Стандарты в фарм. разработке: ICH

Итак, как уже можно было догадаться из предыдущих постов - с момента номинации молекулы на доклинические исследования (ДКИ) разработка препарата становится объектом жёсткого регуляторного контроля. Практически на каждый шаг существует руководство или нормативный акт, указывающий, как следует поступать. Возглавляет этот «оркестр» глобальных регуляторных требований ICH.

Можно смело снимать шапочки из фольги: ICH – организация вовсе не тайная, а вполне публичная. Однако она действительно обладает набором функций, которые конспирологи обычно приписывают «мировому правительству»: координирует, регулирует и фактически задаёт общие правила для всей индустрии.

ICH - International Council for Harmonisation - уже из названия понятно, что это какой-то совет для какой-то гармонизации. Его основная миссия это стандартизация подходов к разработке, производству, клиническим исследованиям и регистрации фармацевтической продукции.

На текущий 2025 год, именно ICH является “законодателем мод” в индустрии. ICH определяет общие регуляторные правила уже в большинстве стран с развитой экономикой. Даже в странах ЕАЭС рекомендации для фармацевтического сектора являются переводом с ICH (c примесью других документов, которые плохо лежали в интернете).

Возникает резонный вопрос, а оно мне лично вообще надо?

Если вы работаете в области ранней разработки, все что выделено зеленым на схеме выше (1A-2D) - медицинская химия, ADMET тесты, пилотные ФК/ФД. Ответ: скорее нет, но приведу документы заслуживающие внимания ниже.
Если же так сложились карты и вы работаете над продуктом на каком-либо этапе из фиолетового сектора с диаграммы выше (3A-4D)- скорее всего вы уже знаете о существовании такого агентства. Ну, а если вдруг не слышали, то поздравляю - в ICH для вас обязательно найдется какое-нибудь новое руководство о том, как вам работать.
Бюрократия рано или поздно настигнет каждого😨 Да, даже если вы занимаетесь или планируете заниматься разработкой препаратов или субстанций, то знать некоторые из нижеперечисленных руководств просто необходимо.

Немного истории

Фармацевтическая индустрия не всегда была настолько строгой к разработке препаратов как сейчас.

С момента зарождения фармацевтической индустрии, где-то с середины XIX века и до конца XX века каждая страна подходила к процессу разработки и регистрации препарата индивидуально и со своими особенностями.

FDA (аналог МинЗдрава в США) всегда были раньше остальных стран в плане контроля, но и они только начали проверять безопасность лекарств в 1938 году (после массового отравления DEG из сульфаниламида), а в 1962, что они еще должны быть эффективными (как работа над ошибками после талидомидовой трагедии), ну и GMP появилось в 1963. Не так уж и давно, если подумать.

Другие страны тоже старались не отставать и заботиться о своем населении, но проблема состояла в том, что каждое локальное агентство делало это на свое усмотрение - в Европе были общие регуляции, при этом EMA еще не существовало, а значит каждая страна делала клинические испытания по своим правилам. Параллельно всему этому страны советского блока искали свой путь без долгих клинических испытаний и GMP.

В итоге, для регистрации лекарства вне первичной страны, необходимо было или переделывать клинические испытания по местным требованиям или вообще отказываться от рынка, если он маловат или находится за железным занавесом.

Если суммировать, то глобальная фармацевтическая индустрия до 1990ых может быть описана классической пословицей: “кто в лес, кто по дрова”

К концу 1980ых, стало понятно, что индустрия не совсем справляется и надо что-то делать:

Технологии при этом уже развились до уровня напоминающего современный, тот же ВЭЖХ добрался до индустрии в конце 70-ых и позволил наконец-то анализировать чистоту нелетучих органических веществ, следовательно, появились более строгие требования к качеству препаратов, отличающиеся от страны к стране.
Методологии клинических испытаний тоже претерпели изменения с прицелом на эффективность, но все равно приходилось тратить большие деньги на повторные исследования ввиду индивидуальных локальных требований.

В общем после 150 лет хаоса, процесс регистрации стал неприлично долгим, сложным, дорогим и неэффективным - надо было всё обнулить и договориться о том как работать в современном мире, чтобы не переделывать одно и тоже исследование друг за другом.

