Изучение стабильности ЛС в ускоренных условиях: вопросы и ответы. Часть 2
В мае прошел бесплатный вебинар на тему «Изучение стабильности в ускоренных условиях», на который зарегистрировалось почти 500 участников. Поступило большое количество вопросов. К сожалению, не на все вопросы слушателей успели ответить во время мероприятия. Продолжаем публиковать ответы на те вопросы, которые остались не отвеченными. Вопросы для удобства сгруппированы по темам.
1. Упаковка ЛС для изучения стабильности.
Можно ли использовать для изучения стабильности упаковку из аналогичного материала, но меньшего размера? Нужно ли указывать это в отчете?
Материал первичной упаковки должен быть таким же, какой будет использоваться для коммерческих серий. Размер упаковки может быть меньше.
«Исследования стабильности должны проводиться на АФС и ГЛС, упакованного с использованием такой же или моделирующей такую же систему упаковки (укупорки), которая будет использоваться при хранении и реализации» (руководство ЕАЭС по исследованию стабильности, утв. 69-м решением). Подробные указания в данном руководстве по поводу моделирования упаковки отсутствует, но можно найти информацию в ГФ 15 и в правилах GMP ЕАЭС (утв. 77-м решением).
«При изучении стабильности ФС, упаковка которых является крупногабаритной (фляги, бутыли, железные бочки, жестяные барабаны, пакеты полимерные, мешки бумажные трех- и четырехслойные и т.д.) допускается использование аналогичной упаковки меньшей емкости, достаточной для моделирования условий оригинальной упаковки» (ГФ 15).
«Образцы для испытания на стабильность следует хранить в контейнерах (упаковках), аналогичных коммерческим контейнерам (упаковкам). Например, если АФС реализуют в мешках, упакованных в фибровые барабаны, то образцы для испытаний на стабильность могут быть упакованы в мешки из того же материала, помещенные в барабаны меньшего размера, изготовленные из материала, аналогичного или идентичного материалу фибровых барабанов, в которых АФС поступает в продажу» (GMP ЕАЭС, ГФ 15).
В плане и отчете по изучению стабильности обязательно следует отразить информацию об используемом материале упаковки и желательно указать ее размер (если он отличается от планируемого для упаковки коммерческих серий).
2. Оценка данных.
По определению ЕАЭС: "значимое изменение лекарственного препарата" (significant change of the drug product) - одно из следующих изменений:
5-процентное изменение содержания или несоответствие критериям приемлемости по активности (potency) (при использовании биологических или иммунологических методов);»
если используются другие методы необходимо ли оценивать %-ное изменение ?
Сначала рассмотрим вопрос для чего нужно оценивать наличие изменения в %. Это взаимосвязано с разностью значений в спецификации на выпуск и срок годности. Поэтому если есть необходимость в отличии данных спецификаций и метод анализа позволяет получать точные результаты для отслеживания динамики в процентах, то стоит контролировать процент изменений при изучении стабильности.
Вопрос про 5-процентное изменение количественного содержания. Это касается только действующих веществ или для вспомогательных веществ тоже, например, для консервантов, содержание которых нормируется по спецификации.
Требование относится только к изменению содержания АФC. В первоисточнике (руководство ICH Q1F) определение дано более точно, чем в переводе в ЕАЭС:
In general “significant change” for a finished pharmaceutical product is defined as:
a 5% or more change in assay from its initial content of API(s),
or failure to meet the acceptance criteria for potency when using biological or immunological procedures.
ЕАЭС (руководство по изучению стабильности)
"значимое изменение лекарственного препарата" (significant change of the drug product) - одно из следующих изменений:
5-процентное изменение содержания (пропущено изменение содержания чего и по отношению к какому моменту)
или несоответствие критериям приемлемости по активности (potency) (при использовании биологических или иммунологических методов);
Для вспомогательных веществ такого требования нет. При необходимости возможен контроль изменения содержания в процентах любого показателя спецификации, какой процент допустим в этом случае обосновывается в каждом случае индивидуально и данное значение процента возможных изменений взаимосвязан с разницей значений в спецификациях на выпуск и срок годности.
Возможно ли для установления срока годности препарата проводить только ускоренную стабильность, и при получении положительных результатов не оценивать долгосрочную стабильность?
