April 7, 2019

Список мишеней для антидепрессантов с практически мгновенным действием

Решил сделать небольшой списочек для всех известных мне потенциальных и/или актуальных мишеней, которые вызывают достаточно быстрый антидепрессивный отклик. Это то что в англоязычной литературе называется "rapid-acting antidepressants":

  • Антагонисты NMDA-рецепторов: ну тут я думаю все понятно. S-кетамин у всех на слуху так как его уже даже зарегистрировали как лекарство для лечения резистентной депрессии. Распостраняется ввиде интраназального спрея. Хотя на мой взгляд, среди своего класса MXE куда лучше справляется с этой задачей чем тот же S-кетамин.
  • Антагонисты mGlu2-рецепторов: За этой странной аббриеватурой скрываются на самом деле в 95% случаев наши самые разнообразные классические психоделики которые подавляют этот рецептор через 5-НТ2А. Хотя конечно, тут есть и "чистые" антагонисты mGlu2-гоморецепторов вроде LY-341,495 или даже S-изомера альфа-этилглутамата. Но они все являются RC и синтез их на коленке будет осуществить достаточно проблематично.
  • Антагонисты каппа-опиоидных рецепторов: каппа-опиоидные рецепторы в каком-то плане являются зеркальным отражением ню-опиоидных в плане поведенческих эффектов. Активация их имеет тесную связь с активацией "стрессорной оси" (гипоталамус - гипофиз - надпочечники). Субъективные ощущения каппа агонистов описываются как достаточно дисфоричные. А вот антагонисты понятное дело имеют достаточно потентный антидепрессивный и анксиолитический эффект.
  • Антагонисты М1 (мускариновых) рецепторов: кто бы мог подумать, но старый добрый дурман, который неистово популярный среди школьников, которые желают быстро, легально и сердито упороться содержит скополамин - неселективный блокатор ацетилхолиновых рецепторов. По механизму блокация М1-рецепторов на ГАМК-интернейронах, приводит к увеличению выброса глутамата в неокортексе - а дальше уже по накатаной - активация АМПА-рецепторов, экспрессия BDNF...
  • Антагонисты GABA(A) содержащие α5-субъеденицу: этот класс препаратов как мишень для быстрого антидепрессивного действия была открыта чисто случайно. Изначальная цель разработка узкокалиберных ГАМК-антагонистов была другая - как "memory enhancing" с минимум типичных для данного класса побочек ввиде анксиогенного и просудорожных эффекта. И потом как обычно это бывает кто-то чисто случайно во время поведенческих экспериментов на крысах увидел что эти препараты проявляют быстрый антидепрессивный эффект.
  • TRI/TRA - тройные ингибиторы обратного захвата и тройные релизеры моноаминов соотвественно. Как говорится, херовую работу СИОЗС можно решить либо "интенсивным" путем (использовать релизеры серотонина, а не их ингибиторы) или же "экстенсивным" путем (расширив круг влияния обратного захвата до 3 влияния на три моноамина: серотонин, дофамин и норадреналин)

Спасибо за внимание! Ваш @drugsnerd