Андрогены и женщины: история здоровья и болезни

Обсуждение вебинара от International Society Gynecological Endocrinology

Сам вебинар можно посмотреть здесь

В данном обсуждении пока остановлюсь на докладе профессора Andrea Genazzani + часть "вопросы и ответы". Доклад профессора Angelica Lindén Hirschberg заслуживает не меньшего внимания, но не хочется смешивать.

Начнем.

Понятно, что началось всё с того, что андрогены имеют фундаментальное значение для развития мозга. Что мозг изначально формируется как женский, потом под воздействием фетального тестостерона происходит модификация его структуры, что определяет формирование «мужского» мозга.

+ про влияние половых гормонов на ЦНС - про это писать не буду, вы это и так знаете.

Источники циркулирующих андрогенов у женщин

У женщин в пременопаузе:

•   DHEA-S преимущественно (около 100%) продуцируется надпочечниками.

•   Андростендион - примерно 50% надпочечники и 50% яичники.

•   Тестостерон - около 50% образуется за счёт периферической конверсии андростендиона и примерно по 25% — в яичниках и надпочечниках.

•   Дигидротестостерон (DHT) образуется исключительно из периферической трансформации тестостерона.

Андрогены по возрастам

Тестостерон у женщин немного повышается в начале взрослого периода, затем постепенно снижается, включая период менопаузального перехода. В целом его вариабельность по возрастным этапам выражена меньше, чем у DHEA.

Процессы женского старения

Адренопауза - это возрастное снижение функции надпочечников.

DHEA-S достигает максимума примерно в 20–22 года, после чего начинается прогрессивное снижение у обоих полов. При этом уровень кортизола между полами существенно не различается.

К 40 годам женщина уже теряет около 50% общего пула андрогенов, а к более старшему возрасту снижение может достигать 70–80%.

Про наш любименький аллопрегненалон

❗️Вот этот слайд мне прям понравился. Здесь про взаимосвязь различных вариантов МГТ (только трансдермальные эстрогены, всевозможные комбинации с гестагенами, тиболон) и уровень аллопрегненалона (слева) и ДГЭА (справа).

Из-за того, что график здесь вставлен без обозначений и не все на нем понятно - я решила посмотреть сами статьи, откуда эти данные взяты. В них повиднее оказалось. Сначала описание каждой группы :

На графике выше показано, как у этих групп изменялся (а точнее - повышался) уровень аллопрегненалона. Посмотрите, во ВСЕХ группах. Даже в группе с только трансдермальным эстрогеном (без гестагенного компонента) уровень аллопрегненалона через 3 месяца стал статистически значимо выше по сравнению с уровнем до начала терапии.

И профессор тоже на этом акцент делает. Он объясняет это тем, что все эти препараты повышают активность 5-альфа-редуктазы 1 типа и по «обходному пути» аллопрегненалона синтезируется больше.

А это часть о влиянии этой же терапии на уровень ДГЭА:

И вот тут, все варианты кроме тиболона приводили к снижению ДГЭА. Потому что эстрогены по отрицательной обратной связи воздействуют на ткань надпочечника, что приводит к снижению продукции дельта-5-андрогенов (Δ5-андрогены)*

И вот то же самое, но на схеме для наглядности:

Так что теперь переводим ту же фразу на привычный нам вариант : эстрогены по отрицательной обратной связи воздействуют на ткань надпочечника, что приводит к снижению продукции ДГЭА и андростендиола.

DHEA как ключевой предшественник после менопаузы

После менопаузы DHEA становится основным предшественником (прекурсором) всех половых стероидов. Он может:

•   превращаться в андростендион,

•   далее - в тестостерон,

•   затем - в DHT или ароматизироваться в эстрогены.

Реально есть такой анализ..

Эффекты заместительной терапии

Системная терапия DHEA

Тут акцент был на том, что при любой дозе через 12 месяцев приема видим прогрессивное повышение циркулирующих андрогенов. Типа что такой именно прогрессивный рост не может быть связан с аккумуляцией ДГЭА, а показывает именно повышение «отзывчивости» надпочечника на синтез андрогенов.

При назначении DHEA наблюдается:

•   дозозависимое и времязависимое повышение циркулирующих стероидов,

•   снижение кортизола (до ~35–42%),

•   повышение эстрогенов, андрогенов и прогестерона,

•   увеличение β-эндорфинов,

•   модуляция внутринадпочечникового стероидогенеза.

