Start low and go slow: лечение болезни Вильсона

Автор: Трофимовская Наталья, врач-гепатолог, гастроэнтеролог

Лекарственная терапия болезни Вильсона:

Дозы Триентина Дигидрохлорида и Триентина Тетрагидрохлорида несколько отличны, в таблице представлены дозы для Дигидрохлорида в связи с его наличием в России

"Start low and go slow" - главная "мантра" лекарственной терапии болезни Вильсона, так как ускоренная мобилизация накопленной в тканях меди может приводить к клиническому (в т.ч. тяжёлому) ухудшению состояния пациента.

Первой и главной линей терапии остаются хелаторы меди: D-пеницилламин и Триентин.

Чаще всего в клинической практике мы пользуемся D-пеницилламином, который, к сожалению, не лишён побочных эффектов (терапию приходится отменять у 15-30% пациентов).

К типичным нежелательным явлениям в начале лечения относятся:

реакции гиперчувствительности (лихорадка, кожные высыпания)
нейтропения, тромбоцитопения
протеинурия (лекарственный нефрит)
ухудшение неврологической симптоматики, особенно при слишком быстром наращивании дозы хелаторов (у 14.3% пациентов)

Факторы риска ухудшения неврологической симптоматики:

Дистония, поражения ствола мозга и таламуса на МРТ, более молодой возраст манифестации, сопутствующее применение антипсихотических препаратов

Отсрочено могут возникнуть:

волчаночноподобный синдром
тяжёлое поражение костного мозга вплоть до аплазии
поражение кожи: перфорирующий серпигинирующий эластоз, эластолизис, пузырчатка, красный плоский лишай
афтозный стоматит

Триентин сегодня доступен в двух формулах:

Триентин Дигидрохлорид (триентин-2HCl)
Триентин Тетрагидрохлорид (триентин-4HCl)

Одобренный в России Триентин Вэймейд (произведённый в Индии), как и производимый в России Триентин Фармасинтез, представляют собой триентин-2HCl.

В первую очередь препарат показан пациентам с непереносимостью D-пеницилламина (в т.ч. в виду высокой стоимости).

По эффективности и режиму дозирования он крайне схож с D-пеницилламином, нежелательные явления встречаются реже, но всё таки отмечены:

аллергические реакции
артралгии, судороги
сидеробластная анемия при передозировке

Ухудшение неврологической симптоматики отмечается существенно реже по сравнению с D-пеницилламином: 14,2% vs 70,5%

Терапия препаратами цинка:

Не рекомендована пациентам с циррозом печени.

В литературе преимущество препаратов цинка отмечено у пациентов с поражением именно нервной системы.

Существует несколько формул: сульфат, ацетат и глюконат. На стадии цирроза печени и печёночной недостаточности эффекта цинка может быть недостаточно для эффективного контроля заболевания.

(подробнее об этом в следующих публикациях)

Оценка эффективности лечения

Как часто проводить мониторинг и что оценивать?

Детали регулярного обследования должны быть продиктованы исходной клинической картиной и выявленным поражением органов.

Суточная экскреция меди с мочой - основной доступный параметр на сегодняшний день. Обратим внимание, что указанный целевой диапазон 200-500 мкг/24ч применим для ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ терапии, в начале лечения показатели могут быть значимо выше.

Минимальная рекомендуемая частота мониторинга: 2 раза в год.

Более частый мониторинг требуется:

в начале лечения
при ухудшении клинических проявлений или при побочных эффектах
пациентам, с подозрением на несоблюдение режима лечения.

Cуточная экскреция > 500 мкг/24 ч:

Если у пациента, ранее получавшего лечение* и устойчиво выделявшего 200–500 мкг/24ч меди, показатели суточной экскреции с мочой начинают превышать 500 мкг/24ч, можно предполагать недостаточную эффективность лечения (несоблюдение режима приема препарата, плохое всасывание или чрезмерное употребление меди и едой и водой).

*В начале лечения показатели суточной экскреции могут быть значимо выше, имеется в виду продолжительная терапия с достижением клинического и лабораторного ответа.

Cуточная экскреция <100 мкг/24 ч:

Суточная экскреция меди с мочой <100 мкг/24 ч (<1,6 мкмоль/24 ч) может сигнализировать об избыточной терапии, и реже - о несоблюдении режима.

Та самая свободная медь:

О которой мы писали в первой части, может помочь отличить избыточную терапию от нарушения режима, т.к. показатели не связанной с церулоплазмином меди в сыворотке крови сразу после начала терапии хелаторами обычно превышают >15 мкг/дл, и затем постепенно снижаются при эффективном лечении.

Слепая зона:
Нет убедительных данных о том, когда правильно снижать дозу, переходить на поддерживающий режим терапии и на что ориентироваться.
Вспомогательной может быть логичная лабораторная динамика: на фоне лечения с течением времени (по тексту КР: в течение первого года) наблюдается постепенное снижение 24-часовой экскреции меди с мочой с последующей стабилизацией.

Ортотопическая трансплантация печени (ОТП)

NB: Ответ на медикаментозную терапию занимает время (до 1 года)

ОТП может рассматриваться в случаях острой печёночной недостаточности (<1% случаев) или при прогрессирующем нарушении функции печени, несмотря на лекарственную терапию.

Помимо MELD прогнозировать смертность без трансплантации может помочь New Wilson Index:

Wilson’s disease: Clinical practice guidelines of the Indian National Association for the study of Liver (INASL), The Indian Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ISPGHAN) and the Movement Disorders Society of India (MDSI)

> 11 баллов: Показатель, ассоциированный с низкой выживаемостью без трансплантации печени.

Фактические показатели 10-15-летней выживаемости по разным данным превышают 80%. Основная причина смерти после ОТП: сепсис.

Показана ли трансплантация печени пациентам, у которых преобладают неврологические проявления заболевания?
Как уже было сказано, неврологические проявления, особенно ранние, возникающие при манифестации заболевания (у 14.3%), тяжело поддаются терапии.

У 44% таких пациентов церебральное поражение может оказаться необратимым, что приводит к инвалидности и даже смерти, несмотря на оптимальное лечение.

ВАЖНО! В отдельных случаях наблюдается парадоксальное и стремительное клиническое ухудшение неврологической симптоматики при мобилизация меди хелаторами: развивается окислительный стресс и усиливается повреждение мозга. (Поэтому титрование дозы должно быть особенно аккуратным и постепенным у пациентов с яркими неврологическими проявлениями).

Трансплантация печени – выход?
Подсчитано, что за последние 50 лет 68 пациентов (17.8%) прооперированы именно в связи с тяжёлой неврологической симптоматикой.

У 55 из 68 пациентов (80,9%) отмечено уменьшение выраженности неврологических симптомов, у 8 пациентов (11,8%) - стабилизация состояния.
Даже у прикованных к постели пациентов улучшение оказалось возможным (отмечается, что некоторые пациенты могли обрести автономию).

Улучшение требует времени : от 3 до 10 лет по данным литературы.

Гиперсигнал T2/FLAIR исчез у 71% пациентов после среднего периода наблюдения - 3 года.
Кольца Кайзера-Флейшера исчезли у 70,9% пациентов после среднего периода наблюдения - 3,7 лет.

После ОТП медьэлиминирующая терапия не требуется.