Преждевременная недостаточность яичников. Рекомендации ESHRE, ASRM, CREWHIRL и IMS Guideline Group on POI (2024).
Panay, N., Anderson, R. A., Bennie, A., Cedars, M., Davies, M., … Vincent, A. J. (2024). Evidence-based guideline: premature ovarian insufficiency†‡. Climacteric, 27(6), 510–520. https://doi.org/10.1080/13697137.2024.2423213
Полную версию гайда можете скачать здесь.
Для того, чтобы составить этот гайдлайн, провели анализ 32 рандомизированных контролируемых исследований, где оценивали методы лечения у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ). Добросовестность исследований оценили с помощью методологии Research Integrity in Guidelines and evIDence synthesis (RIGID) .
Организовывали (в основном онлайн) встречи группы по разработке руководства (The guideline development group, GDG) для представления и обсуждения доказательств и проектов рекомендаций до достижения консенсуса.
Всего было сформулировано 145 рекомендаций, 92 из которых подкреплены данными исследований, а 53 — заявлениями, основанными в первую очередь на клиническом опыте.
Каждая рекомендация была обозначена как сильная (strong) или условная (conditional) + дополнительно использовали систему оценки качества доказательств и формулировки рекомендаций GRADE (the Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations):
- высокая, ⊕⊕⊕⊕ (high, ⊕⊕⊕⊕);
- умеренная, ⊕⊕⊕◯ (moderate, ⊕⊕⊕◯) ;
- низкая, ⊕⊕◯◯ (low, ⊕⊕◯◯);
- очень низкая, ⊕◯◯◯ (very low, ⊕◯◯◯). *
*Это значит, что для обозначения силы рекомендаций будет указано "strong" или "conditional", а потом еще в виде кружочков обозначена убедительность доказательств (высокая, умеренная, низкая или очень низкая).
Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points, GPPs)*, основанные на клиническом опыте, были добавлены там, где это уместно, для уточнения рекомендаций или предоставления дальнейших практических рекомендаций.
*GPP - данная пометка означает, что рекомендация базируется на клиническом опыте авторов разработанных рекомендаций
Сильные рекомендации предполагают, что рекомендуемый вариант применим в большинстве случаев, в то время как условные рекомендации зависят от конкретных факторов, которые необходимо учитывать, сопоставляя преимущества и риски, прежде чем применять тот или иной вариант (Рисунок 1).
Введение в ПНЯ
Группа экспертов рекомендует использовать термин «преждевременная недостаточность яичников» для описания этого состояния в исследованиях и клинической практике.
ПНЯ - это состояние, определяемое потерей активности яичников в возрасте до 40 лет.
ПНЯ характеризуется аменореей или нерегулярными менструальными циклами с повышенным уровнем гонадотропинов и низким уровнем эстрадиола.
В этом руководстве прекращение функции яичников у женщин в возрасте от 40 до менее 45 лет (возраст 40-44 лет) будет называться ранней менопаузой.
Ранняя менопауза выходит за рамки текущего руководства, но фактические данные и рекомендации могут быть актуальны для женщин с ранней менопаузой.
Сообщаемая распространённость неятрогенной ПНЯ * варьируется от примерно 1% в более ранних исследованиях до 3,5% в недавних публикациях. Характеристики населения, такие как этническая принадлежность, могут влиять на распространённость неятрогенной ПНЯ.
*ятрогенной ПНЯ считается форма ПНЯ, наступившая в результате оперативного вмешательства на яичниках/-е и других органах малого таза, а также в результате химио- или радиотерапии. Соответственно все остальные причины относятся к НЕятрогенным.
- Группа экспертов рекомендует, что с учётом долгосрочных последствий для здоровья, связанных с ПНЯ, следует приложить усилия для снижения риска ПНЯ. К модифицируемым факторам могут относиться следующие:
-гинекологические хирургические операции;
-факторы образа жизни, такие как курение;
-схемы лечения злокачественных и хронических заболеваний.
- Группа экспертов рекомендует выявлять женщин с факторами риска ПНЯ и консультировать их по вопросам риска ПНЯ и сохранения фертильности.
Диагностика ПНЯ
- Группа экспертов рекомендует медицинским работникам спрашивать о симптомах дефицита эстрогена у женщин с нерегулярными менструальными циклами или аменореей.
- Группа экспертов рекомендует медицинским работникам рассматривать и исключать диагноз «ПНЯ» у женщин в возрасте до 40 лет, у которых наблюдается аменорея/нерегулярный менструальный цикл или симптомы дефицита эстрогена.
- Врачи должны диагностировать ПНЯ на основании наличия спонтанной аменореи или нерегулярных менструальных циклов, а также биохимического подтверждения.
- Группа рекомендаций предлагает следующие диагностические критерии: нарушение менструального цикла (спонтанная аменорея или нерегулярные менструальные циклы) в течение не менее 4 месяцев и повышенная концентрация ФСГ > 25 МЕ/л.
