Ученые выявили десятки генетических особенностей, которые зависят от того, от какого родителя вы их унаследовали

Новое исследование, опубликованное в журнале Nature, свидетельствует о том, что некоторые генетические признаки формируются не только тем, какой вариант гена унаследовал человек, но и тем, от какого родителя он его унаследовал. Проанализировав генетические данные более 100 000 человек из Британского биобанка, исследователи выявили более 30 случаев, когда влияние генетического варианта зависело от того, унаследован ли он от матери или от отца. Эти «эффекты родительского происхождения» были особенно распространены в отношении признаков, связанных с ростом и обменом веществ, включая рост, распределение жира и риск развития диабета 2 типа.

Исследование было основано на давней гипотезе эволюционной биологии, известной как теория родительского конфликта, которая предполагает, что у матерей и отцов могут быть разные эволюционные стимулы в отношении того, какой биологический вклад они вкладывают в своих детей.

Например, гены, унаследованные по отцовской линии, могут способствовать более быстрому росту потомства, повышая выживаемость и репродуктивный успех, в то время как гены, унаследованные по материнской линии, могут способствовать более экономному использованию энергии для сохранения ресурсов для будущих беременностей. Считается, что это эволюционное напряжение приводит к «геномному импринтингу», при котором определенные гены экспрессируются только в том случае, если они унаследованы от конкретного родителя.

Хотя предыдущие исследования выявили несколько родительско-специфичных эффектов, многие из них были ограничены требованием наличия генетической информации от обоих родителей. Это ограничение резко сократило размеры выборки и затруднило выявление более тонких, но распространённых эффектов в геноме. Чтобы преодолеть это ограничение, исследователи разработали новый метод, позволяющий определить родительское происхождение гена без прямого доступа к родительским геномам.

«Мы до сих пор помним, как были очарованы, когда впервые прочитали новаторское исследование Конга и его коллег из Исландии в 2009 году, показавшее, что родительские эффекты (POE) существуют в отношении сложных признаков и заболеваний», — пояснили авторы исследования Золтан Куталик, доцент, и Робин Хофмайстер, научный сотрудник, получивший докторскую степень.

"Однако эти исследования были ограничены малым размером выборки из-за необходимости наличия геномов родителей или генеалогии. В 2014 году наша группа (Группа статистической генетики Университета Лозанны и Унисанте) разработала новый подход, позволяющий косвенно выявлять влияние происхождения без учёта родителей, изучая фенотипическую дисперсию у людей с различными сочетаниями генетических вариантов."

"В 2022 году Робин Хофмайстер, работая над докторской диссертацией под руководством Оливье Делано, предложил использовать общие сегменты ДНК между родственниками для определения «суррогатных родителей», что позволило определить родительское происхождение некоторых вариаций ДНК. Когда Робин присоединился к Группе статистической генетики, мы расширили этот подход, включив новые данные из биобанков и значительно улучшив метод."

Исследователи объединили несколько стратегий, таких как отслеживание общих сегментов ДНК между братьями и сестрами, анализ половых хромосом и использование митохондриальной ДНК, чтобы оценить, от матери или от отца происходит данный аллель. Эти методы позволили им определить родительское происхождение генетических вариантов у более чем 109 000 белых британцев, участвовавших в исследовании Британского биобанка, увеличив размер выборки более чем в четыре раза по сравнению с предыдущими исследованиями.

Они также применили свой подход к двум другим крупным когортам: 85 050 человек из Эстонского биобанка и 42 346 детей из норвежского когортного исследования «Мать, отец и ребёнок». Эти наборы данных для репликации помогли подтвердить полученные результаты и оценить, как эти эффекты могут проявляться в процессе развития.

Анализ выявил более 30 родительских эффектов в различных сложных признаках. Во многих случаях один и тот же генетический вариант имел противоположные эффекты в зависимости от того, от какого родителя он получен. Например, один вариант на 7-й хромосоме повышал уровень триглицеридов при наследовании от отца, но снижал его при наследовании от матери. Эти противоположно направленные эффекты, называемые «биполярными», были особенно распространены в признаках, связанных с энергетической регуляцией, таких как процентное содержание жира, уровень глюкозы и холестерина.

Один яркий пример был обнаружен в хорошо известном регионе на 11-й хромосоме, включающем ген IGF2, участвующий в росте. Вариация в этом регионе показала, что отцовская копия была связана с более низким ростом, в то время как материнская копия не оказывала существенного влияния. Другой соседний вариант демонстрировал специфичное для матери влияние на рост стоя, а также влиял на такие признаки, как безжировая масса и основной обмен веществ. Эти результаты указывают на то, что специфичное для родителей генетическое влияние может влиять на размеры и состав тела на протяжении всей жизни.

