Особенности требований ЕАЭС к изучению стабильности. Часть 1.

Большинство руководств ЕАЭС созданы на базе документов европейских документов. Но руководящие указания ЕАЭС не идентичны первоисточникам, к тому же отличия никак не обозначены, что делает затруднительным быстрое сравнение с исходным документом. Тем не менее, важно знать об этих отличиях:

• при регистрации на территории ЕАЭС препаратов, которые были разработаны с учетом требований ICH и /или EMA,
• в случае планирования выхода препаратов, разработанных в ЕАЭС, на другие рынки с иными регуляторными требованиями,
• для принятия верных решений в случае противоречий и ошибок в документах ЕАЭС.

Автор: Юлия Спирина, руководитель группы трансфера ЗАО "ФармФирма "Сотекс"

Требования к изучению стабильности содержатся в нескольких документах ЕАЭС, в данной статье рассмотрим только основное руководство: «Требования к исследованию стабильности фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов Евразийского экономического союза» (утверждено Решением № 69. Вступило в силу с 11.2018, последняя редакция 30.06.2020).

Руководящие указания, которые легли в основу данного руководства, как и во всех документах ЕАЭС, увы, не указаны, но очевидно, что это рекомендации ICH Q1A-E, частично ICH Q1F (руководство ВОЗ) и ряд документов EMA.

Также можно провести сравнение с национальными документами стран ЕАЭС (например, ГФ 14), но в рамках данной серии статей сравнение будет проведено только с базовыми зарубежными требованиями. Стоит отметить, что ниже приведенные отличия в основном не связаны с влиянием нюансов национальных требований стран ЕАЭС, и присутствуют исключительно в руководстве ЕАЭС.

Типы отличий.

Для систематизации отличий ниже классифицированы отличия переводных руководств с авторскими правками составителей (именно такими являются документы ЕАЭС) от первоисточников:

1. УСТАРЕВШАЯ ИНФОРМАЦИЯ
2. УДАЛЕНИЕ ИНФОРМАЦИИ
   - отдельных слов, предложений, абзацев, глав целиком.
3. ДОБАВЛЕНИЕ НОВОЙ ИНФОРМАЦИИ
   - отдельных слов, предложений, абзацев, глав целиком
4. НЮАНСЫ ПЕРЕВОДА
   - неудачный или ошибочный перевод терминов,
   - неоднозначные формулировки в связи с неудачным переводом.
5. ОШИБКИ (явные ошибки, которые точно не могли быть внесены сознательно)
6. НАМЕРЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ТЕКСТА
   - иногда сложно отличить от ошибок, не всегда понятно это сознательное изменение или ошибка.
7. Дополнительная проблема, не связанная с отличиями конкретного документа, а касается группы документов: ОТСУТСТВИЕ ГАРМОНИЗАЦИИ С ДРУГИМИ РУКОВОДСТВАМИ

В данной статье рассмотрим примеры отличий, перечисленных в п.1-3 (остальным будет посвящена часть 2). Перечень приведенных в статьях отличий не является исчерпывающим, приведены отдельные примеры, иллюстрирующие каждый тип отличий.

1.     Устаревшая информация

Для многих руководств ЕАЭС характерно включение устаревшей информации, это связано с тем, что руководства создавались начиная с 2015 года, и зачастую в них не были включены новые требования, которое появились в ЕС после 2015 года. Так как исходные руководства ICH и EMA не менялись после 2014 года, то такая проблема отсутствует в требованиях ЕАЭС по изучению стабильности.

Единственный документ, который был обновлен в последние годы, это приложение к руководству ВОЗ (ICH Q1F), которое вышло в 2021 году: Stability conditions for WHO Member States by Region. Приложение содержит рекомендации по выбору условий для проведения долгосрочного изучения стабильности в разных странах. Целесообразно руководствоваться этим более актуальным документов вместо приложения, которое представлено в руководстве ЕАЭС.

2.     Удаленная информация

В определении термина "период до повторных исследований" (re-test period) в руководстве ЕАЭС отсутствуют несколько предложений, которые есть в исходном определении, представленном в ICH Q1 и ICH Q1F (ВОЗ):

«For most substances known to be labile, it is more appropriate to establish a shelf life than a retest period. The same may be true for certain antibiotics.»

Для большинства биотехнологических/биологических субстанций, известных как нестабильные, предпочтительно установление срока годности, а не периода переконтроля. Это также может относиться и к определённым антибиотикам.

Безусловно, это дополнение не искажает суть определения, но дает ценные указания по выбору между присвоением срока годности или периода переконтроля. Особенно эта информация полезна с учетом того, что возможность ретеста относительно новое явление для стран ЕАЭС.

3.     Добавленная информация.

Это информация, которая отсутствует в исходных руководствах, взятых за базу для составления руководств ЕАЭС. К примерам добавленной информации относятся следующие требование, отсутствующее в рекомендациях по изучению стабильности ICH и EMA:

Пример 1. Добавление требования к вариабельности данных при применении матричного планирования.

«Матричное планирование возможно в случае, если данные, дополнительно подтверждающие стабильность, свидетельствуют о незначительной вариабельности (коэффициент вариации меньше 5%).

Однако, если эти данные демонстрируют среднюю вариабельность (коэффициент вариации от 5% до 10%), матричное планирование должно быть обосновано статистически.

В случае если эти данные свидетельствуют о значительной вариабельности (коэффициент вариации больше 10%), матричное планирование неприменимо.»

Описанное выше дополнительное требование может привести к необходимости пересмотра правомерности с точки зрения требований ЕАЭС ранее примененного матричного планирования для уже завершенных исследований, при проведении которых руководствовались рекомендациями ICH.

Пример 2. Оценка данных (раздел 9, представлен в части IV «Исследования стабильности новых
лекарственных препаратов»)

«П.87 Предварительный срок годности 24 месяца может быть установлен, если соблюдены следующие условия:

а) известно, что фармацевтическая субстанция, из которой изготовлен лекарственный препарат, стабильна;

б) проведены исследования стабильности в условиях, описанных в пунктах 66 - 84 настоящих Требований, и за время исследований не произошло никаких значимых изменений;

в) имеются дополнительные данные, подтверждающие стабильность лекарственного препарата такого же состава, который имеет срок годности 24 месяца и более;

г) производитель обязуется проводить долгосрочные исследования на протяжении предполагаемого срока годности и представлять полученные результаты уполномоченному органу государства-члена (уполномоченным органам государств-членов), выдавшему регистрационное удостоверение лекарственного препарата.»

Этот пример (№2) примечателен тем, что содержит не просто новую авторскую информацию от составителей руководства ЕАЭС (данный текст отсутствует во всех известных автору статьи руководствах по стабильности, не только в ICH и EMA), а еще содержит ошибки и логические противоречия с другими пунктами руководства.

Пишите в комментариях, какие ошибки и неточности по вашему мнению здесь содержатся, мнение автора статьи по данному вопросу будет изложено во второй части статьи, наряду с другими примерами ошибок и отличий.

Обсуждения, дискуссии вопросы-ответы 👉 в GxP-чате. Производство (GMP).