Изучение стабильности ЛС в ускоренных условиях: вопросы и ответы. Часть 1
В преддверии летней Фармацевтической недели качества, которая пройдет 3-7 июня, в мае прошел бесплатный вебинар на тему «Изучение стабильности в ускоренных условиях», на который зарегистрировалось почти 500 участников. Поступило большое количество вопросов. К сожалению, не на все вопросы слушателей успели ответить во время мероприятия. Публикуем ответы на те вопросы, которые остались не отвеченными. Вопросы для удобства сгруппированы по темам.
1. Ускоренные условия: температура и влажность.
Исследование стабильности водных растворов в полупроницаемой упаковке: какие виды упаковки относятся к полупроницаемым?
Необходимо ли проводить данные исследования для всех видов полиэтилена, вне зависимости от плотности полиэтилена?
«"Полупроницаемые упаковки (контейнеры)" (semi-permeable containers) - контейнеры, которые позволяют проникать растворителю (обычно воде), но препятствуют потере растворенного вещества.
Примерами полупроницаемых контейнеров являются пластиковые мешки и мягкие мешки из полиэтилена низкой плотности для парентеральных лекарственных препаратов большого объема, а также ампулы и флаконы из полиэтилена низкой плотности.» (69-е решение).
Для всех препаратов в полупроницаемой упаковке при изучении стабильности рекомендованы низкие условия влажности или использование коэффициента пересчета % потери влаги.
Каковы условия ускоренного исследования стабильности для ЛС с холодильными условиями хранения?
«25 ± 2 °C и 60 ± 5%, или 30 ± 2 °C и 65 ± 5%, или 30 ± 2 °C и 75 ± 5%
Если в течение первых 3 месяцев в условиях ускоренного хранения обнаруживается значимое изменение, то необходимо проанализировать влияние кратковременных отклонений за пределы заявленных условий хранения (например, при транспортировке или разгрузке). Указанный анализ (если применимо) можно усилить данными последующего исследования одной серии лекарственного препарата в течение менее 3 месяцев, но с более высокой, чем обычно, частотой исследований (69-е решение).
Какие условия изучения стабильности следует подобрать для воспроизведенного препарата (раствор для внутримышечного введения), если для оригинального препарата заявлены следующие условия хранения: «Хранить при температуре от 8 до 15 ºС».
Не требуется ли в данном случае изучить стабильность при нижнем температурном пределе 5 ± 3 ºС.
Официальные указания отсутствуют, т.к. это нестандартный режим хранения. Безусловно, режим не самый удачный с точки зрения удобства транспортировки и хранения, но если вынуждены для генерика выбрать именно такие условия, то условия изучения стабильности необходимо обосновать.
Ускоренное изучение стабильности на мой взгляд целесообразно выбрать такие же, как для препаратов, подлежащих хранению в холодильнике (в данном случае главная цель – изучение стабильности препарата при температурных отклонениях). Также эти данные нужны для обоснования, что стандартные условия хранения («не выше 25 ºС») неприменимы.
Исследование при 5 ± 3 ºС может потребоваться для таких же целей, как и ускоренные условия (влияние краткосрочных отклонений + обоснование нестандартного режима хранения).
Подлежат ли суппозитории изучению стабильности в ускоренных условиях? Если да, то при каких режимах?
Согласно 69 решению размягчение суппозиториев не относится к значимым изменениям: «допускаются некоторые изменения физических свойств в условиях ускоренных исследований (например, размягчение суппозиториев, плавление кремов)», соответственно можно рассмотреть стандартные ускоренные условия (40 °С и 75 % влажности), либо обосновать выбор промежуточных условий (если есть другие значимые изменения или размягчение очень существенное и затрудняет извлечение образца из упаковки).
2. Ситуации, требующие изучения стабильности в ускоренных и промежуточных условиях.
Даже если есть данные изучения стабильности на весь срок годности, все равно в досье нужны данные ускоренным методом?
