Скандалы. Интриги. Нелфинавир.

GMP это конечно очень строгая концепция и ничего лучше еще не придумали для обеспечения качества ЛС, но даже в такой суровой системе возникают ошибки. Одна из таких оказий, которая взбудоражила отрасль, произошла в 2007 году, когда Нелфинавира Мезилат (торговая марка Viracept) совершенно внезапно оказался загрязнен этилметансульфонатом (EMS), даже уже из названия не очень приятная вещь.

Хотя это событие произошло уже достаточно давно, его последствия и последующие расследования продолжались в течение следующих 10 лет, что делает его важным примером - как делать не надо.

Виновник торжества

Нелфинавира мезилат - ингибитор протеазы, который используется для лечения ВИЧ. Был выпущен на рынок в 1997 году. Волшебной таблетки от ВИЧ, до сих пор нет, поэтому мы говорим о профилактическом лечении, т.е. препарат надо принимать на постоянной основе, в течении 8-10 лет, а не пару дней в году. Сейчас он не выпускается ввиду своей древности и неэффективности по сравнению с препаратами нового поколения

Но ладно о нозологии, доверим медицинские вопросы профессионалам. Нам же надо рассмотреть саму молекулу. Полную схему синтеза ковырять смысла нет, однако стоит обратить внимание на солевую форму. Компания оригинатор выбрала метансульфоновую кислоту для синтеза финальной соли. Обычно при дизайне кандидатов выбор падает на гидрохлориды (HCl) или сульфаты (H₂SO₄) как самые простые и используемые противоионы в индустрии, поэтому выбор мезилата несколько озадачивает, но не сбивает с толку.

Обычно, по ходу рациональной разработки молекул, нужно исследовать пару десятков вариантов, так как выбор нужной солевой формы позволяет контролировать: растворимость, биодоступность молекулы, гигроскопичность, химическую и физическую стабильность порошка. И да лучше с этим разобраться до 1 фазы КИ, а еще лучше до ДКИ.

В случае с Нелфинавиром именно соль мезилата меньше всего “хватала влагу” и не преобразовывалась в различные сольваты, коими являются гидраты, этаноаты и т.д., всё что понравится прихватить с собой кристаллической решетке АФС.

Технология получения

В итоге как происходил последний этап синтеза Нелфинавира мезилата:

1. Порошок Нелфинавира-основания суспендировали в спирте (EtOH) - визуально это как взболтать мел в воде.
2. К раствору добавляли метансульфоновую кислоту (MSA) - жидкость, в небольшом мольном избытке - в итоге порошок растворялся до получения прозрачного раствора.
3. Финальный раствор напрямую сушили с помощью распылительной сушки. Это когда раствор вещества подают на форсунку, которая распыляет его до микрокапель и они прекрасно сушатся противотоком горячего воздуха или азота, до получения частиц финального порошка, собираемого в циклоне.
4. В конце получался аморфный порошок. Недостаток аморфных порошков в том, что у них нет кристаллической решетки, т.е. молекулы лежат как им вздумается, а не организуют какую-то структуру, а значит менее стабильны. Из плюсов, имеют чуть лучшую биодоступность и растворимость.

Но именно в этом случае с Нелфинавиром, такой способ получения аморфного порошка мезилата позволял избегать формирование гидратов во время хранения и транспортировки продукта.

Как можно догадаться, что-то в итоге пошло не так.

Обнаружение проблемы

С чего всё началось. В середине мая 2007 года компания Roche, производитель Вирасепта, получила сообщения из Франции и Испании о необычном запахе, связанном с флаконами Нелфинавира. Один пациент даже сообщил о тошноте и рвоте. Своего рода органолептический анализ на аутсорс.

Эти жалобы инициировали расследование, которое выявило серьезную производственную проблему с потенциально серьезными последствиями для здоровья для пациентов.