Здесь ⏬ обращает внимание на повышение аллопрегненалона с той точки зрения, что аллопрегненалон не мог «взяться» из молекулы в таблетки ДГЭА. Что он образуется из прогестерона, уровень которого также прогрессивно рос. Это все к воздействию на надпочечники.

Тут 👆видим динамику ➡️ увеличивается соотношение 17-OH-прогестерон:кортизол (на графике слева).

ДГЭА снижает активность ферментов 21-гидроксилазы и 11-бета-гидроксилазы ➡️ снижается выработка кортизола из предшественников 17-ОН-прогестерона и 11-деоксикортизола.

Важно: DHEA не превращается в эстроген в эндометрии, поскольку там отсутствуют необходимые ферменты. Это подтверждено биопсиями эндометрия после 12 месяцев терапии DHEA - атрофия сохраняется.

Про ГУМС

Тут вот тоже была вещь, о которой я задумалась.

Позиция того, что влагалище - это орган. Это было про то, что не надо ограничиваться состоянием слизистой. Профессор говорил о том, что да, есть зоны именно эстрогенчувствительные, но типа андрогенчувствительных еще больше. Что именно мышечный слой, сосуды влагалища и тд - это прерогатива андрогенов.

Структурные изменения включают:

•   уменьшение толщины эпителия,

•   снижение складчатости,

•   повышение pH.

Часть изменений эстроген-зависимы, однако многие - андроген-зависимы.

Тестостерон играет ключевую роль в поддержании состояния наружных гениталий. Рекомендуется 1% крем тестостерона по 0,1 мл 3 раза в неделю длительно.

Тут вот о том, что вагинальный ДГЭА может воздействовать на разные слои влагалища (в том числе и мышечный) ⏬

На слайде выше об андрогенном влиянии вагинального ДГЭА, которое реализуется на 3 слоях влагалища :

• увеличивает толщину и муцификацию эпителия (1 слой),
• повышает плотность коллагеновых волокон и толщину 2 слоя (lamina propria - собственная пластинка слизистой),
• стимулирует мышечный третий слой, а также, в частности, нервные окончания.
• Увеличивает плотность андрогеновых рецепторов во всех трёх слоях.
• Увеличивает массу влагалища, причём этот эффект на 50% связан с эстрогенами и на 50% - с андрогенами.

Советы и нюансы по применению ДГЭА

Если периферическая концентрация DHEA-S составляет 1,0–1,2 мг/л:

•   необходимо восстановить уровень DHEA-S до 2,0–2,5 мг/л

•   начинать с 25 мг/сут

•   контролировать уровень DHEA-S каждые 6 месяцев

•   корректировать терапию DHEA (снижать или повышать дозу)

DHEA начинает снижаться у молодых женщин (в 40 лет):

•   определять уровень DHEA-S также у молодых женщин

•   определять уровень DHEA-S при использовании эстроген-прогестиновой контрацепции (EP)

Контролировать и корректировать уровень DHEA-S на протяжении всего менопаузального перехода

Уровень ДГЭА начинает снижаться уже у молодых женщин. Особенно важно определять его уровень у тех, кто жалуется на снижение интереса к сексуальной жизни, а также у женщин, получающих гормональную контрацепцию, поскольку она снижает уровень DHEA-сульфата.

Менопауза, адренопауза, соматопауза..

В период менопаузального перехода возникает вопрос о пользе менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Мы знаем, что её влияние распространяется на:

•   сердечно-сосудистую систему

•   центральную нервную систему

•   кожу

•   массу тела и метаболические изменения

•   мышечную и костную систему

•   урогенитальную сферу

•   сексуальную функцию

•   головной мозг

Мозг также существенно и положительно реагирует на гормональную терапию.

Менопауза, адренопауза и так называемая «андрогенопауза» являются причинами хрупкости, уязвимости, саркопении, потери костной массы, развития заболеваний, снижения сексуальности и изменений образа жизни. Эти изменения зависят от индивидуальной уязвимости каждой женщины, а также от уровней эстрогенов, прогестерона, DHEA и тестостерона.