В другом случае вариация на 11-й хромосоме была связана с диабетом 2 типа специфичным для родителей образом: отцовский вариант повышал риск, а материнский был защитным. Хотя это предполагалось в более ранних исследованиях, новое исследование предоставило самое убедительное на сегодняшний день подтверждение.

Наличие множественных биполярных эффектов в чертах, связанных с потреблением энергии и ростом, подтверждает гипотезу родительского конфликта. Во всех выявленных случаях отцовские аллели, как правило, способствовали росту и расходу энергии, в то время как материнские аллели с большей вероятностью ограничивали эти черты. Эта закономерность была особенно очевидна для таких черт, как масса тела при рождении, рост и метаболические биомаркеры, что соответствует прогнозам эволюционной теории.

Чтобы гарантировать надежность этих результатов и отсутствие случайных колебаний или несбалансированных наборов данных, исследователи внедрили новую статистическую структуру, которая формально проверяет, существенно ли различаются материнские и отцовские эффекты. Использование ими строгих пороговых значений и независимое воспроизведение помогло повысить достоверность результатов.

Анализируя лонгитюдные данные норвежской когорты, команда также смогла отследить, как эти эффекты проявляются с течением времени. В одном случае вариант, связанный с ростом, продемонстрировал влияние родителя с младенчества до раннего детства. Другой вариант, связанный с индексом массы тела, продемонстрировал специфичный для матери эффект в младенчестве, который менял направление во взрослом возрасте, что позволяет предположить, что влияние родительского происхождения может меняться на протяжении стадий развития.

"Ключевым моментом в наших открытиях является то, что на характеристики человека влияет не только последовательность ДНК, которую мы наследуем от родителей, но и небольшие прикреплённые химические структуры (так называемые метки метилирования, или импринты), — рассказали Куталик и Хофмайстер PsyPost. — Поэтому нам необходимо учитывать не только саму геномную последовательность, которую мы унаследовали, но и то, от какого родителя мы её унаследовали, поскольку последствия могут существенно различаться".

"Наше исследование выявило 30 подобных примеров, когда родитель, от которого произошли варианты ДНК, имеет значение, и 19 из них имели противоречивые эффекты: при наследовании от одного родителя вариант может предрасполагать к кардиометаболическому заболеванию, но при наследовании той же последовательности ДНК от другого родителя он может защищать от этого же заболевания», — пояснили они. «Больше всего нас удивило то, как часто мы наблюдали противоположные родительские эффекты, что позволяет предположить, что это скорее правило, чем исключение".

"Последнее наблюдение было самым удивительным: как часто мы наблюдаем противоположные родительские эффекты, что согласуется с гипотезой родительского конфликта, согласно которой матери стремятся сохранить ресурсы для собственного выживания и будущего воспроизводства, в то время как отцы могут отдавать приоритет повышению приспособленности нынешнего потомства, даже ценой материнских ресурсов".

Несмотря на масштаб и инновационность исследования, существуют и ограничения. Исследователи сосредоточились на представителях белой европейской расы, что затрудняет его обобщение на более разнообразные популяции. Изучаемые черты были в основном физическими и метаболическими; психические и поведенческие черты детально не анализировались, хотя авторы отмечают, что их методы могут быть применены в будущих исследованиях.

Другим ограничением является то, что их подход позволяет идентифицировать только переданный аллель, что затрудняет разделение истинных генетических эффектов от потенциальных средовых влияний, связанных с родительским воспитанием. Например, материнский аллель, связанный с более низким индексом массы тела, может отражать биологический эффект, поведенческое влияние или их комбинацию.

В настоящее время группа планирует изучить молекулярные механизмы, лежащие в основе этих эффектов. Многие из наблюдаемых закономерностей указывают на различия в экспрессии генов в зависимости от родительского происхождения, возможно, обусловленные регуляторными элементами, реагирующими на импринтинговые метки. В будущем могут быть проведены транскриптомные и эпигенетические исследования для более глубокого понимания этих механизмов.

Они также надеются распространить это направление исследований на психические особенности, которые сложнее изучать из-за сложного влияния окружающей среды и небольших объёмов данных. По мере расширения доступа к разнообразным и многопоколенческим биобанкам, возможность выявления специфичного для родителей влияния на когнитивные функции, эмоции и психическое здоровье вскоре может стать более реальной.

"Сотрудничество было действительно необходимо — не только для увеличения размера выборки, но и для оценки того, можно ли распространить эти эффекты на все популяции благодаря Эстонскому биобанку, а также для отслеживания того, проявляются ли эти закономерности в раннем возрасте благодаря когортному исследованию «Мать, отец и ребёнок»", — добавили Куталик и Хофмайстер.

Источник: https://www.psypost.org/scientists-uncover-dozens-of-genetic-traits-that-depend-on-which-parent-you-inherit-them-from/

Само исследование: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09357-5