Анализ недавних серий выявил завышенный уровень этилметансульфоната (EMS) в партиях таблеток, произведенных с марта по май 2007 года. В среднем EMS там было на уровне 0.1%, а если быть точным 920 ppm. При дневной дозировке продукта в 2.5 грамма (пересчет на соль - 2923 мг) получается всего 2.69 мг экзотичной примеси в день. Казалось бы не так много, но мы же говорим про фармацевтику, а значит у нас точно должны быть нормы.

Как бы да, но не в этом случае. На момент обнаружения проблемы (весна 2007) допустимых границ содержания EMS не существовало, никто не знал, есть ли в принципе проблема, насколько вообще токсично это соединение и что делать с пациентами, которые уже успели скушать дурно пахнущие таблетки, несмотря на все рвотные позывы. Норму в 0.5 ppm в конечной АФС сразу же влепили в СПЦ, обязав делать выходной контроль, основываясь на пороге токсикологической угрозы (TTC) в 1.5 µg/день.

Напоминаю, финальная реакция проводилась в растворе этанола и при первичной регистрации продукта регулятор (EMA) таки запросил данные по первым сериям в 2001 году. По результатам анализа 30 серий продукта после валидации, EMS был найден в концентрациях < 0.5 ppm. Этого хватило, чтобы исключить из финальной СПЦ контроль уровня EMS. Ох зря.

Конечно, в 2007 году, когда поднялась истерика и все партии Нелфинавира от Рош отозвали с рынка. С продуктом же от Пфайзер всё было окей.

Пфайзер? Да так бывает, когда один оригинальный препарат производится у разных компаний сразу, даже не самых дружелюбных друг к другу. Нелфинавир был разработан компанией Agouron Pharmaceuticals в 1997 году, которую в 1999 году купили Warner-Lambert, которую в свою очередь купила Pfizer в 2000 году. Но незадача - Agouron уже выдал права на продажу Нелфинавира в 1997 году Roche, поэтому Pfizer с Roche просто попилили рыночки США и ЕС в 2000 году. Бизнес часть фармацевтического мира еще тот клубок, а вы думали business development ничего не делает.

Собственно источник примеси

По вышеупомянутой химической и производственной схеме можно предположить, что EMS получался во время побочной реакции алкилирования метансульфоновой кислоты (MSA) этанолом. Да реакция была такой, но происходила она не во время получения АФС.

В 2007 году CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) организовали инспекцию производственной площадки, на которой производилась контаминированная субстанция. Можно успеть подумать - “ну Китай, с Индией как обычно”, но в этот раз площадка находилась в Базеле, Швейцария. Буквально центр фармацевтической Мекки.

Во время процесса расследования пришлось пройтись по всему процессу и в итоге установили два основных источника загрязнения.

Сам отчет CHMP со всеми смачными подробностями аудита уже пропал с просторов интернета, но архивы автора всё помнят, поэтому файл с оригинальным отчетом будет в комментариях к посту в тг.

Источник контаминации №1

По самым главным законам качества, в частности входного контроля, всю поставляемую кислоту анализировали на постоянной основе на содержание EMS (с допуском в < 1 ppm), однако после контроля качества, её транспортировали в общую емкость (Р1), объемом в несколько кубов, для хранения, где кислота находилась годами и периодически использовалась в процессе.

Оказалось, что после первичной валидации процесса в 2001 году емкость Р1 ни разу не мыли до 2006 года. Потому что емкостное оборудование для хранения не было частью СОПов по очистке оборудования. Да 5 лет, это не опечатка.

Однако в 2006 году что-то поменялось и реактор решили таки помыть, пора бы да. И не трудно догадаться, что в качестве детергента в ход пошел этанол. Анализ рисков на GMP производстве? Да ну, фигня какая-то.

По итогу этанол оставшийся после очистки, не был высушен из емкости Р1. Говоря про остатки мы имеем ввиду добрую пару литров, хватило бы на приличные посиделки. Ну и конечно свято место пусто не бывает, емкость благополучно заполнили свежей партией MSA в 2006 году, запустив следующую химическую реакцию, которая и стала одной из причин контаминации.

