2. Общий подход к системам защиты от HPAPI
Продолжаем предыдущий пост где мы говорили о определении высокоактивных АФС (HPAPI).
Небольшое интро для тех, кто тут вообще с нуля и вас занесла какая-то нелегкая сюда. Итак, у нас следующая ситуация - мы на фармацевтическом предприятии или в химической лаборатории, и у нас стоит задача по работе с порошками высокоактивных веществ, когда концентрация больше чем 100 µg/m³ уже представляет угрозу для жизни (OEB3) в долгосрочной перспективе.
Прежде чем рассматривать красивые фотографии всяких изоляторов и систем передачи порошка пройдемся по организации систем защиты. Это позволит понять, что натягивание резиновых изделий (средства индивидуальной защиты) это лишь самая последняя мера в любой жизненной ситуации.😏
Иерархия контроля
Итак, сразу вспомним общую иерархию, которые применяют повсеместно, где контролируют HSE (health, safety, environment) риски на регуляторном уровне. Диаграмма ниже визуализирует подходы к защите персонала не только от HPAPI, но и в целом от любой опасности на рабочем месте. Кондиционер в офисе или назойливого коллегу можно тоже считать своего рода опасностью и применять эту иерархию🙄
Вышеприведенные инструменты приведены по порядку приоритетности. Предполагается, что только на перчатки и противогаз (PPE - personal protective equipment) полагаться не стоит. Пробегусь подробнее по слоям
Elimination (устранение) - физическое устранение опасного процесса или источника самого риска. Самих операторов не надо устранять, им еще работать. В контексте работы с HPAPI такой подход с устранением кажется невозможным, как-то же надо работать с веществом. В качестве решения можно например уменьшить количество вещества с которым надо работать увеличив количество серий и снизить операционные объемы, или наоборот увеличить количество операторов, чтобы каждый из них подвергался меньшему риску в течении дня.
Автоматизированные системы загрузки и фасовки опасных веществ тут тоже актуальны, но пока человеческая жизнь дешевле каких-то железяк.
Substitution (замена) - замена проблемного вещества, на что-то более безопасное. Тут опять возникает вопрос. “Ну мы же работаем всё с той же субстанцией” и да и нет. Да, вы не можете поменять вещество, но можно поменять его агрегатное состояние.
Пример 1 - можно до последнего момента передавать субстанцию в виде раствора, который по определению несет чуть меньше рисков чем активный порошок. Да, это не всегда возможно, но оценить такой вариант будет не лишним.
Пример 2 - у химических АФС есть показатель PSD (particle size distribution, т.е. размер частиц. PSD каменной соли > PSD муки, чтобы было понятнее. Так вот, если PSD субстанции не так важно для процесса, можно заказать у производителя или сделать самим PSD побольше, чтобы субстанция меньше “пылила” во время фасовки. Тоже мера контроля
Engineering controls (инженерные меры защиты) - ну это любимая часть любого технического специалиста. Железки😊. Очень дорого, красиво, но не всегда эффективно, потому что несколько криво собрано, ну я об этом дальше.
Разделяют меры инженерного контроля по обеспечению первичной и вторичной защиты (primary & secondary containment), но я бы хотел об этом расписать через пару абзацев ниже.
Administrative control (административный контроль) - а это нелюбимая часть любого технического специалиста. Бумажки😒. Именно сюда входят различные СОПы (Стандартные Операционные Процедуры, SOP), тренинги, оценки рисков, мониторинг помещения и внезапно, мониторинг персонала.
PPE или СИЗы - те самые резиновые изделия. Последняя степень защиты, если всё остальное не сработало. В зависимости от степени опасности (OEB grade), степень обмундирования отличается. Начиная от халата и заканчивая натуральным скафандром с изолированной системой дыхания.
Самая главная мысль иерархии контроля - персональные средства защиты это самая последняя мера защиты. На предприятии должна быть создана система, которая предусмотрела все возможные варианты по снижению рисков до того, как человек начнет работать с непосредственной опасностью, в нашем случае это HPAPI.
В принципе обзорная часть закончилась и пробежимся чуть подробнее по тем же системам защиты в несколько другой чуть менее абстрактной концепции.