Фарма к концу XX века

Создание ICH

В 1989 году на конференции ВОЗ (ICDRA), основные представители регуляторных агентств Европы, США и Японии договорились, что пора начинать гармонизацию процессов. Сколько можно терпеть. Через ассоциацию фармацевтических производителей (IFMPA) удалось собрать основных представителей биг фармы и в апреле 1990 собраться в Брюсселе в рамках очередного комитета (EFPIA) и договориться о создании ICH - International Council for Harmonisation. Уже в 1993 появились первые документы, описывающие подходы к изучению стабильности.

💡 Немного личной и субъективной рефлексии - основной мотив создания комитета был не “обеспечить оперативный доступ новых лекарств к пациентам”, а “как бы сэкономить денег и побыстрее выпускать лекарства, чтобы зарабатывать еще больше денег”, что вроде бы одно и тоже, однако все всё понимают. Получается что денежная мотивация позволяет абсолютно разным странам договориться за пару лет о кооперации в сложной индустрии буквально из хаоса.

Структура ICH

На данный момент комитет состоит из:

Представителей регуляторных агентств - США, Европа, Япония и еще 14 стран
Представители индустрии - важно отметить, что это не сами компании, а отдельные консорциумы в состав которых уже входят представители компаний. EFPIA от Европы, PhRMA от Америки, JPMA от Японии и остальные.
Наблюдатели - независимые организации типа ВОЗ и IFPMA, которые просто следят за новыми инициативами, но не принимают активного участия
Рабочие группы - сборная солянка специалистов индустрии, которые и составляют те самые руководства.

Прикладываю схему с официального сайта, думаю нет смысла рассматривать кто и что там делает. Основной интерес для обычных людей составляют рабочие группы, которые разделены на 4 категории и составляют следующие руководства

Safety (S) - руководства, гармонизирующие подходы по исследованию безопасности препаратов на доклинической и первых клинических фазах.
Quality (Q) - рекомендации описывающие подходы к качеству препарата и субстанции. Это главный сектор, который интересует любого процессного разработчика.
Efficacy (E) - всё что касается эффективности препарата, т.е. клинических исследований. Там фармаконадзор, GCP, этика и все что может еще понадобиться для гармонизации клинических испытаний.
Multidisciplinary (M) - такие общеорганизационные руководства, которые не удалось никуда отнести. Рекомендации по генотоксичным примесям, подходам к биоэквивалентности и т.д.

Рабочие группы (WG) это различные эксперты, которых номинируют через вышеупомянутые консорциумы. Специалистам не платят за участие в рабочих группах напрямую, но их поддерживает работодатель, выделяя время на такие активности.

Актуальные руководства ICH

Перед тем как упоминать конкретные руководства, нужно уточнить роль и контекст этих документов.

ICH разрабатывает эти документы как настоятельную рекомендацию, но не пошаговое руководство к действию. Это все-таки внешний комитет, он не имеет такой силы как локальные регуляторные агентства, т.е. FDA, EMA. На территории нашей необъятной это рекомендации ЕАЭС с МинЗдравом. То есть при подаче досье, местный МинЗдрав будет ориентироваться именно на локальные документы.

Это важно по той причине, что при адаптации ICH рекомендаций к локальным требованиям, некоторые из руководств несколько видоизменяются.

Ранняя разработка (drug design)

Наибольшую актуальность рекомендации представляют ближе к номинации молекул на ДКИ и в рамках лид-оптимизации (lead optimsation), чтобы понимать на что ориентироваться в ADMET при докрутке молекул (2С-2D):

M3, S6 - полезные документы для понимания объема доклинических исследований и подготовки к непосредственно к клиническим фазам. Во время разработки молекулы как раз применяются специальные in vitro тесты, позволяющие на культурах клеток оценить риски токсичности конкретного вещества. Документ поясняет какие характеристики молекул будут изучаться перед FIH исследованиями. S6 это как добавка для биопрепаратов ввиду их весьма отличительной химической структуры от малых молекул.
E8 - рекомендация описывающая клинические испытания, их структуру, цели и требования к данным. Очень полезно для понимания того, через что пройдет молекула прежде чем доберется до коммерции.
Q8/11 - описывает подходы к фармацевтической разработке препарата и субстанции. Наверное наименее обязательная часть для drug design, но почему бы не ознакомиться, особенно в том случае когда вы и разработали молекулу и сами же занимаетесь процессной разработкой.