Нет, такой подход сейчас неприемлем. Для установления срока годности полагаются на данные долгосрочной стабильности. Если данных недостаточно (напр., 12 месяцев при заявляемом сроке годности 2 года), возможна экстраполяция данных стабильности, полученных в долгосрочных условиях, при условии отсутствия значимого изменения в ускоренных условиях. Таким образом, данные по стабильности, полученные в ускоренных условиях, являются вспомогательными для целей экстраполяции.
Не очень понятно зачем экстраполировать данные долгосрочных исследований, если долгосрочные исследования сделаны на весь срок годности? В каких случаях можно и нужно экстраполировать данные долгосрочных исследований?
В этом случае нет необходимости экстраполяции.
Нужна экстраполяция данных только в случае, если данные в долгосрочных условиях получены за период меньший, чем заявляемый срок годности.
3. Последующее изучение стабильности.
Есть в соответствии с требованиями ЕАЭС положительные результаты долгосрочного исследования стабильности препарата на полный заявленный срок для опытно-промышленных серий. Дополнительно были наработаны валидационные серии, возможно ли для валидационных серий при проведении долгосрочных испытаний стабильности анализировать не все точки (0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 и т.д.), а по сокращенному варианту, например 0, 6 , 12 , 18, 24? Есть ли рекомендации регулятора ЕАЭС касательно допустимости такого варианта?
Если у Вас есть только данные на опытно-промышленных серия, то в соответствии с обязательством, которое размещают в регистрационном досье по требованиям 69 решения, необходимо изучить стабильность на первых 3х промышленных сериях и «протокол долгосрочного исследования стабильности при взятии обязательств по продолжению исследования стабильности должен быть таким же, как и для первичных серий, если научно не обоснован другой подход».
Т.о. при исследовании стабильности в соответствии с обязательствами не стоит сокращать количество точек. С точки зрения возможных рисков такое сокращение также нежелательно. Переход на сокращенную программу возможен при проведении мониторинга стабильности.
Проведены испытания стабильности ЛП
· при 25 °С и 60 % ОВ на весь срок годности (2 года),
· промежуточные при 30 °С и 65 % ОВ на 12 мес и
· ускоренные при 40 °С и 75% ОВ на 6 мес.
Заявленные условия хранения ЛП "хранить при температуре не выше 30 °С ".
Требуется ли ежегодная закладка серии на изучение стабильности в условиях 30 °С и 65 % ОВ?
По моему мнению (и мнению некоторых инспекторов), для климатической зоны ЕАЭС мониторинг стабильности следует проводить при 25 °С и 60 % ОВ. Это также коррелирует с условиями, в которых проводились исследования долгосрочной стабильности. Влияние температурных отклонений Вы уже изучили в ускоренных условиях (и на основании этого заявили режим хранения «не выше 30 °С», далее достаточно мониторинга в условиях, подходящих для нашей климатической зоны.
Вопрос связи выбора температуры исследований стабильности с климатической зоной, в которой препарат планируется к обращению, описан в руководстве EMA Declaration of Storage Conditions for Medicinal Products Particulars and Active Substances (CPMP/QWP/ 609/96 Rev. 2) (частично информация из данного руководства включена в аналогичное руководство ЕАЭС):
«Средняя кинетическая температура включает годовые колебания, то есть более низкие и более высокие температуры зимний и летний сезоны. Таким образом, хранение при постоянной температуре 25°C во время исследований стабильности в реальном времени охватывает фактическое температурное воздействие, которое может возникнуть в условиях окружающей среды по всей Европе, включая отклонения в реальном времени от 25°C».
Страны ЕАЭС, как и страны Европы относятся к I и II климатическим зонам.
Но стоит иметь в виду, что не все инспекторы разделяют такую точку зрения и могут ожидать, что в данном случае будут выбраны условия 30 °С и 65 % для мониторинга стабильности.
Если в составе ЛП может использоваться API от разных производителей, все образцы должны быть заложены на стабильность?
Для одобрения нового производителя АФС: спецификация должна быть единой для всех производителей АФС, при наличии рисков, должны быть проведены предварительные исследования на опытно-промышленных и первых промышленных сериях.
При мониторинге стабильности нет необходимости закладывать серии из разных производителей АФС.
При увеличении API в загрузку, нужно ли закладывать образцы на стабильность?
Если речь идет об избытках АФС при том же размере серии, то требований отдельно проводить исследования стабильности до внедрения изменения нет. Полагаю, достаточно заложить данные серии в качестве дополнительных на мониторинг стабильности.
Меняем стекло для стерильных препаратов и у нас 2 дозировки и 5 фасовок, на все ли фасовки нужно изучать стабильность? Или достаточно взять одну большую?