Оценку уровня ФСГ следует повторить через 4-6 недель, если есть диагностическая неопределенность. Тестирование на ФСГ для диагностики ПНЯ не обязательно проводить в какой-то определенный день менструального цикла.
- Группа экспертов рекомендует медицинским работникам учитывать следующие моменты при диагностике ПНЯ:
- У женщин с аменореей следует исключить беременность.
- Использование гормональной терапии (в том числе оральных, инъекционных или контрацептивов длительного действия) может скрывать или вызывать аменорею или нерегулярные менструальные циклы, а также потенциально снижать концентрацию ФСГ. До подтверждения диагноза "ПНЯ" может потребоваться отменить некоторые виды гормональной терапии (например, комбинированные оральные контрацептивы).
- Женщинам, которым была проведена двусторонняя сальпингоовариэктомия до 40 лет, ставится диагноз «ПНЯ», и дополнительное диагностическое обследование не требуется.
- Группа экспертов не рекомендует диагностировать ПНЯ на основании концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Однако низкая концентрация эстрадиола указывает на гипоэстрогению и в сочетании с повышенной концентрацией ФСГ служит дополнительным подтверждением диагноза ПНЯ.
Какова роль антимюллерова гормона (АМГ) в прогнозировании/диагностике ПНЯ?
- Группа, составившая гайдлайн, рекомендует проводить тестирование на АМГ для подтверждения диагноза ПНЯ, когда результаты ФСГ неубедительны. Но результаты АМГ необходимо интерпретировать с учетом клинической картины.
- Группа экспертов рекомендует медицинским работникам не проводить регулярно анализ на АМГ для прогнозирования ПНЯ из-за недостаточной точности результатов.
Каковы известные причины неятрогенной ПНЯ и как их следует выявлять?
- Группа по разработке гайдлайна рекомендует медицинским работникам информировать женщин с ПНЯ о различных причинах ПНЯ, об ограничениях современных знаний и тестирования для выявления причин ПНЯ, а также о том, что точная причина может быть не установлена.
- Эксперты рекомендуют медицинским работникам обсуждать риск ПНЯ в рамках процесса получения согласия перед медицинским или хирургическим вмешательством, которое может привести к ПНЯ.
- Группа по разработке рекомендаций советует медицинским работникам обсуждать последствия генетического тестирования до его проведения. Следует рассмотреть возможность направления на комплексное генетическое консультирование.
- Тестирование на премутацию FMR1 * (ген синдрома ломкой Х-хромосомы) рекомендуется всем женщинам с неятрогенной формой ПНЯ.
*Генетическая основа "ломкости" Х-хромосомы — это увеличение числа тринуклеотидных повторов (то есть увеличение количества нуклеотидов CGG) на длинном плече Х-хромосомы.
У здоровых людей число этих повторов составляет от 6 до 45. Клиническое проявление заболевания наблюдается при числе CGG-повторов свыше 200, что считается «мутацией». Состояние, когда число CGG-повторов находится в пределах 55-200, называют «премутацией».
!!! Материнская премутация гена FMR1 у потомков зачастую переходит в полную мутацию, приводя к возникновению синдрома ломкой Х-хромосомы, тогда как отцовская премутация, как правило, стабильна.
- При наличии такой возможности и после всестороннего генетического консультирования всем женщинам с неятрогенной ПНЯ может быть предложено дополнительное генетическое тестирование (например, секвенирование нового поколения) для выявления других потенциальных генов, которые могут вызывать ПНЯ.
- Группа экспертов рекомендует не использовать возраст женщины с синдромом ПНЯ для ограничения доступа к генетическому тестированию.
- Скрининг на аутоантитела к 21-гидроксилазе (21OH-Abs) следует проводить у женщин с ПНЯ неизвестной этиологии.
- При диагностике ПНЯ следует оценить функцию щитовидной железы, измерив уровень тиреотропного гормона (ТТГ). Измерение уровня ТТГ следует повторять каждые 5 лет или при появлении симптомов.
- Группа экспертов рекомендует медицинским работникам не проводить рутинный скрининг на антитела к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) в рамках тестирования на аутоиммунные причины ПНЯ из-за высокой распространённости положительных результатов анализа на АТ-ТПО в общей популяции.
- Женщин с ПНЯ и положительным результатом теста на 21-гидроксилазу следует направить к эндокринологу для проверки функции надпочечников.
- Если у женщин с ПНЯ отрицательный результат анализа на 21OH-Abs, нет показаний для повторного тестирования в более позднем возрасте, если только не развиваются признаки или симптомы надпочечниковой недостаточности.
- Женщины с ПНЯ и аномальным уровнем тиреотропного гормона должны пройти обследование и лечение нарушений, связанных с гормонами щитовидной железы.