По ретроспективному анализу карантинных серий, обнаружили, что в начале после “обновления” содержимого Р1, уровень EMS был не таким критичным: 1-8 ppm. Но после двухмесячной задержки на производстве, пока остатки этанола продолжали реагировать с кислотой в Р1, последующие серии уже оказались “с запашком”, где уровень EMS иногда зашкаливал до 2300 ppm.

Использование распылительной сушки для выделения продукта, напрямую из раствора, конечно не помогало ситуации. Весь EMS благополучно оставался с продуктом. Классический путь выделения АФС это кристаллизация и фильтрация, когда от подобного рода примесей можно просто отмыть порошок, но не в этот раз.

По итогу было решено избавиться от емкости Р1 и заменить её одноразовыми контейнерами от греха подальше. Но остатки этанола в емкости не объясняли завышений EMS в сериях до 2006 года.

Источник контаминации №2

В более ранних сериях до 2004 года обнаружили до 4-10 ppm EMS, а 2005 года аж 100-120 ppm, это при допустимом уровне в 0.5 ppm. Вроде еще жить можно, но отсутствие воспроизводимости уровня EMS говорило о том, что спирт умудряется еще каким-то образом попасть в емкость для хранения.

Вспоминаем распылительную сушку - её использовали, чтобы получать продукт-порошок напрямую из спиртового раствора. По понятным, взрывоопасным, причинам от паров этанола надо избавляться. Но по уже непонятным причинам, многострадальная емкость Р1 и распылительная сушка были соединены одной вентиляционной системой, которая еще работала с частичной рециркуляцией, то есть пары спирта загонялись в емкость для хранения MSA. А вы ещё беспокоитесь о кросс-контаминации.

То есть спирт после распылительной сушки искусственно подавался в виде паров в емкость Р1 с исходной MSA, чтобы последней не было скучно одной видимо. Это тоже позволяло получать некоторое количество EMS еще до контаминации 2006 года.

Убрав емкость для хранения Р1, вторая проблема также был решена.

Дополнительные улучшения

Помимо избавления от лишнего оборудования на производственной площадки, технологический процесс также оптимизировали.

• Было решено не использовать мольный избыток кислоты в процессе, дозировать реагент по контролю pH в реакционной массе. Загружать в начале 90%, а остальные 10% дотитровывать в реакторе. Не самая экзотичная технология, но требует грамотного расположения PAT для контроля pH.
• Поменять расположение трубопровода по которой подается кислота в реактор, чтобы избежать рисков локальных сверхконцентраций, ну и обеспечить более контролируемое добавление кислоты к реакционной массе

Этих оперативных изменений хватило, чтобы вернутся на рынок уже в сентябре 2007 года. Когда очень надо CAPA закрывается за пару недель🙄

Добавлю, что подобные решения сейчас являются стандартом разработки через QbD, любой фактор, который может оказать влияние на профиль примесей изучается на этапе R&D и фиксируется в стратегии контроля.

Что с таблетками

Субстанция конечно это хорошо, но из неё как-то умудрились произвести таблетки, что с их качеством.

Процесс производства лекарственной формы (экструзия горячего расплава) значительно уменьшал концентрацию ЭМС по сравнению с изначальной субстанций. В самых худших сериях с 2300 ppm уровень примеси падал до 1361 ppm после выпуска таблеток и до 1157 ppm после 9 месячного хранения.

Таким образом, финальные этапы производства препарата реально снижали концентрацию новой примеси, которая еще ко всему прочему являлась анти-деградационной, т.е. уменьшалась с течением времени (последний термин не академический, не надо его использовать)

Однако всё это не спасало ситуацию и речь шла о более чем 2000-кратных превышениях от СПЦ в худшем случае.

Root Сause Analysis (Анализ корневых причин)

В целом всё вышеперечисленное может быть суммировано картинкой ниже. Красным выделены установленные причины проблемы, зеленым способы решения проблемы с целью снижения рисков для пациента.