Фенотипы менопаузы

Существуют разные фенотипы менопаузальных женщин:

•   преждевременная менопауза

•   хирургическая менопауза

•   менопауза у здоровых женщин

•   менопауза у женщин с избыточным весом

•   менопауза при метаболическом синдроме и гипертензии

•   поздняя постменопауза у здоровых женщин

•   поздняя постменопауза у женщин с ожирением, метаболическим синдромом и гипертензией

Для каждой группы терапия должна подбираться индивидуально. Её нельзя назначать только на короткий срок — лечение следует начинать как можно раньше.

У здоровых женщин возможна пероральная терапия.
У женщин с избыточным весом и гипертензией предпочтительны трансдермальные и транскутанные формы, помимо лечения самой гипертензии и метаболического синдрома.

Продолжительность терапии рассматривается как пожизненная.

Безопасность эстрогеновой терапии

Недавно было отменено предупреждение «black box» для эстрогеновой терапии. Эстрогеновая терапия является безопасной при правильном подборе прогестерона - чаще всего микронезированного прогестерона или перорального дидрогестерона.

Также возможна добавка андрогенов.

Выводы

•   DHEA-S является основным предшественником для продукции интракринных стероидов и, по крайней мере частично, отражает способность тканей-мишеней синтезировать Δ4-андрогены и/или эстрогены.

•   Добавление DHEA у женщин в постменопаузе эффективно восстанавливает физиологические уровни циркулирующих Δ4- и Δ5-андрогенов и эстрогенов.

•   Терапия DHEA повышает уровни стероидов, не напрямую связанных с метаболизмом Δ4- и Δ5-андрогенов, таких как прогестерон, 17-ОН-прогестерон (17-OHP) и аллопрегнанолон, воздействуя непосредственно на ферментативные пути надпочечников.

•   Добавление DHEA напрямую влияет на центральные и периферические уровни эндогенных эндорфинов, оказывая «эстрогеноподобный» эффект.

Тестостерон: ограниченное количество исследований, отсутствие убедительной доказательной базы и противоречивые данные.

Смена парадигмы старения

Возраст - основной фактор риска возраст-ассоциированных заболеваний. Однако правильное назначение эстрогенов и DHEA способно модифицировать механизмы, которые ведут от мультисистемных потерь к развитию отдельных заболеваний и ускорению неблагоприятных исходов.

Таким образом, мы можем попытаться изменить механизм и отсрочить развитие множественной заболеваемости.

Дискуссия

Здесь просто цитирование того, что обсуждали спикеры и их ответы на вопросы слушателей

1) Краткое резюме лекций

Профессор Lynn Hirschberg (гиперандрогения, ожирение, кардиометаболические риски)

• Объяснила роль ожирения в повышении кардиометаболического риска у женщин с гиперандрогенией.
• Подняла вопросы:
• чем отличается кардиометаболический риск при гиперандрогении у пременопаузальных и постменопаузальных женщин;
• как можно улучшать кардиометаболическое здоровье у женщин с гиперандрогенией.

Профессор Anthony (E2, тестостерон, DHEA; возрастные изменения; надпочечники)

• Сравнивал мужчин и женщин по ключевым гормонам: эстрадиол (E2), тестостерон, DHEA - как они меняются в разные периоды (фертильный возраст, менопауза, естественная и хирургическая менопауза).
• Сопоставлял также изменения прогестерона, тестостерона, андростендиона, DHEA.
• Рассказал про возрастное снижение DHEA и важность регуляции надпочечников.
• Отметил, что снижение «надпочечниковой регуляции» начинается задолго до менопаузы, влияя на разные органы и формируя сложную картину взаимодействия медиаторов и стероидов.
• Подчеркнул последствия для нервной системы: тревога, депрессия, когнитивная функция.
• Дал практические советы по применению DHEA у постменопаузальных женщин:
• DHEA 50 мг/сут (как рекомендацию);
• также упомянул DHEA 10 мг/сут (в контексте тестостерона).
• Подчеркнул показания, в частности HSDD (hypoactive sexual desire dysfunction), и упомянул возможность использования крема с тестостероном.
• Отдельно прозвучало сравнение разных подходов лечения (в т.ч. в выступлениях профессоров Andreas и Anthony).

2) Вопрос 1: механизм действия DHEA, помимо “downstream” превращения* в другие стероиды

Ведущая напоминает, что уже спрашивала профессора Andrea о механизме DHEA, кроме превращения в прогестины/андрогены/эстрогены.

