Химиогенетический прорыв обращает вспять снижение когнитивных способностей, активизируя работу митохондрий мозга

Ученые разработали новый инструмент, который может увеличить выработку энергии в клетках мозга и обратить вспять потерю памяти у мышей с деменцией. Исследование, опубликованное в журнале Nature Neuroscience, предполагает, что низкая активность митохондрий может быть непосредственной причиной снижения когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и лобно-височная деменция. Активируя этот новый инструмент в гиппокампе, отделе мозга, отвечающем за память, исследователи смогли восстановить память узнавания у мышей с нарушениями на ранней стадии, связанными с заболеванием.

Исследование проводилось исследователями из Inserm и Университета Бордо в Нейроцентре Мажанди во Франции в сотрудничестве с Университетом Монктона в Канаде и несколькими европейскими нейробиологическими центрами. Целью группы было выяснить, играет ли нарушение функции митохондрий причинную роль в когнитивных симптомах, наблюдаемых при заболеваниях мозга. Митохондрии, часто называемые энергетическими станциями клетки, отвечают за выработку энергии, необходимой для широкого спектра клеточных функций, в том числе функций нейронов.

В предыдущих исследованиях неоднократно наблюдались митохондриальные дефициты при таких заболеваниях, как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и лобно-височная деменция. Однако эти связи были в основном корреляционными. Оставалось неясным, являются ли эти энергетические нарушения первопричиной когнитивных проблем или вторичным эффектом других механизмов заболевания. Одной из основных причин этой неопределенности было отсутствие инструментов для прямого и избирательного повышения активности митохондрий в живой мозговой ткани.

«Вместе с моими коллегами я давно изучаю механизмы, посредством которых митохондрии (эти микроскопические энергетические станции) поддерживают оптимальную работу мозга», — пояснил автор исследования Этьен Эбер Шателен, доцент кафедры биологии Университета Монктона и Канадской исследовательской кафедры митохондриальной сигнализации.

«Митохондрии генерируют энергию, необходимую для клеточных процессов, и их роль особенно важна для мозга, который является самым энергозатратным органом в организме человека. Наши предыдущие исследования показали, что даже незначительные изменения в активности митохондрий могут существенно влиять на ключевые когнитивные функции, такие как обучение и память».

Кроме того, была выдвинута гипотеза, что дисфункция митохондрий в головном мозге может способствовать возникновению и прогрессированию различных нейродегенеративных заболеваний. Вдохновленные этими открытиями, мы стремились разработать новый инструмент, способный усиливать активность митохондрий. Нашей целью было углубить понимание роли этих органелл в поддержании нормальной работы мозга и изучить потенциал смягчения или замедления развития некоторых нейродегенеративных заболеваний.

Исследователи разработали новый инструмент, используя подход, называемый хемогенетикой, который позволяет контролировать определённые функции клеток с помощью синтетических соединений. В хемогенетике рецепторы генетически модифицируются таким образом, что они перестают реагировать на естественные молекулы организма, а вместо этого могут активироваться инертным химическим веществом. В данном случае команда создала рецептор, названный mitoDREADD-Gs. DREADD означает «Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drug» (Дизайнерский рецептор, активируемый исключительно дизайнерским препаратом), и эти рецепторы предназначены для реагирования только на лабораторно созданное соединение под названием клозапин-N-оксид.

MitoDREADD-Gs был разработан для локализации в митохондриях — структурах внутри клеток, вырабатывающих энергию. При введении клозапин-N-оксида он активирует рецептор, запуская внутренние сигнальные пути, которые повышают активность митохондрий. Исследователи впервые подтвердили, что белок Gs — ключевая сигнальная молекула — находится внутри митохондрий. Затем они создали версию рецептора DREADD, способную активировать сигнальные пути Gs внутри органеллы.

При активации mitoDREADD-Gs в культивируемых клетках исследователи наблюдали явное усиление функции митохондрий. Повышался мембранный потенциал, увеличивалось потребление кислорода и улучшалась общая выработка энергии. Эти эффекты наблюдались только при использовании версии рецептора, ориентированной на митохондрии, а не версии, остающейся вне органеллы. Это дало первые доказательства того, что прямая стимуляция сигнальных путей митохондрий может усиливать энергетический метаболизм.

«Известно, что несколько молекул и методов лечения снижают активность митохондрий», — рассказал Шателен PsyPost. «Что делает mitoDREADD-Gs особенно интересным, так это то, что это один из немногих инструментов, способных целенаправленно и контролируемо повышать активность митохондрий. Это открытие стало крупным прорывом, поскольку открывает новые возможности для изучения и потенциального улучшения процессов производства энергии клетками, особенно в головном мозге».

Затем ученые проверили, может ли такая активация митохондрий противодействовать нарушениям памяти. Для этого они использовали мышиные модели лобно-височной деменции (мыши P301S) и болезни Альцгеймера (мыши APP/PS1). Обе модели демонстрируют ранние нарушения памяти, напоминающие симптомы у людей, а также снижение активности митохондрий в гиппокампе.