Почему эти риски не были проанализированы в далеком 2001 году. Технология от компании-разработчика Agouron Pharmaceuticals дошла до компании Roche, через 2 дополнительных этапа, если вспомнить судьбу Нелфинавира как бренда. В итоге, переданная технология стала головной болью производственных площадок и их систем качества. И на площадках Pfizer, в отличие от Roche, кто-то оказался чуть более внимателен к деталям и потенциальным рискам. А может просто идея хранить неприятную кислоту годами на участке никого не вдохновила.

Сейчас проблема качественного трансфера до сих пор валидна в фармацевтическом мире. Не все R&D площадки имеют сотрудников с промышленном опытом, поэтому такие важные “мелочи” как скорость добавления, длительность нагрева и охлаждения остаются за кадром и в результате принимающей стороне приходится всё расхлебывать, как и случилось в описанном кейсе. Чуть подробнее, почему это непросто я также уже писал.

Ну ладно примесь и примесь, мы же людей лечим, что же случилось с пострадавшими пациентами, если они конечно вообще пострадали.

Безопасность EMS

После глобального отзыва препарата с рынка, аудита CHMP и исправления проблем на производственной площадке, встал вопрос о уровне нанесенного вреда. В итоге, компания Roche взяла на себя ответственность провести дополнительные токсикологические исследования. Конечно это не помешало возобновить производство уже в сентябре 2007, но уже с выпускающим контролем уровня EMS в финальной АФС не более 0.5 ppm. Spice must flow.

Уже к июлю 2008 года, после проведения исследований на крысах (RIP), было установлено, что уровень риска для пациентов был незначителен. Да, примесь обладает генотоксическими свойствами, но, чтобы оказать эффект на пациента необходимо было увеличить концентрацию до 25 mg/kg/day, тогда как в худшем случае концентрация в бракованном препарате в пересчете на среднестатистический мешок с мясом составляла 0.055 mg/kg/day. Чуть позже даже была опубликована статья, которая описывала все исследования и как была установлена NOEL концентрация.

Вроде бы всё здорово рисков нет, но на всякий случай норму в 0.5 ppm для EMS так и оставили в финальной СПЦ.

Мир, дружба, жвачка, пациенты в безопасности, проблема устранена, но почему бы не покопаться с цифрами, чтобы понять, а как именно CHMP провели оценку рисков учитывая длительность приема бракованного препарата.

Анализ анализа рисков (душная часть)

Естественно, в наличии у нас только статья от Roche что всё хорошо и отписка от CHMP, что мол - всё пучком, рисков нет. Да и сверхконтроль EMS в финальной АФС нивелирует риски, однако есть занятный факт - данные по токсикологии надо очень аккуратно переносить с животных на людей.

Мои цифры не бились с выводами CHMP и в итоге я обнаружил, что я не один в своих сомнениях относительно выводов анализа рисков. В 2015 кейс Нелфинавира был рассмотрен с точки зрения тогда еще драфта ICH M7.

Напоминаю - изначально EMS был обнаружен в концентрации 920 ppm ± 10%, в худшем случае это было эквивалентно употреблению 0.055 mg/kg/day примеси или иначе говоря 2.75 mg/day великолепной добавки, если брать средний вес пациента в 50 кг. Мало кто из нас столько весит, но не я придумал эти допущения.

Проблема в том, что для EMS в ходе исследований была установлена максимальная цифра NOEL в 25 mg/kg/day, вроде это кратно больше 0.055, но NOEL (no-observed-effect level) был установлен для мышей и чтобы оценить финальные риски для пациента необходимо использовать формулу пересчета NOEL в PDE (Permitted Daily Exposure). На момент всех действий эту формулу уже использовали для расчета PDE растворителей в ICH Q3C, на сегодняшний день она также перекочевала в другие гайдлайны.

Факторы пересчета F1-5 зависят от наличия острой токсичности самой примеси, животного в котором происходили исследования, длительности исследования, вариабельности между людьми. В общем, если использовать подход принятый международными регуляторами то выходит следующий результат.

104 микрограмма в день, как-то уже не очень много. А пострадавшие пациенты принимали в худшем случае 2750 микрограмм. В 30 раз больше! Но стоит отметить, что недостаток вышеприведенной формулы в её консервативности, возможный риск переоценивается в несколько раз и финальная доза занижается, до уже прям мизерных значений.