- Группа по разработке рекомендаций рекомендует медицинским работникам сообщать о диагнозе «ПНЯ» в доброжелательной и деликатной манере, предоставлять персонализированную информацию о заболевании, основанную на фактических данных, и давать женщинам время на то, чтобы они могли задать вопросы.
- Группа разработчиков рекомендаций советует совместное принятие решений и поддержку непрерывности ухода при лечении ПНЯ.
- Группа экспертов рекомендует направлять женщин с ПНЯ в соответствующие группы поддержки и к специалистам по психическому здоровью.
Каковы возможные последствия для родственников женщин с ПНЯ?
- Руководящая группа рекомендует, чтобы родственникам женщин с премутацией FMR1 или другими выявленными генетическими причинами ПНЯ были предложены генетические консультации и тестирование.
- Родственницам женского пола (например, сёстрам или дочерям) женщин с неятрогенной ПНЯ следует объяснить, что у них повышен риск развития ПНЯ.
- Группа экспертов рекомендует предлагать женщинам-родственницам (например, сёстрам или дочерям) женщин с неятрогенной аменореей поддержку в связи с повышенным риском ПНЯ, а также может быть полезно провести исследование овариального резерва.
- Группа экспертов рекомендует информировать родственниц (например, сестёр или дочерей) женщин с неятрогенной ПНЯ о признаках и симптомах ПНЯ и незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их появления.
- Группа экспертов рекомендует информировать родственниц (например, сестёр или дочерей) женщин с неятрогенной ПНЯ о том, что не существует надёжных методов прогнозирования или предотвращения ПНЯ. Некоторые родственницы могут захотеть рассмотреть варианты планирования семьи и сохранения фертильности.
Последствия ПНЯ
- Женщины с ПНЯ должны быть проинформированы о том, что ПНЯ без гормональной терапии связана с сокращением продолжительности жизни, в основном из-за сердечно-сосудистых заболеваний.
- Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) рекомендуется женщинам с ПНЯ до наступления естественной менопаузы в качестве первичной профилактики для снижения риска заболеваемости и смертности, независимо от наличия симптомов дефицита эстрогена.
- Группа экспертов рекомендует поощрять женщин с ПНЯ вести здоровый образ жизни (в том числе отказаться от курения, придерживаться здорового питания, регулярно заниматься физической активностью и поддерживать здоровый вес) для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.
- Женщины с нехирургической ПНЯ должны быть проинформированы о том, что у них может наблюдаться активность яичников. Это ассоциировано с возможностью естественного зачатия.
- Женщинам с нехирургической ПНЯ следует рекомендовать использовать контрацепцию, если они хотят избежать беременности.
- Женщины с ПНЯ должны быть проинформированы о том, что не существует вмешательств, которые, как было достоверно доказано, повышали активность яичников и частоту естественного зачатия.
- Женщины с ПНЯ должны быть проинформированы о том, что донорство яйцеклеток является общепринятым способом достижения беременности после постановки диагноза ПНЯ.
- Женщины с неятрогенной ПНЯ и рассматривающие возможность использования вспомогательных репродуктивных технологий с использованием яйцеклеток, пожертвованных их сестрой, должны быть проинформированы о том, что это включает общий генетический риск и сопряжено с более высоким риском отмены цикла стимуляции яичников.
Какие методы лечения эффективны для сохранения фертильности и/или предотвращения бесплодия?
- При ятрогенных причинах ПНЯ можно рассмотреть возможность сохранения фертильности до начала лечения.
- Группа экспертов рекомендует обсуждать сохранение фертильности с женщинами, у которых есть риск развития ПНЯ. У большинства женщин с ПНЯ нет возможности сохранить фертильность, так как запас фолликулов истощается.
- Женщин следует успокоить тем, что при естественной беременности после идиопатической ПНЯ или ПНЯ в результате большинства видов химиотерапии акушерские риски и риски для новорождённых не выше, чем в общей популяции.
- Беременность, наступившая в результате донорства яйцеклеток, сопряжена с высоким риском и должна наблюдаться в соответствующем акушерском отделении. Женщин и их партнеров следует поощрять к тому, чтобы они сообщали о происхождении своей беременности акушерской бригаде.
- Беременность, наступившая после облучения матки, сопряжена с высоким риском акушерских осложнений и должна протекать в соответствующем акушерском отделении.
- Беременность у женщин с синдромом Тернера сопряжена с высоким риском акушерских и неакушерских осложнений и должна протекать в соответствующем акушерском отделении с участием кардиолога.
Как следует оценивать готовность к беременности у женщин с ПНЯ?
- Женщины, обратившиеся для донорства яйцеклеток и подозреваемые в наличии ПНЯ, должны пройти обследование для выявления причин ПНЯ до донорства яйцеклеток.
- Кардиолог должен участвовать в лечении женщин, планирующих беременность, которые принимали антрациклины (класс препаратов, используемых в химиотерапии рака) и/или проходили облучение сердца.
