Когда этап drug discovery, на счастье инвесторов, наконец-то закончен и молекула найдена, начинается разработка технологии получения АФС/ГЛФ и возникает актуальный вопрос требований к качеству продукта. Конечно же “качество” это не какая-то абстракция, это вполне себе конкретный перечень показателей, которым должен соответствовать фармацевтический продукт - большая часть требований фиксируется в спецификации (СПЦ), которая является частью нормативного документа по качеству, но про последний давайте не будем, это важный документ, но к делу профиля примесей относится лишь опосредованно.

Список показателей качества лекарственных средств уже давно гармонизирован и достаточно стабилен, а значит имеются определенные регуляторные документы. В ICH это Q6A, а на территории Нашей Необъятной это решение №137(151).

Абсолютность СПЦ

Спецификация это не 11ая заповедь, а достаточно гибкий документ и он не гарантирует эффективность и безопасность препарата. По ходу разработки, часть показателей появляется, удаляется, критерии приемлемости активно обновляются. По итогу, для производства GMP, остается вариант, который достаточно чувствительный для того, чтобы обнаружить ошибки в процессе производства, но не гарантирующий тотальную безопасность и эффективность продукта. За последнее отвечает как раз процесс фармацевтической разработки в целом. Можно считать это спойлером на QbD/QbT.

Изобличительная способность производственной СПЦ падает с увеличением сложности препарата. Под сложностью тут я подразумеваю молекулярную и можно привести такой ряд: малые молекулы → олигонуклеотиды → пептиды → ,биологические АФС (антитела, интерфероны). Это связано с точностью методов, их стоимостью для анализа на постоянной основе на производстве и просто с возможной глубиной физико-химической характеризации.

Рубрика “офигенные аналогии” - думаю никому не составит труда описать содержание картины “Черный квадрат”, а вот с “Постоянством памяти” могут возникнуть сложности. Также и с аналитической характеризацией малых и больших молекул

Внутренний мир СПЦ

Спецификации покритиковали, но всё же вернемся к ним для простоты. Конкретные требования в ней зависят от типа лекарственного средства (препарат или субстанция) и сложности препарата (малые или большие молекулы). Если не вдаваться в конкретику, чтобы не тонуть в деталях, то список показателей можно разбить на 4 основные секции

• Описание (Desription) - агрегатное состояние, цветность. Общие показатели, чтобы отличить уж совсем откровенный брак.
• Подлинность (Identification) - подтверждение струкуры вещества, то что мы пытаемся выпустить именно то что планировали, а не какую-то НЁХ. Из инструментов анализа: ИК-спектроскопия, ВЭЖХ, если нравится страдать то еще ВЭЖХ-МС и ЯМР.
• Количественное содержание (Assay) - абсолютный показатель, который отвечает на вопрос конкретного количества вещества в образце. То есть сколько миллиграмм активного вещества находится в грамме взятого образца, без учета воды и неорганики. Тут понадобиться относительно чистый стандартный образец и ВЭЖХ. С определенной степенью точности допускается и количественный ЯМР, но там уметь надо.
• Примеси (Impurities) - наконец-то. Общий термин объединяющий все вещества, которые попали в продукт в процессе производства. В первую очередь это органические вещества, родственные примеси (related substances), растворители (residual solvents) и элементные примеси (elemental impurities). Всё это богатство можно объединить общим термином.

Профиль примесей - набор идентифицированных и неидентифицированных веществ сопутствующих производству и хранению АФС/ГЛФ. И так как абсолютно чистых веществ не существует, то необходимо охарактеризовать всё что не является основным веществом. Именно критерии приемлемости примесей и вызывают наибольшее количество вопросов и сложностей во время процесса разработки.

Перед тем как погружаться в детали, по установлению норм, стоит ответить на общий вопрос - а откуда собственно брать СПЦ? И тут стоит рассмотреть два различных сценария: 1.СПЦ из монографий и 2. de novo СПЦ

СПЦ из монографий

Домашнюю работу уже сделали за вас. Если у вас стоит задача на разработку воспроизведенного препарата (дженерика), то мы просто открываем Государственную Фармакопею и ищем монографию. Сейчас (ноябрь 2024) актуальной является XV версия фармакопеи. Когда-нибудь это всё появится и в Евразийской фармакопее.

Зачастую монографии на конкретные субстанции, а особенно препараты, появляются в локальной фармакопее с изрядной задержкой, поэтому можно обратиться в Европейскую и US фармакопеи. Несмотря на “западность” это весьма валидные документы на которые можно сослаться и даже не быть сосланным (шуточки за 300)

В монографиях описаны не только сами требования к лекарственному средству, но и аналитические методики, так как критерии приемлемости (больше или меньше X%) как раз зависят от метода. Чтобы в целом понимать как это выглядит, вот монографии на уже старенький, но еще входящий в арсенал онкологов субстанцию Доцетаксел: РФ и старая USP

Небольшое примечание. Профиль примесей зависит от процесса получения АФС, ну и технологии ГЛФ + грейда вспомогательных веществ. Поэтому не факт, что примеси, приведенные в монографиях, будут совпадать с тем что у вас на руках в действительности. Поэтому, в любой непонятной ситуации можно забить необходимо определить происхождение новой примеси и возможно даже установить её структуру. Надеюсь, что сия участь вас минует. Как это делать я уже кратенько писал в конце статьи.

При всём этом монография тоже далеко не является заветом предков. Помимо различающейся технологии, может не быть доступа к упоминаемым в документе колонка или, внезапно для себя, можно оптимизировать аналитический метод, поменяв его таким образом. Поэтому, при условии наличия должного обоснования, допускается игнорировать рекомендации из монографии.