Швейцарский сыр мер защиты
Напомню про набившую во время COVID оскомину систему “швейцарского сыра”. Основная задача инструмента ответить на вопрос, какие меры защиты необходимо применить для локализации риска и заранее решить что делать, если произошла авария. Одной вундервафли не хватит, чтобы снизить риск возможных последствий до минимума.
И также стоит напомнить что, как и в любой системе, не существует мер, которые позволят снизить риски до нуля. Риск есть всегда. Тут как с динозавром - шансы встретить крайне малы, но не равны нулю.
Иерархия контроля просто раскрывает концепты защиты, а система “сыра” направлена на количественную оценку рисков. Каков шанс, что текущий слой защиты даст сбой? Какова вероятность что в целом вся система выйдет из под контроля.
Общая формула: Риск = Опасность x Вероятность события. Ниже привел классическую, чуть более скучную, общую диаграмму по контролю любых рисков, которую вы могли уже встречать в ICH Q9. Очень хорошо ложится на разработку личной стратегии кстати.
Нарезаем сыр
Итак какие слои защиты у нас имеются в контексте работы с неприятными веществами. В данном случае оценка идет от самой опасности, а именно HPAPI, до устранения последствий инцидента. Все меры перечислим для HPAPI. Индивидуальное решение - что конкретно надо применять и в каком количестве зависит от организации помещений, оборудования, персонала, местной регуляторики и конечно самого вещества, а именно OEB категории.
И наверное важный момент - GMP правила не регулируют безопасность работы, да есть реверанс в сторону безопасности, но регуляторные органы по производству лекарств (в случае РФ это МинПромТорг) не сильно волнуетздоровье сотрудников, если нет кросс-контаминации и продукт выпускается с надлежащим качеством.
Все нижеперечисленные схемы стоит воспринимать как рекомендацию, но нет очень строгих правил от Ростехнадзора, которые бы регулировали область работы с высокоактивными АФС. Пока что.
I. Primary containment
Под первичными средствами подразумевается все инженерные системы, находящиеся в непосредственном контакте с опасным агентом, а именно:
Непосредственно барьерные системы, такие как перчаточные изоляторы. Первый тип изоляторов - жесткие, потому что сделаны из стали.
Основной способ защиты состоит в том, что все операции происходят в изолированном от оператора пространстве. Изоляторы зачастую не стоят коробкой посередине помещений, их можно монтировать непосредственно над/под реактором, т.е. их интегрируют как часть процессного оборудования над самыми опасными зонами загрузки и выгрузки порошков.
Гибкие - те самые изоляторы, сделанные из пакетов. И насчет пакетов я не шучу. Да, такие меры защиты применяются на производствах. Гибкие изоляторы стоят дешевле и в них проще иногда достать до дальнего угла, но конечно же рисков “вскрыть их разрывом” больше. Сталь всё таки чуть прочнее пакета. Но в целом тоже адекватный вариант, если вы не боитесь слов “валидация очистки”.
Обобщающий термин по беспылевой передаче порошков из/в изолятор, как-то он туда попадает. Тут в арсенале у нас: rapid transfer port (порты передачи), continous liner (бесконечный рукав) и split buttefly valve (клапаны бабочки) с split cone (сплит коны, простите за такой перевод) и конечно pnumatic conveying system (пневматические системы передачи с помощью шлангов)
Я чуть подробнее раскрою каждую из систем в следующей части опуса, чтобы тут не тратить экран.
Странно их видеть в контексте HPAPI, но всё же мимо проходить не стоит. Ламинары нужны для взвешивания проб для аналитики например, там речь идет о мг количествах и то не каждый день. Это не килограмм веществ, поэтому риски минимальны. Можно и в открытых системах поработать.
С вытяжными шкафами чуть сложнее, потому что тут есть соблазн перескочить на количества побольше. Тут надо смотреть на скорость потока воздуха в открытом шкафу и количества с которыми планируется работать - 10 грамм HPAPI, при условии аккуратной работы < 1 часа в день оказать активного влияние не должны, паниковать не стоит. Но если скорость воздуха меньше 0.5 м/с, то тут не стоит рисковать здоровьем и работать с OEB3 и выше.