И если у вас вдруг возник вопрос: “а где же гайды по молекулярному дизайну и поиску самого активного лиганда?”, то ответом будет - их нет. Регуляторные требования вступают в силу только на этапе доклинических исследований.

Фармацевтическая разработка

Тут конечно сильно зависит от области в которой вы работаете, но я буду отталкиваться от специалистов, которые занимаются ранней процессной разработкой, так как именно они зачастую игнорируют наличие каких-либо формальных требований.

Q8/11 - самые главные рекомендации, которые описывают подходы к фармацевтической разработке, описывают что такое QbD, когда и куда применять DoE и как выглядит стратегия контроля. Да там маловато конкретных примеров, но это отличная отправная точка для понимания.
Q6A/B - поясняет как должна выглядеть спецификация, какие критерии надо устанавливать для большинства показателей. Полезно, когда у вас новый продукт или так и не удалось достать спецификацию оригинатора😏
Q3A-E - основной набор документов для установления норм (границ допуска) содержания родственных, элементных примесей и растворителей. То есть для того, чтобы разобраться с самыми критическими показателями из спецификации на АФС и ГЛФ
Q14/Q2 - разработка и валидация аналитических методов. Даже если вы синтетик и только используете аналитику как сервис, все равно стоит прочитать документ, чтобы не требовать ревалидацию метода каждый раз, когда что-то поменяется в схеме синтеза.
M7 - достаточно свежий документ важный для установления норм мутагенных примесей. Это можно назвать некоторым дополнением к Q3A в области родственных примесей.
Q1A-F - куда без стабильности. Документы описывают подходы к изучению стабильности АФС и ГЛФ, как планировать эксперименты и какими данными в итоге отчитываться.
M4 - опционально, но там описана структура регистрационного досье (CTD) и было бы неплохо ознакомиться, что вообще ожидается от заявителя в секциях отвечающих за АФС и ГЛФ, 3.2.S и 3.2.P

Я умышленно не стал запихивать еще руководства по GMP и СМК, чтобы не перегружать, но если хочется то можно полистать Q7, 9, 10

Надо упомянуть, что документы написаны вполне сухим бюрократичным языком и некоторые аспекты иногда требуют предварительных знаний о индустрии, поэтому, если появятся дополнительные вопросы то на сайтах регуляторных агентств (FDA, EMA) можно обнаружить уточнения.

Также если лень прыгать по сайтам, то можно ознакомиться с книгой ICH Quality Guidelines, да она уже несколько устарела за 8 лет, но по основным рекомендациям ICH достаточно хорошо раскрывает тему.

И ещё что почитать

Рекомендации ЕАЭС - на них стоит обратить внимание в первую очередь. Написано на родном языке, некоторая локализация вызывает вопросы, но это ладно. Главное учесть, что именно от них и отталкивается МинЗдрав РФ.

Если говорить в целом и про международные гайдлайны, то ICH это хорошо, но фармацевтическая индустрия это такой монстр в котором ооочень много аспектов и конечно имеются еще различные комитеты, которые грех тут не упомянуть. У каждого из них есть интересные рекомендации

ISPE - good practice guides, как делать что-то хорошо. Достаточно четкие гайдлайны, без большого количества воды, но все за приличную копеечку.

APIC - применяются исключительно к производству АФС. У них хороший гайдлайн который разжевывает Q7 по GMP например.

PDA - специфическая организация, которая больше сосредоточена на парентеральных препаратах и описывает много нюансов связанных с биологическими препаратами. Из интересного один из их документов потом перекочевал в вышеупомянутый Q14.

Итого

Фармацевтическая разработка к сожалению лишь частично состоит из науки и экспериментов, это еще и вполне себе формальные требования к процессу разработки и формальному качеству продукта, которые нельзя игнорировать. Отсутствие знаний о целевом профиле продукта, просто не позволит его разработать. Я понимаю, что необходимость читать какие-то суровые документы может раздражать, но если есть намерение работать в процессной разработке - надо соответствовать.

Ознакомление с вышеприведенными документами, возможно, пока не сделает вас СМС специалистом, но как минимум позволит привнести какой-то порядок в процессную разработку и акцентировать внимание на действительно важных, для финальной регистрации продукта, вещах.

И напоследок, еще раз - ICH рекомендации это не Грааль, там много лазеек и допущений. Всегда стоит учитывать и перечитывать локальные регуляторные требования.