Если присмотреться более внимательно к статье от Roche про токсичность примеси EMS, то можно обнаружить, что фармакокинетику EMS в людях экстраполировали с данных от мышей с помощью in silico модели - статья по методологии пересчета прилагается.

То есть AUC и Cmax в людях были установлены теоретически, но основываясь всё таки на приличных экспериментальных данных из животных и образцах крови людей и учитывая микросомальную стабильность EMS. Такой подход менее консервативный и позволяет всё таки не зажимать себя в очень узкие рамки. В обычных условиях такой подход уж слишком дорогой и легче посчитать PDE по консервативному способу.

По результатам - авторы установили, что максимальная концентрация EMS в крови была в 370 раз ниже концентрации, которая могла бы вызвать хоть какие-то побочные эффекты.

Но есть нюанс - во время исследования было принято допущение, что период употребления бракованного препарата составлял < 90 дней, тогда как пациенты глотали эти таблетки полгода. Возможно всё таки такого приличного запаса в концентрации хватило, чтобы CHMP закрыть глаза на вариабельность экстраполяции.

Суммируя душную часть:

• Консервативный подход расчету допустимой дневной дозе вещества, как рекомендуется в ICH для примесей, говорит о 30 кратном превышении
• Расширенный подход - со сбором всех возможных in vitro/in vivo данных, ФК моделированием и экстраполяцией на людей говорит о том, что концентрация была очень далека от критической, в 370 раз

Учитывая внимание к проблеме и то что в соавторах всех вышеперечисленных статей состоял пул одних и тех же специалистов, то стоит полагать, что все были в курсе рисков и более квалифицированные профессионалы сделали истинные выводы и рисков для здоровья пострадавших пациентов не было.

На практике такое встречается чуть чаще чем хотелось - консервативный подход регулятора “мы дуем на воду”, оказывается слишком строгим и при реальной экспериментальной проверке всё оказывается не так плохо. Но как обычно, если всё проверять вживую, то очень легко выйти из бюджета.

‼️Важное примечание: автор не токсиколог, знаний по интерпретации ФК кривых ему хватает для выводов банальной биодоступности и режима дозирования. Поэтому финальный вывод валидности экстраполяции ФК данных для ретроспективной оценки рисков приема генотоксичной примеси, остается за читателем. В таких случаях на работе, автор рекомендует обращаться за оценкой к сертифицированному токсикологу.

Последствия для индустрии

Если вам вдруг кажется, что вы люто косячите на работе и из-за вас не клеятся некоторые процессы, то предлагаю вспоминать этот кейс, как можно годами совершать ошибки, выпускать продукт с сомнительным качеством и в итоге стать причиной того, что вся химико-фармацевтическая индустрия буквально огребла. Куда нам всем до Герострата.

Так вот EMS это лишь одна из гипотетических примесей, которая может образоваться при взаимодействии спиртов с метансульфоновой кислотой, в качестве возможных контаминантов алкил сульфонаттов еще выступают метиловый (MMS), изопропиловый (iPrMS) эфир и мезилхлорид (MsCl). Но возможность образования примеси не гарантирует её наличие в финальном продукте, однако кейс с Нелфинавиром раздул тревожность регуляторов и мезилаты стали не в моде.

Алкил сульфонаты до Нелфинавира

Если вам по ходу чтения покажется, что автор люто защищает фарм предприятия перед регулятором, но тут скорее применима “аксиома Эскобара”, поэтому лучше долистать до конца, если Вы добрались аж до сюда.

1. Возвращаемся в 2000 год. Европейская комиссия по качеству (EDQM) выпускает предположение, что вышеперечисленные эфиры метансульфоновой кислоты могут оставаться в финальном продукте. И ввиду их токсичности их хорошо было бы контролировать. Но они так то реактивны, так что возможно не всё так плохо. Конечно данных по уровню риска никто не предоставил, но все напряглись.