- Перед планированием беременности рекомендуется пройти комплексное обследование сердца и получить консультацию специалиста по медицине матери и плода, а также кардиолога, имеющего опыт ведения женщин с синдромом Тернера. Особенно это важно, если рассматривается возможность донорства яйцеклеток или эмбрионов.
- В дополнение к обычному дородовому обследованию женщинам с ПНЯ перед беременностью следует пройти обследование сердечно-сосудистой системы и щитовидной железы.
- Беременность у некоторых женщин может быть сопряжена с таким высоким риском, что врачи могут посчитать беременность, наступившую в результате донорства яйцеклеток, опасной для жизни и, следовательно, нежелательной.
- Женщины с ПНЯ и медицинские работники должны знать, что ПНЯ связана с нарушением микроархитектоники костей и снижением минеральной плотности костной ткани.
- Рекомендуется, чтобы медицинские работники информировали женщин о том, что ПНЯ может быть связана с повышенным риском развития остеопороза и переломов в более позднем возрасте.
Каковы варианты лечения для защиты и улучшения состояния костей?
- Факторы риска развития остеопороза следует выявлять и устранять при диагностике остеопороза и в ходе последующего лечения.
- Группа экспертов рекомендует женщинам с ПНЯ вести здоровый образ жизни (включая силовые тренировки, здоровое питание, отказ от курения и поддержание нормальной массы тела) для улучшения состояния костей.
- Женщинам с недостаточным уровнем витамина D и/или недостаточным потреблением кальция может потребоваться дополнительный приём кальция и витамина D, а женщинам с низкой минеральной плотностью костной ткани это может быть полезно.
- Для оптимизации минеральной плотности костной ткани рекомендуется ежедневная доза ЗГТ, содержащая не менее 2 мг перорального эстрадиола или 100 мкг трансдермального эстрадиола (или эквивалент).
- Если используется комбинированная оральная контрацепция, рекомендуется непрерывный или пролонгирований режим приёма для обеспечения непрерывной терапии эстрогеном и предотвращения потери костной массы.
- Другие фармакологические методы лечения, в том числе бисфосфонаты, следует применять только по рекомендации специалиста по остеопорозу. Особую осторожность следует соблюдать женщинам, планирующим беременность.
Как следует контролировать состояние костной ткани у женщин с ПНЯ?
- При наличии такой возможности всем женщинам рекомендуется измерять минеральную плотность костной ткани с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA)* при диагностике ПНЯ.
*простым языком - денситометрия
- Если минеральная плотность костной ткани в норме и начата и соблюдается адекватная системная терапия, то повторная денситометрия в течение 5 лет имеет низкую ценность.
- У женщин с ПНЯ, страдающих остеопорозом или имеющих низкую плотность костной ткани, минеральную плотность костной ткани следует оценивать каждые 1–3 года в зависимости от индивидуальных факторов риска.
- Группа экспертов рекомендует при снижении минеральной плотности костной ткани пересмотреть гормональную терапию и потенциальные факторы, способствующие потере костной массы. Может потребоваться консультация специалиста.
Рекомендуется информировать женщин о том, что ПНЯ может быть связана с уменьшением мышечной массы, силы и работоспособности, что может повысить риск саркопении.
Каковы варианты лечения для защиты и улучшения состояния мышц?
- Группа экспертов рекомендует женщинам с ПНЯ вести здоровый образ жизни (включая здоровое питание, физическую активность, отказ от курения и поддержание нормальной массы тела), чтобы укрепить мышцы.
- Врачи могут рекомендовать женщинам с ПНЯ и нарушением мышечных функций силовые упражнения, поскольку они увеличивают мышечную массу, силу и работоспособность, хотя конкретных данных о женщинах с ПНЯ недостаточно.
- Рекомендуется, чтобы медицинские работники информировали женщин с ПНЯ о том, что ЗГТ, назначаемая по другим показаниям, может также положительно влиять на состояние мышц.
- Влияние других методов лечения, в том числе терапии тестостероном, на состояние мышц у женщин с ПНЯ неясно, поэтому их не следует предлагать.
Группа экспертов рекомендует медицинским работникам проводить скрининг на саркопению при постановке диагноза «ПНЯ».
- Женщинам с ПНЯ следует знать, что они подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца, сердечную недостаточность и инсульт.
- Все женщины с синдромом Тернера должны проходить обследование у кардиолога, специализирующегося на врождённых заболеваниях сердца, особенно до и во время беременности.
Врачи общей практики и женщины должны знать, что терапия эстрогенами оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистую систему и метаболизм, что может снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Отказ от гормональной терапии повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, поэтому гормональная терапия рекомендуется до наступления естественной менопаузы.
Следует ли контролировать факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний?
- Группа экспертов рекомендует оценивать риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с диагнозом «ПНЯ».