В любом случае любую систему необходимо квалифицировать перед запуском о чем скажу в административных средствах защиты
Ничего мудреного, актуально использовать там где имеются основные источники контаминации - загрузка или выгрузка порошков. Не самый лучший вариант для использования открытых систем с OEB3 и выше, так как приходится полагаться на СИЗы и анализировать больше рисков.
Такие системы применяются также в закрытых системах, чтобы минимизировать проблемы с отмывкой всего изолятора - легче сразу пылесосить порошок, чем ждать пока он размажется по всему изолятору ровным слоем.
В общем такие системы исключать из арсенала не стоит, как меру устранения аэрозоля по месту.
Важная часть системы. При проектировании стоит учесть особенности веществ с которым планируется работать. Вся пыль куда-то вытягивается и конечно не допускается, чтобы эти вещества выбрасывались в атмосферу, поэтому степень очистки воздуха тоже активно оценивается и контролируется. Проблема в том, что пылевой фильтр создает дополнительное сопротивление в системе и его частая замена просто встанет в копеечку.
Для решения это проблемы на каждом изоляторе и вытяжном шкафу стоят отдельные HEPA фильтры по месту. Для установки и замены фильтров тоже необходимо разработать безопасную процедуру, так как основная пыль оседает как раз на них.
Чтобы не страдать и каждый раз не собирать всю пыль с фильтра в ход идут промежуточные системы улавливания пыли в виде местных и общих циклонов и скрубберов.
II. Secondary containment
В перечень вторичных мер входит организация помещений, где проходят работы. Все изоляторное богатство необходимо где-то располагать и очевидно голое поле для этого не подходит, необходимо сконструировать помещения должным образом.
Ожидается, что комнаты в которых будет происходить работа с опасными порошками, будут учитывать специфику продукта. Нельзя просто так взять и бахнуть изолятор где угодно, не учитывая возможности вентиляции. Для контроля контаминации персонала и помещений учитывают следующие моменты:
- Материальные и людские потоки - как в GMP, но желательно еще разделять вход от выхода.
- Безопасное обслуживание оборудование и помещения - заложить больше пространства чем просто реактор плюс пара метров.
- Деконтаминация и утилизация отходов - во время процесса генерируются десятки/сотни литров отходов, их логистику стоит продумать заранее.
- Перепады давления - вот тут чуть добавлю. Для работы с высокоактивными веществами применяется обратный от GMP подход. Напоминаю, что в GMP используется позитивный перепад давления, т.е. в рабочем помещении давление чуть выше чем в шлюзе, а в шлюзе давление больше чем в коридоре, перепад давление обычно 10-20 Pa (не kPa😀) Таким образом большая часть пыли выдувается в коридор, для обеспечения микробиологической чистоты. Если мы работаем с HPAPI, то оно нам не надо, сами травимся так еще и весь завод за собой тянем. Для HPAPI используется несколько гибридных подходов.
Один из подходов к перепадам давления изображен выше. Вот в таком случае в выходном шлюзе для персонала или материалов создается очень легкий вакуум и туда затягивается опасный аэрозоль не допуская его попадания наружу, так как между общим коридором и шлюзом тоже негативный перепад. Вариант не единственный, но и так деталей навалом, у нас все таки обзорная статья.
Ну и так выглядит общий конструктив помещения, чтобы в голове была хоть какая-то картинка. Представляем что коробка в середине это изолятор.
III. Административный контроль
По логике конечно стоит перейти к СИЗам, но нет. Продолжим бумажками. Все кто работал в системах cGMP знают, что спокойно жить без какой-нибудь подписи и проверки каждый день вам не дадут. В работе с высокотоксичными субстанциями уровень волокиты немного вырастает, поэтому сосредоточимся на дополнительных модулях, не будем вспоминать все модули СМК (система менеджмента качества) и ловить вьетнамские флешбэки.
Оценка рисков по процессу
В первую очередь, перед началом работ, необходимо проанализировать риски по конкретному процессу, учитывая не только сам процесс, но и:
- Насколько вещество токсично, какая максимальная концентрация допустима, насколько вообще мелкодисперсное вещество
- Конструкция оборудования/изолятора - есть ли риск проколоть перчатки например или повредить уплотнительную резинку. Разобрать случайно весь конструктив. Да, такое бывает, не стоит недооценивать стремления сотрудников к хаосу.
- Как долго придется работать с порошками - какой объем надо взвешивать/загружать/выгружать.