Профессор Andrea отвечает:

• Они исследовали DHEA и видели, что в биологических экспериментах иногда наблюдаются прямые эффекты, но рецептор DHEA до сих пор не обнаружен.
• Основная гипотеза: DHEA действует главным образом благодаря тому, что легко преобразуется в другие стероиды, и эффект зависит от того, какие стероид-метаболизирующие ферменты экспрессируются в конкретных тканях.
• Это запускает быстрый каскад, ведущий к образованию андрогенов или эстрогенов - отсюда различия по органам.

Комментарий профессора Andrea (более философский/концептуальный):

• Он рассуждает о “защите жизни” до достижения репродукции и о том, что после менопаузы меняется общий баланс стероидов.
• Менопаузальный переход он называет «бурей» в жизни женщины: резко меняется гормональное равновесие.
• После менопаузы: очень низкий циркулирующий эстроген, но есть периферическое образование эстрогенов из андрогенов.
• Подчеркивает идею поддержания стероидов (эстрадиол, прогестерон, андрогены) как потенциально защитную для органов и функций; при дефиците - ухудшение когнитивной функции, сердечно-сосудистой функции, костной ткани, суставов, болевого синдрома и т.д.
• Упоминает, что, по его словам, FDA решила убрать предупреждение (он говорит “не только для влагалища, но и для общей эстрогенотерапии” у определённых групп), и надеется, что это откроет путь новым исследованиям.
• Отмечает, что “поддержание андрогенов” в основном связано с дельта-5-андрогенами; при этом тестостерон колеблется в узком диапазоне, и легко получить “избыточные” уровни при терапии.
• Говорит, что с DHEA такое “легкое перераздувание” уровня встречается реже, поэтому он “за” комбинацию эстрадиол + натуральный прогестерон + натуральный DHEA для влияния на траекторию старения у женщин (и упоминает, что и у мужчин тоже происходит потеря DHEA).

3) Вопрос 2: если женщина начала прием DHEA до менопаузы - нужно ли “больше”, чтобы поддерживать кости и избегать сексуальной дисфункции? DHEA vs МГТ vs вместе?

Ведущая просит короткий ответ.

Профессор Andrea:

• Обычно использует и МГТ, и DHEA вместе.
• Если пациентка не хочет МГТ, иногда использует только DHEA.
• Пример: если прошло более 10 лет после менопаузы, он может использовать только DHEA, потому что рецепторные системы уже изменились, а DHEA всё ещё может быть актуален.
• В обычной практике: оба.
• Если низкий DHEA-S → добавляет DHEA; если DHEA-S не низкий → только эстроген + прогестерон.

Ведущий/второй участник дискуссии:

• Согласен: комбинировать МГТ и андрогены - хорошая идея. Ведущий вебинара сказал, что он также назначает андрогены и МГТ совместно (когда есть показания для этого). И дальше он еще сказал, что это еще первоначальная идея Гринблатта* - комбинировать андрогены и МГТ.

• Отмечает проблему отсутствия пероральных форм тестостерона.

4) Уточнение про “снятие предупреждения FDA” и маркировку эстрогенов

Ведущий говорит, что вопрос про снятие предупреждения FDA ему не совсем понятен; уточняют, что речь о системных и локальных эстрогенах.

Ответ:

• У системных и локальных эстрогенов - одинаковый уровень маркировки, это воспринимается как “class effect”.
• Упоминают, что даже для E3 маркировка может быть той же, хотя эффекты различаются; выражают надежду, что маркировку сделают более специфичной (например, отдельно для системного/локального, трансдермального/перорального, и для разных эстрогенов, включая этинилэстрадиол), но отмечают, что “за 40 лет этого не произошло”.

5) Вопрос: если DHEA конвертируется в другие гормоны - влияет ли это на дозы E+P?

Профессор Andrea:

• По его опыту - обычно нет, но он мониторирует уровни.
• Контроль: примерно каждые 6 месяцев, затем ежегодно - эстрадиол, прогестерон, DHEA-S.
• Если концентрации превышают целевые - снижает дозы.
• Говорит, что DHEA может сопровождаться реактивацией эндогенной продукции, поэтому иногда снижает дозу DHEA (например, с 25 до 20/15/10 мг).
• Подчеркивает необходимость индивидуальной адаптации.
• Приводит сравнение: эстрадиол в менопаузе очень низкий, а в беременности крайне высокий; и беременность - “рискованный период”, поэтому он не боится умеренно повышенных уровней эстрадиола при условии адекватного прогестерона.
• Говорит о важности наблюдения: контроль молочных желез и плановый медицинский осмотр с учетом индивидуальных рисков.
• Называет ориентиры: эстроген “хорошо” держать ниже 100, прогестерон — достаточный для защиты эндометрия; DHEA - “вернуть к концентрации 22.5 микрограмм” (как он формулирует).