Но обычно эксперты из МинЗдрава следуют следующему подходу:

De novo СПЦ

Вариант посложнее, но у всего сущего есть начало, кто-то же изначально СПЦ составляет, вот и нам пора. И это актуально в двух случаях:

Случай 1. Новая молекула (ну вдруг)

На этапе drug discovery хроматографическая чистота продукта может спокойно составлять до 95% процентов, этого достаточно, чтобы с адекватной степенью достоверности сделать заключения о ADME свойствах молекулы, но для фармацевтической разработки это уже слишком грязно. Как только у нас начинается контур cGMP, подключаются различные требования (к которым я и веду) и 99%+ чистоты это уже необходимый минимум.

При этом нельзя просто так взять и применить требования для новой молекулы как для коммерческого препарата. Вам еще проводить доклинические и клинические исследования. На ранних этапах требования должны быть не такими строгими, но при этом иметь под собой рациональное обоснование. “Так подсказали звезды” и “я так вижу” - не обоснование.

Как пример, если зачистить АФС до 99.9% чистоты для ДКИ, то можно проморгать токсикологические эффекты связанные с родственными примесями. Есть даже понятие “tox batch” для ранних in vivo исследований.

На этом этапе СПЦ является результатом обсуждения: специалистов из медицинского департамента, разработчиков технологии АФС/ГЛФ и конечно CMC. В качестве рисков учитывается безопасность препарата на ранних клинических фазах и конечно возможность получения субстанции/препарата в целом.

Эта область несколько серая - она не так строго документируется в тех же ICH и сопутствующих гайдах, но я смогу привести конкретные границы допуска позже. Пока просто давайте запомним

Требования по качеству для продукта на ранней клинике не обязаны полностью соответствовать требованиям для финального коммерческого продукта.

Случай 2. Слишком свежий дженерик

Монографии на оригинальные препараты появляются в фармакопеях спустя 5-7 лет после выпуска на рынок. Учитывая срок патентной защиты после коммерциализации в 7-12 лет, то к моменту легальной разработки дженерика монография уже обычно присутствует в EP или USP.

Но так случается, что желание бизнеса и конъюнктура рынка обязывают быть раньше остальных, а монографии еще не появились в фармакопеях. Да что там, патент на формулу еще даже не истек.😏

Остается только один вариант - работать с препаратом как с инновационным, при этом надеясь, что финальный установленный профиль примесей в итоге совпадет с монографией в будущем. Конечно на руку играет, что всегда можно достать оригинальную таблетку и проанализировать её, если конечно были выделены средства и деньги на обратный инжиниринг, а не как обычно. Также очень сильно помогает литературный поиск по статьям и патентам, где уже описана схема получения субстанции и можно предсказать конкретные примеси.

В таком случае грамотное составление и финализация СПЦ является отдельным исследовательским этапом, который не стоит игнорировать, если вам конечно дорога репутация и здоровье пациентов.

Можно кстати вспомнить, что оригинатор мог зарегистрировать препарат у вас на локальном рынке, а значит он подавал досье в регулирующие органы в составе которого уже есть какая-то СПЦ.

СПЦ и стабильность

Для особо внимательных и пытливых. Да, стабильность ЛС это тоже своего рода показатель качества препарата. Игнорировать его нельзя, но при этом в спецификации он не фигурирует.

Для вот особо придирчивых, конечно срок годности надо писать в Нормативной Документации по качеству, но я пытаюсь как-то упростить и так уже непристойный разгул бюрократии.

В любом случае, наличие данных по стабильности обязывает иметь аж две СПЦ на ГЛФ:

• СПЦ на срок хранения (shelf life specification)– перечень показателей качества, которым должны соответствовать ЛС в течение их срока годности (срока хранения). Применимо для АФС и ГЛФ.
• СПЦ на выпуск (release specification) – перечень показателей качества, с помощью которых определяют качество лекарственного препарата на момент выпуска. Такая СПЦ допустима только для ГЛФ! Для АФС это неприменимо.

Возможно из контекста и логики очевидно, что СПЦ на выпуск будет построже, чем на срок хранения. Методологию установления конкретных критериев приемлемости для СПЦ на выпуск я опущу, чтобы не усложнять. Но стоит добавить, что все регуляторные рекомендации по конкретному содержанию примесей даны именно для СПЦ на срок хранения.

Рекомендации ЕАЭС и ICH описывающие максимальное содержания родственных примесей, приводятся для СПЦ на срок хранения, то есть для препаратов которые уже отлежали свой 2-3 летний срок. Если уже на выпуске деградационная примесь с допуском в 0.15% содержится на уровне 0.14%, то скорее всего продукт “не долежит” положенное время. Печаль

Итого: СПЦ и профиль примесей

Спецификации на ЛС содержат приличное количество показателей, их перечень зависит от природы самого препарата и строго регулируется. Один из самых критических показателей, характеризующий качество это профиль примесей.

Профиль примесей - лишь обобщающий термин, под которым подразумевается еще несколько отдельных показателей главный из которых органические примеси. Помимо органических или родственных примесей также предъявляются требования по содержанию растворителей, тяжелых металлов и воды. Но именно установление норм содержания родственных примесей является самой сложной задачей для разработчика, если под рукой не завалялось монографии.

Дальше начнем копаться в de novo подходе установления норм содержания веществ в лекарственных средствах. Но перед этим разберемся в природе %.

2. Природа % содержания примесей в ЛС

В требованиях обычно пишут, что содержание какой-то примеси “не более 0.1%”. Но иногда так и остается загадкой % собственно от чего мы измеряем. И что такое эти ваши проценты?