- Группа экспертов рекомендует информировать женщин с ПНЯ о факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые они могут устранить, изменив свой образ жизни (в том числе отказавшись от курения, придерживаясь здорового питания, регулярно занимаясь физической активностью и поддерживая нормальную массу тела).
- Группа экспертов рекомендует всем женщинам с ПНЯ минимум 1 раз в год контролировать артериальное давление, вес и статус курения.
- Группа экспертов рекомендует всем женщинам с ПНЯ при постановке диагноза провести биохимический анализ крови с оценкой липидограммы и скрининг на диабет.
В дальнейшем частота обследований должна зависеть от наличия гиперлипидемии, гипергликемии и дополнительных факторов риска или общего сердечно-сосудистого риска.
Каковы последствия ПНЯ для психологического благополучия и качества жизни?
- Медицинские работники должны знать, что диагноз «ПНЯ» может существенно повлиять на психологическое состояние и качество жизни.
- Группа экспертов рекомендует всем женщинам с ПНЯ проходить оценку психологического здоровья и качества жизни.
Каковы варианты лечения снижения качества жизни, связанного с ПНЯ?
Женщины с ПНЯ должны иметь доступ к индивидуальному уходу, включая психологическую поддержку.
- Медицинские работники должны информировать женщин о том, что диагноз «ПНЯ» может существенно повлиять на их сексуальное здоровье и функции.
- Группа экспертов рекомендует медицинским работникам регулярно и деликатно спрашивать у женщин с ПНЯ разрешения на обсуждение их сексуального здоровья и функций.
Каковы варианты управления последствиями ПНЯ для сексуального здоровья?
- Группа экспертов рекомендует индивидуальный подход с использованием биопсихосоциальной модели для оценки влияния ПНЯ на сексуальное здоровье.
- При наличии такой возможности можно рассмотреть возможность трансдермальной терапии тестостероном в дозах, близких к физиологической концентрации тестостерона в пременопаузе, поскольку она может улучшить гипоактивное расстройство сексуального влечения и сексуальную функцию.
- Врачи общей практики должны знать, что гормональная терапия, назначаемая женщинам с ПНЯ по другим показаниям, может улучшить сексуальную функцию, хотя эффект, как правило, незначительный.
Какие методы лечения доступны для устранения симптомов со стороны мочеполовой системы при ПНЯ?
- Врачи общей практики должны назначать вагинальную эстрогенную терапию для улучшения симптомов, связанных с мочеполовой системой и половой функцией.
- Женщинам с ПНЯ может быть предложена вагинальная эстрогеновая терапия, если симптомы со стороны мочеполовой системы не проходят полностью при использовании системной гормональной терапии.
- Вагинальные лубриканты и увлажняющие средства можно использовать для устранения дискомфорта во влагалище и диспареунии у женщин с ПНЯ, а также в сочетании с другими методами лечения.
- В настоящее время группа экспертов не рекомендует использовать лазерную или тепловую энергию в качестве стандартного метода лечения симптомов, связанных с мочеполовой системой, из-за неубедительных результатов рандомизированных контролируемых исследований.
Каковы последствия ПНЯ для когнитивных/неврологических функций?
- При планировании двусторонней овариэктомии в возрасте до 45 лет, особенно у женщин со средним риском развития рака яичников, следует обсудить возможное негативное влияние на когнитивные функции и повышенный риск развития деменции, паркинсонизма и других неврологических заболеваний.
Каковы варианты лечения последствий ПНЯ для когнитивных/неврологических функций?
- ЗГТ рекомендуется женщинам с ПНЯ до наступления естественной менопаузы, чтобы снизить возможный риск когнитивных нарушений и деменции.
- ЗГТ может быть рекомендована женщинам с ПНЯ для защиты неврологических функций даже при отсутствии симптомов менопаузы.
- Группа экспертов рекомендует поощрять женщин с ПНЯ вести здоровый образ жизни (включая физическую активность, здоровое питание, отказ от курения и поддержание нормальной массы тела), чтобы снизить риск когнитивных нарушений и деменции.
Лечение ПНЯ
- ЗГТ рекомендуется женщинам с ПНЯ до наступления естественной менопаузы в качестве первичной профилактики для снижения риска заболеваемости и смертности, независимо от наличия симптомов дефицита эстрогенов.
- Женщинам с ПНЯ следует знать, что для лечения симптомов, вызванных низкой концентрацией эстрогенов, рекомендуется заместительная гормональная терапия.
- Группа экспертов рекомендует, чтобы, когда женщины с ПНЯ достигают возраста, в котором обычно наступает менопауза, врачи рассматривали необходимость продолжения заместительной гормональной терапии на основе индивидуальной оценки рисков и преимуществ и имеющихся данных.
- Группа экспертов рекомендует медицинским работникам информировать женщин с ПНЯ о том, что ЗГТ не является средством контрацепции, чтобы помочь им в планировании семьи.