6) Вопрос: DHEA стимулирует эндометрий или нет? “Вы уверены?”

Профессор Andrea:

• Говорит, что у пациенток, которых они лечат только DHEA, они не получали эндометриальной стимуляции.
• Упоминает, что иногда они используют только DHEA у пациенток с раком молочной железы и плохим качеством жизни - “с двойной ответственностью”, контролируя концентрации.

Далее обсуждают дозировки:

• 50 мг: “нет, никогда” (в их практике для женщин); 25 мг иногда даже “слишком много”; 50 мг “чаще для мужчин”.
• Он упоминает и про себя: принимал DHEA, получил очень высокие уровни, и уже много лет использует дозу около “25 мг” (как это прозвучало).
• Подчеркивает: процессы старения общие для обоих полов.

7) Вопрос: существует ли “PCOS у постменопаузальных женщин”?

Профессор Hirschberg говорит, что это важный вопрос.

Ответ:

• Раньше считали, что СПКЯ - только у пременопаузальных, но сейчас понимают, что женщины с СПКЯ сохраняют особенности и после менопаузы:
• более высокие уровни андрогенов по сравнению с женщинами без СПКЯ,
• больше выраженность гирсутизма и др. симптомов.
• По позиции Endocrine Society: диагноз СПКЯ можно рассматривать у постменопаузальных при наличии анамнеза (например, нарушения цикла, гирсутизм, другие признаки гиперандрогении).
• Подчеркивают: данных по пременопаузальным много, по постменопаузальным - гораздо меньше; нужна дополнительная научная база.
• Ведущий уточняет, почему нам нужны дополнительные данные о женщинах в постменопаузе с СПКЯ, если показано, что с возрастом у них снижается риск (по сравнению с женщинами с СПКЯ в пременопаузе) ССЗ, метаболического синдрома, СД II типа и прочее и становится таким же как у женщин в менопаузе без СПКЯ. То есть в менопаузе у них риск ассоциирован не с СПКЯ, а с менопаузальными изменениями. Однако, профессор Hirschberg говорит, что несмотря на снижение риска, еще недостаточно данных, чтобы говорить о том, что он такой же, как у женщин без СПКЯ - поэтому требуется больше качественных исследований, пока сохраняется неоднозначность в этом вопросе.

8) Комментарии про тканеспецифичность эффектов андрогенов и локальный тестостерон

Профессор Andrea:

• Соглашается с тезисом Fred Naftolin: влияние андрогенов на экспрессию эстрогеновых рецепторов орган-специфично, что может объяснять различия эффектов DHEA.
• Отдельно говорит про ткани эктодермального происхождения (наружные гениталии): у многих женщин постепенно меняется структура наружных гениталий, и у части это вызывает страдание.
• Практический подход: локальный тестостерон:
• суммарная доза 0.5–1 мг, максимум 3 раза в неделю,
• наносить на область от клитора до ануса по часовой стрелке,
• очень небольшое количество крема (он говорит “0.1 мл” как общий объем),
• советует сделать фото “до” и повторить через 6 месяцев; отмечает выраженные изменения, которые можно поддерживать длительно.

9) Вопрос: как долго можно давать пероральные препараты в постменопаузе как “супплементацию”?

Профессор Andrea:

• Говорит, что использует DHEA годами; по потребности пациентки.
• Упоминает, что есть очень возрастные пациентки (за 90), которые сохраняют хорошее состояние и продолжают получать небольшие дозы эстрадиола/прогестерона/тестостерона для поддержания генитальной функции.
• Делает вывод: возможно пожизненно, если женщина этого хочет.

