) есть в данной статье.

Данное вещество может способствовать разрушению старых паттернов поведения и реакций на стрессовые ситуации, что может быть крайне эффективно в лечении:

• Депрессии;
• ПТСР;
• Тревожности.

Важно понимать, что это вещество крайне опасно и может вызывать нейровоспаление [что это и как с ним бороться - читать тут], также и в некоторой степени нарушать работу сердца.

Я рекомендую использовать минимально возможные дозировки, от 100 до 700 микрограмм раз в три дня.

Отзыв биохакера, который пробовал nor-BNI, @EVILMVNE:

"По праву ТОП-1 компаунд из всех, что оправдывает свой титул слихвой. После него произошло именно то, о чём я говорил менеджеру в шутку после первого же прыска нор-БНИ: "Жизнь разделилась на до. И после.". нор-БНИ вернул меня таким, какой происходил до всех своих травм. Не спорю. Не злюсь. Не осуждаю. Теперь я знаю. Я слон. Я Нормис. Сильнейшие изменения за только один месяц. Не только поведение. Мысли изменились. Исцелились. Круче даже психоделиков в каком-то роде. Делаю замечания всем. Вне зависимости от социального статуса. Роста. Количества людей в толпе. Делаю устные замечания своему начальнику на работе. Никогда не отвожу взгляд от людей. Тело стало двигаться уверенно. В голове 24/7 тихая заводь и в одный штиль. Лучшее. Что я вообще пробовал."

Глава 2.2 | Натураный биохакинг опиодной системы.

И действительно, есть один способ, как каждый день, без последствий и ДАЖЕ С ПОЛЬЗОЙ - взламывать свою опиодную систему.

И способ этот - Интенсивные тренировки.

"Мозг посылает сигнал об опасности, когда человек долго тренируется. Этот сигнал выражается в мышечной боли. Обычный человек просто отдыхает, когда чувствует её. Но на самом деле, человек способен на большее.

Если не обращать внимание на боль и продолжать тренироваться, она в конце-концов исчезнет.
А тело испытает... Невиданный прилив сил.
-Да, благодаря выделению эндорфинов в мозгу." - Сериал "Боец Баки" - 4 серия.

Действительно, во время интенсивных тренировок в нашем мозгу выделяются эндорфины - эндогенные агонисты MOR-рецепторов.
Они дают нам эйфорию, снижение (вплоть до нуля) чувства боли и усталости.

Особо известна нам "Эйфория бегуна*".

Бегуны, особенно марафонцы, чувствуют резкое поднятие настроения, даже подобие наркотической эйфории.

Действительно, я — автор данной статьи сам являюсь бегуном. И это невероятно. Когда я бежал полумарафон, я несколько раз испытывал это чувство.

На самом деле, при интенсивной тренировке содержание эндорфинов в крови может вырасти в 5 раз по сравнению с уровнем покоя, удерживаясь в повышенной концентрации в течение нескольких часов.

В ходе коротких и интенсивных упражнений также выделяется эндорфин, но в несколько меньших количествах.

1. High-intensity interval training.
   
   Проще говоря, взрывные и быстрые упражнения, с минимальным временем отдыха между подходами и повторениями. Как пример можно рассмотреть восточную систему тренировок "ТАБАТА".
2. Бег. Просто бегать. Попробуйте пробежать 10 километров.
3. Обьемный интенсивный тренинг. Это может истощать ЦНС, но даст вам незабываемые ощущения, полное уничтожение тревоги.
   
   
   TLDR:
   1. Рецепторы опиодной системы (MOR/DOR/KOR) с описанием их роли и механизмов.
   2. Реальный и доступный биохакинг опиодной системы.

[Мой телеграм-канал] - Подписывайтесь.

[Консультации/Ведение/Лечение у меня]

1*. В эйфории бегуна также задействована и эндо-каннабиноидная система.

Источники:

Большая часть есть в самой статье, вот некоторые дополнительно -
https://docs.google.com/document/d/e/2PACX-1vSUNdMaBP59sYAJmbdRzLOUGwewVRZiS8dLRpbMzzEE8k6GT4eu5MazntJKSblpYw/pub

Дипломная работа моего хорошего друга — Дмитрия Ежова, на тему церебролизина. В ней абсолютно все источники, исследования и подтверждения.

Роль агонистов DOR рецепторов (в самой статье также множество источников, на которые я сам опирался, включая работы Мадары) - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3468877/

Также про роль всех опиодных рецепторов - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3594542/


Роль KOR и динорфина:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2612708/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2939016/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2819644/

По возможности, буду добавлять источники.