- Относительное расположение оператора относительно источника контаминации, например для полуавтоматического оборудования
- Каким образом будет происходить очистка оборудования и вывоз отходов для дезактивации
Главное после оценки рисков сообразить общую стратегию по сдерживанию HPAPI (containment strategy document) и определить самые больные точки для квалификации оборудования и последующего мониторинга.
Квалификация оборудования/помещений (Containment Performance Assessments)
Квалификация оборудования или помещений - оценка того, помогает ли на самом деле весь комплекс инженерных мер реально защитить от HPAPI. Да, изолятор это закрытая коробка, но она не монолитная - аэрозоль из неё может попадать наружу в некоторых случаях.
Почему то данный пункт очень любят пропускать - “ну мы же купили вам целый прям изолятор, чо вам там еще надо то, работайте уже”
Личный пример, в недавней квалификации оборудования оказалось, что изолятор был собран немного криво и реальные концентрации в помещении превышали допустимые пределы в 100 µg/m³. Конечно, инженеры всё поправили и провели реквалификацию.
Так что надо для квалификации - после установки оборудования и анализа всех рисков, взять суррогатный материал и прогнать процесс максимально похожий на финальный. В качестве суррогатов может выступать любой капризный и мелкодисперсный материал - лактоза, напроксен, парацетамол, маннитол или рибофлавин. Во время “суррогатного процесса” берутся пробы из воздуха помещения и смывы со стен оборудования и самой комнаты. Как для анализа МБЧ, но мы ищем там уже сам суррогат. Пример точек отбора для изолятора ниже.
Да, надо разрабатывать отдельные высокочувствительные методы анализа (до нг/мл), но безопасность дороже.
Отдельно стоит упомянуть - смывы с поверхностей и концентрация в воздухе это только часть параметров. Для верности стоит проконтролировать еще и персонал. Проблема в том, что люди всё таки ходят в одежде и на ней может налипать некоторое количество вещества. Чтобы оценить, попадает ли что-то в легкие оператора, на человека цепляют прибор, изображенный ниже. Он имитирует дыхание (~400 л/час), что потом позволяет оценить, а сколько мг вещества в день человек может принять inhalare.
Пределы и нормы сильно зависят от процесса и индивидуальной ситуации, поэтому их расчетом занимается отдельный специалист - инженер по квалификации. Он и считает на основе DEL (design exposure limit), CPT (Containment Performance Target), который позволяет рассчитать дальше ASL (acceptable surface limit).
И да. Очевидно, что это очень специфическая квалификация пока вы научитесь это делать самостоятельно, можно принять пару тройку курсов по биохакингу.
В общем, если у вас нет суперспециалиста, то лучше обратиться в специализированную компанию, которая проведет квалификацию под ключ. Напоминаю, здоровье дороже. И прочитав эту статью вы тоже не станете суперспециалистом. Только повысите уровень тревожности. Простите.
Периодический мониторинг оборудования/помещений
Напишу, чтобы не забылось. Не достаточно один раз квалифицировать оборудование и успокоиться. Как и с чистыми помещениями, тут нужен непрерывный мониторинг. Частота и глубина мониторинга зависит от первичных результатов квалификации и анализа рисков.
Хотя бы раз в год такую проверку стоит устраивать.
Обучение
Производство без обучения это как пиво без водки - деньги на ветер. Возможно, становится понятно, что изолятор не самое тривиальное оборудование, им нужно уметь пользоваться, поэтому без обучающих процедур тут никуда.
Особенность, отличающая тренинг для работы с HPAPI от классического GMP. Сотрудник должен действительно понимать специфику всех систем защит, нельзя просто задать вопросы в конце тренинга “для галочки” и отпустить сотрудника с богом (на тот свет). Особый подход необходим, чтобы человек понимал риски на которые он идет и как избежать опасных ситуаций даже в непредвиденных обстоятельствах.
И отдельным пунктом у нас идут процедуры - “что делать если все нае…”. Разные ситуации случаются и можно оказаться посередине помещения с кучкой порошка OEB5 на полу и такой же кучкой размазанной по всему костюму. На каждый, даже маловероятный сценарий, нужно заранее разработанное решение. И нет, запереть сотрудника в помещении и придумывать как поступить, не вариант.