10) Вопрос: уровни андрогенов при СПКЯ vs без СПКЯ

Профессор Hirschberg:

• Андрогены выше и в пременопаузе, и в постменопаузе у женщин со СПКЯ.
• Но уровни не такие, как при андроген-продуцирующих опухолях.
• Повышение умеренное, но на уровне группы - статистически выше.
• Симптомы (гирсутизм, акне и т.п.) могут быть выражены, но “не на уровне очень высоких значений”.
• Подчеркивает: СПКЯ не исчезает после менопаузы, это “конституциональная” особенность.

11) Вопросы про рак молочной железы, тестостерон и DHEA

Обсуждают, что вопрос “про риск рака молочной железы” постоянно возникает.

Звучит мысль:

• есть различие между тестостероном и синтетическими производными тестостерона;
• вопрос остается открытым, данных недостаточно.

Также обсуждают локальный DHEA (прастерон):

• Используется прастерон для вагинального введения (DHEA).
• Подчеркивают, что влагалище - это не только влагалищный эпителий, это орган, состояние которого также зависит от состояния мышечной и соединительной тканей; "Если вы хотите поддерживать коитальную активность, вам нужно состояние органа как у молодых, важна “механическая” состоятельность органа, и здесь может быть полезна локальная андрогенная терапия".
• Упоминают плацебо-контролируемое исследование добавления тестостерона к МГТ, где оценивали пролиферацию клеток молочной железы:
• добавление тестостерона снижало пролиферацию по сравнению с одной МГТ;
• уточняют про эксперимент с ингибитором ароматазы: с ингибитором и без него результаты различались, в группе без ингибиторов ароматазы - наблюдали пролиферация (обсуждают детали).

12) Индивидуальная чувствительность к DHEA

Профессор Andrea:

• Подчеркивает, что пациенты - разные. И надо не забывать про индивидуальный подход.
• У некоторых высокая чувствительность: даже легкая “пушковая” растительность может быстро начать расти на DHEA; тогда DHEA отменяют, и это проходит.
• Это нужно учитывать при старте терапии.

13) Вопрос: андрогенотерапия у трансгендерных мужчин и метаболические риски

Профессор Hirschberg:

• Большого опыта нет, но предполагает, что риск может зависеть от времени начала терапии - "начали когда были молодые и здоровые или когда уже пошли метаболические изменения".
• Метаболические риски стоит учитывать, но у молодых здоровых людей выраженного увеличения риска может не быть.

Профессор Andrea добавляет:

• Говорит, что на ближайшем конгрессе будут доклады о трансгендерных пациентах на андрогенах и изменении сердечно-сосудистого риска; при достижении “мужских” концентраций тестостерона риск может увеличиваться.

14) Вопрос: метформин при СПКЯ - дозировка

Профессор Hirschberg:

• Из-за ЖКТ-побочных эффектов важно начинать с низкой дозы и титровать медленно:
• 1-я неделя: 500 мг 1 раз/сут
• 2-я неделя: 500 мг 2 раза/сут
• 3-я неделя: 500 мг 3 раза/сут

Такое медленное титрование помогает избежать нежелательных побочных эффектов, связанных с ЖКТ.

• Обычно не используют больше 1500 мг/сут.
• При явной инсулинорезистентности можно мониторировать эффекты, например по HbA1c, чтобы оценить эффект от терапии - не нужно ли повысить дозу.

15) СПКЯ и выбор терапии: DHEA или нет?

Профессор Andrea:

• У женщин со СПКЯ, которые обращаются за гормонотерапией, они проверяют не только DHEA, но и тестостерон и андростендион.
• Отмечает, что у части женщин со СПКЯ сохраняются повышенные надпочечниковые андрогены и после менопаузы.
• Делает вывод: при сохраняющейся гиперандрогении DHEA не показан, предпочтительнее эстрадиол + прогестерон.

Также добавляет:

• напоминает о более высокой частоте рака эндометрия при СПКЯ;
• подчеркивает значение натурального прогестерона и говорит о его роли в мозге (в т.ч. трансформация в аллопрегнанолон и поддержание миелинизации).

16) Доступность прастерона и дозировки

Обсуждают доступность в разных странах (Швеция, Дания и т.п.), называют препарат прастерон*.

Звучат дозы:

• для вагинальных капсул прастерона упоминают 6 мг DHEA.
• при разговоре о системном применении:
• называют “стандартную” дозу 25 мг ежедневно;
• также звучит “ответ: доступно и дозировка 50 мг DHEA” (как реплика), и что в Италии доступны формы по 25 мг.