- У женщин с ПНЯ с признаками нарушения функции яичников и желанием естественной беременности рекомендации по проведению ЗГТ остаются неизменными и не влияют на шансы естественного зачатия. Рекомендуется циклический режим ЗГТ*.
*в оригинале - sequential HRT - предполагает использование эстрогенов каждый день + добавление гестагенного компонента на 10-14 дней.
- Женщин с ПНЯ можно информировать о том, что нет доказательств того, что приём ЗГТ повышает риск развития рака молочной железы по сравнению с женщинами того же возраста без ПНЯ.
- Женщинам с мутациями BRCA1/2, у которых в анамнезе нет рака молочной железы, следует сообщить, что после двусторонней сальпингоовариэктомии, снижающей риск, можно прибегнуть к гормональной терапии.
- Гестагенный компонент следует назначать в сочетании с терапией эстрогенами всем женщинам с неудаленной маткой для предотвращения гиперплазии/рака эндометрия.
- Группа экспертов рекомендует увеличивать дозу прогестагена при использовании более высоких доз эстрогенной терапии.
- Группа экспертов рекомендует, чтобы у женщин с ПНЯ, как и у любых женщин, принимающих гормональную терапию, внеплановое кровотечение (аномальное маточное кровотечение) требовало обследования.
- Группа экспертов рекомендует женщинам с ПНЯ и эндометриозом в анамнезе проходить комбинированную эстроген-прогестагенную гормональную терапию даже после гистерэктомии, чтобы избежать рецидива эндометриоза или злокачественной трансформации.
- При ухудшении состояния во время ЗГТ лечащему врачу следует рассмотреть возможность изменения дозы, способа введения или режима лечения.
- Женщинам с ПНЯ и мигренью с аурой следует рекомендовать использовать трансдермальный эстроген, так как это может быть наименее рискованный способ введения препарата.
- Группа экспертов рекомендует принимать совместные решения при назначении каждого компонента гормональной терапии с учётом предпочтений пациентки, её потребностей в контрацепции и сопутствующих заболеваний.
- Различные эстрогены/гестагены по-разному влияют на обмен веществ и другие процессы, что следует учитывать при индивидуальном подходе к лечению ПНЯ.
- Группа экспертов рекомендует медицинским работникам и женщинам знать, что комбинированные «биоидентичные» препараты эстрогена и прогестерона не рекомендуются из-за отсутствия данных об их эффективности и безопасности.
- Женщинам с ПНЯ следует сообщить, что приверженность гормональной терапии важна для минимизации долгосрочных рисков для здоровья, поэтому необходимо долгосрочное наблюдение.
Наблюдение за пациентками, получающими ЗГТ
Группа экспертов рекомендует женщинам с ПНЯ регулярно проходить обследования, направленные на выявление индивидуальных факторов риска и соблюдение режима терапии.
- Лечение тестостероном следует рассматривать у женщин с ятрогенной ПНЯ для лечения гипоактивного расстройства сексуального влечения, если исключены другие биопсихосоциальные причины.
- Лечение тестостероном может быть рассмотрено у женщин с неятрогенной ПНЯ для лечения гипоактивного расстройства сексуального влечения, если исключены другие биопсихосоциальные причины.
- Врачи общей практики должны знать, что, хотя краткосрочное лечение трансдермальным тестостероном в дозах, приближенных к физиологическому уровню до наступления менопаузы, является безопасным, данных о долгосрочной безопасности недостаточно.
- Группа экспертов рекомендует информировать женщин с ПНЯ о том, что данные о лечении андрогенами при других показаниях, кроме гипоактивного расстройства сексуального влечения, ограничены, а долгосрочные последствия для здоровья неизвестны.
Отдельные критерии назначения гормональной терапии при ятрогенной ПНЯ
- Группа экспертов рекомендует индивидуальный подход к оценке рисков и преимуществ гормональной терапии у женщин с ятрогенной ПНЯ после гинекологических операций или рака молочной железы.
- Гормональная терапия не повышает риск рецидива плоскоклеточного рака шейки матки и рекомендуется женщинам с ятрогенной ПНЯ, возникшей в результате лечения плоскоклеточного рака.
- Гормональная терапия может быть связана с небольшим повышением риска рецидива аденокарциномы шейки матки, поэтому рекомендуется индивидуальный подход с учётом рисков и преимуществ гормональной терапии.
- Врачи могут назначать гормональную терапию женщинам с ятрогенной ПНЯ, возникшей в результате лечения аденокарциномы эндометрия низкого риска на ранней стадии, поскольку нет доказательств того, что она повышает риск рецидива рака.
- Врачи могут рассмотреть возможность гормональной терапии у женщин с ятрогенной ПНЯ, вызванной лечением эпителиального рака яичников.
- Влияние гормональной терапии на риск рецидива неэпителиального рака яичников неясно, и рекомендуется, чтобы врачи использовали индивидуальный подход к назначению гормональной терапии, в том числе с учётом статуса рецепторов гормонов опухоли.