Возможно применение комбинированного дизайна сокращенных исследований: матричного планирования для дозировок (т.к. их 2) и брекетинга для разных вариантов фасовок (т.к. их более 3), если можно обосновать какие значения будут крайними. Вариант обосновать только 1 вид фасовки по наихудшему случаю не предусмотрен
5. Терминология.
Уточните, пожалуйста, речь идет об ускоренных условиях? Регулятор определил требования к ускоренным ИССЛЕДОВАНИЯМ или испытаниям? Речь идет об условиях в режиме ускоренных исследований?
В завершение немного о терминологии.
На вебинаре были использованы в качестве синонимов: «исследование/изучение/ испытание стабильности в ускоренных условиях», «ускоренное изучение стабильности».
Ниже приведены термины, предложенные в нормативных документах, регламентирующих изучение стабильности на разных территориях:
ускоренные исследования, условия ускоренных исследований
ускоренные испытания стабильности
По моему мнению, любой из предложенных терминов верный. Неактуальным сейчас считается только термин «ускоренное старение», который был принят ранее в РФ в соответствии со старыми версиями ГФ.
Анонс:
На тему изучения стабильности 20 июня будет проведен онлайн-семинар с 10:00 до 17:00
Приглашаем Вас.
I. Где искать актуальную информацию ? Литература.
Ошибки в руководстве ЕАЭС и сравнения с требованиями ICH.
Изучение стабильности на стадии разработки: место исследования среди других работ (валидации методик, проведения клинических исследований и т.д.).
III. Требования к сериям для изучения стабильности.
· требования к месту производства серий (разработчик или коммерческая площадка),
· размер серий, размер наименьшей (опытной) серии,
· упаковка, возможность изучения стабильности без вторичной упаковки,
· положение образцов в климат-камере (прямое/перевернутое/горизонтальное)
· количество серий для проведения стрессового изучения стабильности и фотостабильности.
· количество серий для изучения стабильности неупакованного ЛС (in bulk), плацебо, изучение стабильности половинок таблеток,
· количество серий АФС и упаковочных материалов для производства нескольких серий ГЛС.
IV. Возможность сокращения объема работ (брекетинг и матричный подход).
· возможности применения брекетинга и матричного метода,
· ограничения в применении данных подходов,
· отличия между дизайном изучения стабильности с использованием брекетинга и матричного метода,
· применение сокращенного дизайна исследований на разных этапах жизненного цикла ЛС (разработка, мониторинг стабильности, внесение измненений).
V. Условия изучения стабильности
· виды условий изучений стабильности. Стандартные условия изучения стабильности.
· связь между заявляемыми условиями хранения и условиями изучения стабильности.
· выбор условий для долгосрочного изучения стабильности: 25 °С или 30 °С,
· необходимость предоставления данных по ускоренной стабильности при наличии результатов долгосрочной стабильности на весь период хранения,
· нестандартные условия изучения стабильности (пониженная температура, пониженная влажность).
· ситуации, требующие изучения стрессовой стабильности и фотостабильности.
· основные требования к выбору контрольных точек.
· первая точка изучения стабильности: интервал от момента производства и упаковки.
· выбор времени начала изучения стабильности в промежуточных условиях.
· возможные отклонения от запланированной контрольной точки.
VII. Длительность изучения стабильности для подачи данных в регистрационном досье.
· основы экстраполяции ограниченного количества данных долгосрочной стабильности, роль ускоренных и промежуточных исследований.
· возможность использования в рег. досье ограниченного объема данных (например, 12 месяцев при заявляемом сроке годности 2 года), ограничения в применении данного подхода.
· длительность изучения стабильности для регистрации генериков.
· особенности экстраполяции данных для ЛС, хранящихся при пониженных температурах.
· влияние выбора длительности изучения стабильности на момент подачи регистрационного досье по стабильности на выбор контрольных точек и изучаемых параметров спецификации.
· длительность изучения долгосрочной стабильности. Необходимость добавления дополнительной точки к сроку окончания срока годности (например, 2 года + 3 месяца).
· максимально возможный заявляемый срок годности.
· обязательства по продолжению изучения стабильности.
👉 Мы в Telegram: https://t.me/gxp_center
👉 Наш сайт: https://gxpcenter.ru/
👉 YouTube: https://www.youtube.com/channel/UCrzrxP-5apuDeEoQDJMr1bA