2. 2004 год. После сбора данных по токсикологии MMS, EMS, в Европейской Фармакопее (EP) появились требования по оценке рисков субстанций, в которых использовалась метансульфоновая кислота в комбинации со спиртами, потому что “particularly likely to occur if the reaction medium contains lower alcohol”. Доказательств не последовало, но компании начали уже немного переживать. Ах да, параллельно в это время в Швейцарии, один грязный реактор уже упорно контаминировал Нелфинавир примесью EMS.

3. Так как химики любят использовать мезилаты для своих грязных целей (очевидно, чтобы потравить пациентов [сарказм]) в 2005 году выходит статья, где коллеги безуспешно пытаются объяснить, что с точки зрения химии вероятность возникновения таких примесей минимальна и надо очень сильно постараться.

4. Наступает 2006 год и выясняется, что производство Roche уж очень сильно старалось, чтобы у регуляторов появился повод хлестать плетками все компании, кто посмел использовать соли сульфоновых кислот. Случилась всеобщая паника.

5. Вследствие проблемы с Нелфинавиром в Европейской Фармакопейной Комиссии (EPC) была создана рабочая группа с задорным названием Mesilates Working Party (MSL WP) цель которой была разобраться в вопросе более предметно. Член MSL WP звучит гордо.

В общем до 2008 года вопрос с алкил сульфонатами потихоньку нагнетался и как обычно поступают в этих случаях - сообщество начало собирать больше экспериментальных данных, чтобы понять масштаб проблемы. Однако произошел инцидент с Viracept, который только усугубил ситуацию.

Алкил сульфонаты после Нелфинавира

Что человечество любит делать в любой непонятной ситуации? Правильно - устраивать репрессии. Был выпущен “подробный” гайдлайн, где объяснялось, что любой производитель должен доказать, что он не верблюд, что даже в худшем случае возможная примесь не превышает концентрации в 1.5 µg/day.

Конечно, процессные химики не стерпели такого нахальства и под эгидой PQRI провели собственные эксперименты, где в 2010 году доказали, что риски образования аклкил сульфонатов минимальны, если процесс контролируется надлежащим образом, и не надо так уж сильно переживать. Мне нравится список авторов из всех топ фарм. компаний, ради крестового похода на регулятора можно и объединиться.

К сожалению, после достаточно продолжительных обсуждений и очередной статьи, в которой в очередной раз объяснялось, что не надо усложнять жизнь и нескольких запросов в EDQM, последние всё таки обратились за экспертной оценкой в EMA. Дальше приведу переведенную цитату из заметки на эту тему участника событий:

В ответ на выводы консорциума и несколько критических публикаций EDQM запросил оценку экспертной группы EMA (в конце 2015 года). Этот обзор возглавил европейский ученый, который также был председателем Европейской фармакопейной комиссии (директивного органа ЕП), который несколько раз единогласно голосовал за сохранение контроля над алкилсульфонатами. Вывод обзора о том, что «присутствие и образование этих алкилсульфонатов нельзя полностью исключить», резко контрастирует с результатами исследований PQRI.

И конечно сразу вопрос был закрыт последним официальным пресс-релизом от EDQM на эту тему - Press Release - Potential presence of mutagenic alkyl sulfonates in active substances - February 2016, объясняющий, что если в процессе синтеза субстанции где-то на последних этапах использовалась метансульфоновая кислота, то надо провести полноценную оценку рисков возможности наличия этой примеси в финальном продукте.

Работу группы MSL WP можно было считать законченной, 7 лет люди трудились всё таки. Под раздачу еще попали тозилаты с безилатами, хотя доказательств генотоксичности последних вообще нет, их просто загребли до кучи. Не, ну почему бы и нет.

И так совпало, что параллельно всему этому вступал в силу отдельный гайдлайн по генотоксичным примесям ICH M7, в котором описываются подходы к контролю такого рода побочных продуктов. Убили двух птиц одним камнем как говорится и можно расслабиться.