- Гормональную терапию следует избегать женщинам с гормонозависимыми опухолями яичников или матки, включая саркому матки, эндометриоидную карциному, светлоклеточную карциному яичников, гранулезоклеточную опухоль яичников или опухоли половых тяжей.
- Женщин следует информировать о рисках ятрогенной ПНЯ, а также о рисках и преимуществах гормональной терапии перед проведением двусторонней сальпингоовариэктомией для снижения риска развития рака*.
*здесь речь идет о таком понятии как "risk-reducing salpingo-oophorectomy" (RRSO) - cальпингоовариэктомия с целью снижения риска развития рака яичников у пациенток-носительниц мутации BRCA.
- Девочкам/женщинам с ПНЯ после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или других гонадотоксичных методов лечения рекомендуется начать персонализированную гормональную терапию или индукцию полового созревания.
Медицинские работники могут рассмотреть возможность применения негормональных фармакологических и нефармакологических методов лечения женщин с ПНЯ, которые эффективны в перименопаузе/постменопаузе, хотя конкретных данных при ПНЯ недостаточно.
Какие дополнительные методы лечения эффективны для устранения последствий ПНЯ?
- Группа разработчиков рекомендаций советует медицинским работникам интересоваться применением дополнительных методов лечения и учитывать индивидуальные ценности и предпочтения пациентов при совместном принятии решений об их применении.
- Дополнительные методы лечения не следует использовать вместо гормональной терапии, поскольку нет достаточных доказательств их эффективности для предотвращения долгосрочных последствий ПНЯ.
- Женщины, которые рассматривают возможность применения китайских лекарственных трав для устранения симптомов менопаузы и метаболических нарушений, должны быть проинформированы о том, что доказательства эффективности ограничены, но в краткосрочной перспективе такое вмешательство не причиняет значительного вреда.
- Женщины должны быть проинформированы о том, что существует ограниченное количество доказательств эффективности иглоукалывания при симптомах менопаузы у женщин с ПНЯ, и эти доказательства не свидетельствуют о пользе добавления иглоукалывания к гормональной терапии.
- Женщины, которые рассматривают возможность приёма других пищевых добавок и растительных препаратов, должны быть проинформированы о том, что нет достаточных доказательств, подтверждающих их эффективность.
- Женщины должны знать, что здоровый образ жизни, в том числе физическая активность, положительно влияет на обмен веществ и работу сердца у людей в целом, в том числе у женщин в постменопаузе, хотя конкретных данных о влиянии образа жизни при ПНЯ недостаточно.
- Группа экспертов рекомендует женщинам с ПНЯ вести здоровый образ жизни, чтобы улучшить общее самочувствие и снизить риск возможных осложнений.
- Половое созревание следует стимулировать или ускорять с помощью эстрадиола, начиная с низкой дозы в возрасте 11 лет и постепенно увеличивая её в течение 2–3 лет.
- В случаях поздней диагностики и для тех девочек, у которых рост не вызывает опасений, врачи могут рассмотреть возможность применения модифицированной схемы терапии эстрадиолом.
- Данные об оптимальном способе введения (пероральном или трансдермальном) противоречивы.
Врачи могут предпочесть трансдермальный эстрадиол, так как он обеспечивает более физиологичную концентрацию эстрогена.
- Группа экспертов рекомендует начинать циклическую терапию прогестагенами примерно через 2 года после начала терапии эстрогенами или при возникновении прорывных кровотечений.
Обсуждение
Текущее руководство и рекомендации являются обновленной версией руководства ESHRE по ведению пациенток с ПНЯ, опубликованного в 2015–2016 годах. Ключевые вопросы и темы, затронутые в руководстве 2015–2016 годов, были обновлены на основе результатов обзорного исследования, а доказательства, подтверждающие рекомендации, были обновлены на основе данных, опубликованных в период с 2015 по 2024 год, где это было возможно.
Важны новые данные, указывающие на более высокую распространенность ПНЯ, 3,5–3,7%, чем считалось ранее. Этот ключевой вывод подчеркивает, что ПНЯ является не редким заболеванием, а довольно распространенным, если объединить данные о распространенности как ПНЯ, так и ранней менопаузы (12,2%), что имеет значительные последствия для индивидуального и общественного здравоохранения.
Одно из ключевых различий связано с диагностикой ПНЯ. В руководстве 2015/16 года для диагностики ПНЯ рекомендовалось дважды измерить уровень ФСГ. Однако теперь для диагностики ПНЯ достаточно одного измерения уровня ФСГ в сочетании с характерной клинической картиной, а второе измерение уровня ФСГ требуется только в случае диагностической неопределённости, например, если первоначальный уровень ФСГ не является показательным или не соответствует клинической картине. Это изменение в рекомендациях должно способствовать быстрой и эффективной диагностике ПНЯ, что особенно важно для своевременного начала лечения.