Исследователи доставили mitoDREADD-Gs в гиппокамп этих мышей с помощью вирусных векторов. Через несколько недель они проверили память, используя задание на распознавание новых объектов — широко распространённый поведенческий тест, в котором мыши обычно тратят больше времени на изучение нового объекта, чем на изучение знакомого. Мыши с деменционно-подобной патологией плохо справлялись с этим заданием, что указывает на нарушение памяти. Но когда mitoDREADD-Gs активировался вскоре после обучения, их память значительно улучшалась.

Эти эффекты не наблюдались при использовании немитохондриальной версии рецептора. Для обращения вспять потери памяти требовалась активация митохондриальной G-сигнализации и последующая стимуляция протеинкиназы А (PKA), ключевого регулятора функции митохондрий. Исследователи также показали, что активация mitoDREADD-G усиливает фосфорилирование специфических митохондриальных белков и усиливает сборку дыхательных комплексов, участвующих в выработке энергии.

В отдельной серии экспериментов группа также продемонстрировала, что mitoDREADD-Gs может обращать вспять нарушения памяти и двигательные нарушения, вызванные каннабиноидом ТГК. Известно, что эти эффекты связаны с ингибированием митохондриальной функции в нейронных цепях мозга. Активация mitoDREADD-Gs в нейронах гиппокампа или полосатого тела предотвращала вызванные ТГК нарушения памяти и каталептические реакции. Эти результаты предоставили дополнительные доказательства в пользу идеи о том, что инструмент может противодействовать поведенческим дефицитам, связанным с митохондриальным торможением.

Важно отметить, что эффект mitoDREADD-Gs на восстановление памяти в моделях деменции наблюдался даже при сохранении фоновой патологии, такой как агрегация тау-белка или накопление амилоида. Это позволяет предположить, что по крайней мере некоторые когнитивные симптомы при нейродегенеративных заболеваниях могут быть обусловлены модифицируемой митохондриальной дисфункцией, а не необратимыми структурными повреждениями.

«Наше исследование показывает, что когда митохондрии (крошечные структуры в наших клетках, вырабатывающие энергию) работают неправильно, они могут напрямую вызывать некоторые симптомы, наблюдаемые при деменции», — пояснил Шателен. «Фактически, мы обнаружили чёткую связь между низкой активностью митохондрий и проблемами с памятью в двух разных моделях деменции у мышей. Для дальнейшего изучения этого вопроса мы создали новый инструмент под названием mitoDREADD-Gs. Активация этого инструмента в мозге повышает активность митохондрий. Примечательно, что его активации в гиппокампе (отделе мозга, играющем ключевую роль в памяти) было достаточно, чтобы обратить вспять потерю памяти у этих мышей».

«Почему это важно? Потому что мозгу требуется огромное количество энергии для нормального функционирования, а проблемы с выработкой энергии связаны с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера и другими формами деменции. Имея инструмент, который может безопасно и целенаправленно повышать выработку энергии в клетках мозга, исследователи могут искать новые способы улучшения памяти и замедления прогрессирования нейродегенеративных заболеваний. Это важный шаг вперед в понимании и потенциальном лечении заболеваний, от которых страдают миллионы людей».

Хотя результаты свидетельствуют о том, что дисфункция митохондрий может напрямую ухудшать память, остается ряд вопросов. Исследование проводилось на мышах, и хотя эти модели животных имитируют некоторые аспекты заболеваний человека, они не отражают всей их сложности. Будут ли подобные эффекты наблюдаться в мозговой ткани человека или у живых пациентов, пока неизвестно.

Другим ограничением является то, что инструмент mitoDREADD-Gs основан на генной терапии и хемогенетике, которые пока не одобрены для широкого клинического применения. Доставка рецептора в определённые области мозга и типы клеток в терапевтическом контексте была бы сложной задачей.

«Чтобы протестировать наш инструмент mitoDREADD-Gs, нам пришлось хирургическим путём ввести вирус в мозг мышей», — отметил Шателен. «Это позволило активировать инструмент в определённых областях мозга. Хотя в нашем исследовании это сработало, на данный момент это нереально для людей из-за высокой инвазивности процедуры. Именно поэтому мы сейчас ищем более безопасные и практичные способы использования наших знаний для разработки будущих методов лечения деменции».

Тем не менее, этот инструмент предоставляет мощный метод для изучения биологической роли митохондрий в функционировании мозга и для тестирования экспериментальных методов лечения на животных моделях.

«В нашем исследовании мы также внимательно изучили, что происходит внутри клеток мозга при активации mitoDREADD-Gs», — сказал Шателен. «Нам удалось выявить цепочку молекулярных событий, которая приводит к повышению активности митохондрий и, в конечном итоге, к улучшению памяти. Сейчас мы работаем над тем, чтобы выяснить, какие типы клеток мозга больше всего подвержены этим изменениям. Это поможет нам понять, на какой стадии деменции эти эффекты могут быть наиболее полезны и можно ли обратить вспять симптомы в зависимости от степени прогрессирования заболевания».

«Я хотел бы выразить признательность моим соавторам Луиджи Беллоккьо и Джованни Марсикано, а также всем остальным соавторам за их замечательную работу», — добавил он.

Источник: https://www.psypost.org/chemogenetic-breakthrough-reverses-cognitive-decline-by-powering-up-brain-mitochondria/

Само исследование: https://doi.org/10.1038/s41593-025-02032-y