К сожалению, после пресс-релиза 2016 года, несмотря на выпущенный ICH M7, статьи на алкил сульфонаты так и остались в Европейской Фармакопее, а значит, чтобы не создавать рисков при регистрации продукта, производитель обязан добавить контроль концентраций MMS/EMS/iPrMS в спецификацию. Может быть не для всех серий, но как минимум для первых валидационных. Для этого необходимо использование GC-MS, который уже не то что экзотика, но кому нужны лишние задачи.

Поэтому на текущий момент в 2025 году, спустя уже практически 10 лет, даже после подробных обзоров и постоянных атак на EDQM, соли сульфоновых кислот так и остаются в зоне подозрений.

Всё вышеописанное можно почитать в обзоре от британской фармакопеи. Очень интересное чтиво на 79 стр.

Примечание: исходя из опыта работы, клиенты из большой 10ки всегда напрягаются, когда в схеме синтеза начинают мелькать мезилаты с тозилатами. И конечно, когда речь заходит о подборе солевой формы для новой молекулы, то сульфоновые кислоты сразу же отвергаются как опция.

И напоследок про химию

Кратко. А насколько велики на самом деле риски образования подобных примесей. В тексте приведено уже уйма статей на эту тему, но возьмем один из уже вышеупомянутых обзоров.

Было не один раз доказано, что побочной реакции с метансульфоновой кислотой можно избежать если:

1. В первую очередь - разрабатывать процесс таким образом, чтобы продукт выпадал в осадок и от остатков кислоты можно было отмыть порошок. В общем распылительная сушка - не очень хороший вариант.

2. Четко контролировать количества используемой кислоты (не более 1-2% мольного избытка)

3. Загружать кислоту сразу из коммерческой тары

4. Контролировать pH процесса во время добавления последней порции кислоты.

5. Не забывать о входном контроле кислоты минимизируя возможную контаминацию MMS, EMS и т.д. от производителя

6. Не использовать сухие растворители (с низким содержанием воды)

7. И еще ряд GMP подходов, про которые скучно читать.

Если не мыть тару с кислотой пять лет, то конечно всё вышеперечисленное не поможет😁

В общем классический подход - когда знаешь условия, которые могут приводить к неприятным последствиям, легко избежать проблем. Анализ рисков наше всё.

Заключение

Если новые таблетки из блистера внезапно пахнут чем-то то тошноты неизведанным, то не стоит их глотать, лучше обратиться Росздравнадзор или горячую линию производителя.

Кейс с Нелфинавиром (Вирасепт) достаточно показателен тем, что даже в условиях GMP, в западной стране, можно накосячить с качеством продукта так, что эхо последствий будет греметь более чем через 15 лет после.

Вспоминая классику Сократа “Чем больше я знаю, тем больше я понимаю, что ничего не знаю”, можно только предполагать, что может реально происходить на фармацевтических предприятиях, особенно тех, где СМК расшифровывается как “Стандартные Методы Компромиссов”. Не все гайдлайны полностью закрывают возможные риски.

Но нагнетать и впадать в панику не стоит, проблема с Нелфинавиром это тот самый исключительный случай, когда звезды сошлись и проблема оказалась и в технологии, и в химическом процессе, и в самом продукте, и в грубом нарушении правил GMP, буквально бинго.

Также, крайне примечательна неадекватная реакция регулятора, наглухо игнорирующего все научные доказательства того, что проблема не настолько велика. Конечно у производителя не отвалится кошелек внедрить еще пару методов в стратегию контроля, но откровенное невежество EDQM поражает.

Суммируя все выше - не игнорируйте риски, не храните реактивы в цеху годами, квалифицируйте вентиляционную систему и вообще следуйте GMP и тогда не придется оправдываться, тратя деньги на дополнительные исследования.

The end, I guess

P.S. Локальные требования

Чуть не забыл про РФ.

Отдельных требований по контролю алкил сульфонатов в фармакопее XV или рекомендаций ЕЭК (в частности №23 по мутагенным примесям) найдено не было. Но стоит лучше иметь ответы на соответствующие запросы, учитывая, что для некоторых субстанций, например Иматиниб и Амлодипин, приписка про “алкиловые эфиры” перекочевала переводом из европейской фармакопеи.