Также приводится информация о роли анализа на АМГ в диагностике и прогнозировании ПНЯ. Хотя анализ на АМГ не следует использовать в качестве первичного диагностического теста, он может быть полезен для подтверждения диагноза в случае сомнений, хотя следует помнить, что он по-прежнему не является общедоступным, особенно в первичной медицинской помощи.
Также учитывается прогресс в области генетического тестирования, и при наличии такой возможности рекомендуется проводить секвенирование нового поколения. Хотя доступ к такому тестированию в настоящее время различается в зависимости от страны и региона, важно стремиться определить этиологию ПНЯ, где это возможно, поскольку это может помочь персонализировать индивидуальные и семейные риски, особенно если они связаны с генами, влияющими на фертильность и злокачественные новообразования.
Была введена новая рекомендация по уходу за женщинами во время постановки диагноза, в которой подчёркивается психологическое воздействие, которое может оказать диагноз, и важность деликатного информирования о диагнозе и совместного принятия решений.
Новые данные свидетельствуют о том, что при ПНЯ происходят изменения в параметрах мышц, и поэтому была включена тема, посвящённая здоровью мышц. В этой области срочно требуются дополнительные исследования.
Рекомендация относительно частоты проведения костной денситометрии (DXA) (при наличии) для мониторинга остеопении и остеопороза у женщин с ПНЯ также была важным изменением по сравнению с предыдущей версией, поскольку это должно облегчить лечение одной из наиболее распространенных и неприятных долгосрочных проблем, связанных с ПНЯ. Однако ценность повторного мониторинга DXA у женщин с нормальной плотностью костной ткани остается неопределенной.
В обновлённом руководстве снова подчёркивается важность гормональной терапии для облегчения симптомов и профилактики хронических заболеваний у женщин с ПНЯ. Однако оно дополняет руководство 2015/16 года рекомендациями по дозировке и режимам приёма эстрогена, а также по непрерывному приёму комбинированных оральных контрацептивов.
Рекомендации по терапии тестостероном также были обновлены с учётом новых данных и консенсусного заявления о женщинах в обычном возрасте наступления менопаузы, хотя дальнейшие исследования у женщин с ПНЯ всё ещё необходимы.
Несмотря на отсутствие данных, относящихся к женщинам с ПНЯ, в рекомендации по использованию нефармакологических методов лечения симптомов менопаузы, изменению образа жизни и дополнительным методам лечения включены в основном данные, полученные от женщин в обычном возрасте наступления менопаузы. Негормональные фармакологические методы лечения, рекомендованные для женщин в период менопаузы с вазомоторными симптомами, вероятно, будут эффективны и при ПНЯ. Здоровый образ жизни принесет пользу женщинам с ПНЯ и должен лежать в основе всех рекомендуемых мер. Дополнительные методы лечения не следует использовать вместо гормональной терапии из-за ограниченных данных об их эффективности, особенно в отношении долгосрочных последствий для здоровья при ПНЯ.
В настоящее время рекомендуется стимулировать половое созревание с 11 лет, делая акцент на использовании эстрадиола для оптимизации метаболических процессов, развития матки и молочных желез, а не конъюгированных конских эстрогенов (conjugated equine estrogens) или этинилэстрадиола.
Поиск в литературе привёл не только к формулированию рекомендаций, но и к выявлению ряда областей, в которых данных было недостаточно для формулирования чётких и убедительных рекомендаций. Из рекомендаций, основанных на фактических данных, почти 76% были сформулированы как убедительные рекомендации (т. е. подходящие для большинства женщин с ПНЯ), даже если доказательная база ограничивалась данными наблюдений (очень низкий или низкий уровень), что подтверждает необходимость дальнейших исследований.
Таким образом, группа разработчиков руководства пришла к выводу, что по-прежнему существует острая необходимость в дополнительных исследованиях наиболее подходящих вариантов диагностики и лечения, а также в дальнейшем изучении влияния дефицита эстрогена на здоровье и продолжительность жизни женщин с диагнозом «преждевременная недостаточность яичников». В этом руководстве представлены 30 рекомендаций по проведению исследований, призванных вдохновить исследователей и, как мы надеемся, облегчить финансирование исследований в области преждевременной недостаточности яичников.
Таким образом, руководство по ПНЯ 2024 года представляет собой всеобъемлющее обновление имеющихся данных и должно помочь медицинским работникам в ведении пациенток с ПНЯ. Активное участие и вклад представителей пациентов на всех этапах сыграли ключевую роль в успехе этого проекта. С подробным руководством можно ознакомиться на веб-сайтах обществ (например, www.eshre.eu/guidelines).
Если вам интересно глубже разобраться в гинекологии, эндокринологии и сексологии, жду вас в своем Telegram-канале. Там еще больше полезного!