Ученье - свет, а неученье - проблемы со здоровьем.
Система дезактивации
HPAPI у нас штука неприятная. Контрагенты по отходам иногда не особо любят с таким работать, хотя обычно за деньги всегда да.
Во время отмывки оборудования нам надо смыть субстанцию как есть - не дезактивируя её по месту. Это важно для валидации очистки иначе придется искать PDE деградантов.
После отмывки уже можно дезактивировать стоки. Тут зависит от возможностей и кошелька - можно организовать системы по месту на предприятии (дешевле в долгосрочной перспективе) или отдавать контрагенту (оправданно для малотоннажного предприятия).
Дезактивировать можно химически - гипохлорит натрия, перекись водорода, гидроксид натрия в помощь, но есть молекулы которым пофиг на это всё. Поэтому есть опция с фотохимическим окислением - раствор с перекисью и субстанцией крутиться по кругу через UV лампы. Ну и последний вариант “сжечь к @#&м“, удобен тем, что он универсален и туда можно подкинуть в придачу одноразовые пакеты, перчатки и всё остальное. Естественно про экологию речь тут не идет.
Мониторинг сотрудников
Внезапно, да. Конечно работодатель проводит медицинский осмотр, но понятно, что уровень осмотра обычно на уровне военкомата - годны все.
Что рекомендуется, но не в обязательном порядке - проводить специфичный in vitro мониторинг сотрудников на характерные маркеры в зависимости от типа HPAPI. Механизм действия цитостатиков и иммунодепрессантов в всё-таки отличается.
Данный мониторинг закрывает вопросы личных рисков, так как учитывает индивидуальные особенности каждого сотрудника. Возможно у вас появилось желание выслать мне губозакаточную машинку курьером, в принципе согласен, но такие практики применяются в некоторых странах и компаниях.
В любой непонятной ситуации, консультируйтесь с лечащим врачом.
IV. Средства индивидуальной защиты
Последний рубеж безопасности. Я решил выделить отдельно, так как сам допускал такую ошибку и полагал, что если натянуть на черепную коробку противогаз, то это решает все проблемы. Так вот. Надеяться только на СИЗы не совсем хорошая идея.
Мы вот используем все вышеперечисленные механизмы не для того, чтобы в итоге полагаться на тонкий кусок ткани и пластика.
- СИЗы защищают только вас - не будьте эгоистами, хотя если вы не любите своих коллег, то ладно.
- В комплексных СИЗах тупо тяжелее работать, особенно с изоляторами и еще по 6-12 часов.
- Качественные СИЗы дороже хорошего изолятора в долгосрочной перспективе.
- Создает ложное чувство защищенности. Следовательно несколько расслабляет, что повышает уровень ошибок.
- Большинство СИЗов еще надо уметь правильно надевать, не затянул ремешок и всё.
Конечно, я очень сильно идеализирую, если систем защиты недостаточно - например, нет беспылевой системы передачи, нет возможности локализовать место инцидента, есть риск контаминации всего персонала - тогда конечно нужен первичный слой защиты в виде скафандра c костюмом Tyvek. Но при должном подходе и наличии ресурсов, можно обойтись обычной маской и халатом, а в случае инцидента удалиться из помещения, переодеться и вернуться устранять проблему.
Я знаю, что никого не убедил поэтому пример с системой с принудительной подачей воздуха приложу ниже. На поясе висит насос, который фильтрует воздух перед подачей в шлем.
Кстати говоря современное производство, не только HPAPI, давно старается отходить от практики PPE как основной меры защиты, но к сожалению это пока только привилегии белых людей
Итого:
Да, текст несколько скучным и бюрократичным, но такова правда жизни. Без создания системы безопасности, заточенной на HPAPI, обычные металлические коробки с перчатками или противогазы не помогут. Только с помощью так можно гарантировать безопасность персонала. В свою очередь сам персонал также является неотъемлемой частью этого порядка и несет непосредственную ответственность за свое здоровье, но только в тех рабочих условиях, где это возможно.
3. Изоляторные технологии в производстве АФС/ГЛФ
Дальше рассмотрим средства беспылевой передачи порошков и как впихнуть реактор в изолятор и наоборот для производства АФС/ГЛФ… Если актуально и интересно ставим 👀 для продолжения.