С точки зрения регуляторных требований есть ожидания, что исследование стабильности будет проведено как минимум в двух условиях (долгосрочных и ускоренных). Но безусловно стоит оценивать в первую очередь для решения каких задач необходимы эти данные.
У исследований стабильности в ускоренных условиях есть 2 основных задачи:
1) Наличие положительных данных позволяет провести экстраполяцию ограниченного количества данных до долгосрочной стабильности. В случае, если уже есть данные на весь срок годности, то эта задача не актуальна.
2) Получить информацию о поведении препарата в условиях краткосрочных температурных отклонениях. Необходимы ли данные для решения данной задачи решает в первую очередь производитель.
Нужно ли проводить ускоренные испытания для первой промышленной серии?
Нужно ли проводить ускоренные испытания для первых трех пусковых серий? Для регистрации и выбора срока годности проводились и ускоренные и долгосрочные испытания.
Нужны ли ускоренные испытания на промышленных сериях препарата, и если да, то в каком случае?
В соответствии с 69 решением необходимо, чтобы в исследование стабильности было проведено на трех промышленных сериях. Если при регистрации ЛС были поданы данные по стабильности серий меньшего масштаба, то необходимо изучение стабильности первых 3 промышленных серий в долгосрочных условиях (для АФС и ГЛС) и дополнительно в ускоренных для готовых лекарственных средств.
Исследований на 1 промышленной серии достаточно, если исследование стабильности проводилось для внесения изменений в регистрационное досье. В этом случае обязательным является только предоставление данных, полученных в долгосрочных условиях. Но производитель может провести исследование и в ускоренных условиях для того, чтобы как можно раньше получить информацию о возможных проблемах со стабильностью.
Аналогичная ситуация в случае, если промышленные серии закладываются на мониторинг стабильности в качестве дополнительных серий по причине отклонений при производстве (ч.1 п.6.33 GMP ЕАЭС): многие компании изучают стабильность и в ускоренных условиях, что обеспечивает более быстрое получение данных.
Требуется ли изучение стабильности в промежуточных и ускоренных условиях после вскрытия упаковки для МЛФ и жидких ЛФ? Обязательно ли их проведение?
Какие обстоятельства определяют необходимость проведения исследований в промежуточных условиях?
Когда нужна промежуточная стабильность для АФС?
Наличие (или ожидание, что оно с высокой вероятностью произойдет) значимого отклонения в условиях ускоренного хранения при изучении стабильности АФС и ГЛС.
3. Оценка данных.
Значимое изменение это «5-процентное изменение содержания или несоответствие критериям приемлемости по активности (при использовании биологических или иммунологических методов)» это определение в ЕАЭС, если используются другие методы необходимо ли оценивать %-ное изменение ?
В основном необходимость оценки данного изменения связана с разностью критериев приемлемости в спецификации на выпуск и срок годности. Для ГЛС, содержащих ГЛС химического происхождения эта разница часто составляет 5 %. В других случаях можно обосновать отсутствие необходимости оценки значимого изменения по % изменения содержания.
Вопрос про 5-процентное изменение количественного содержания. Это касается только действующих веществ или для вспомогательных веществ тоже, например, для консервантов, содержание которых нормируется по спецификации.
Требование относится только к АФС. Исходя из определения ЕАЭС это не очевидно («5-процентное изменение содержания» но не указано чего и в чем) , поэтому стоит обратиться к определению в руководстве ICH Q1F: «In general “significant change” for a finished pharmaceutical product is defined as: a 5% or more change in assay from its initial contentofAPI(s)»
Для вспомогательных веществ требования оценивать значимое изменение нет. Но при необходимости можно использовать аналогичный подход, обосновав допустимый % изменения.
Возможно ли для установления срока годности препарата проводить только ускоренную стабильность, и при получении положительных результатов не оценивать долгосрочную стабильность?
Нет, такой подход сейчас неприемлем. Для установления срока годности полагаются на данные долгосрочной стабильности. Если данных недостаточно (напр., 12 месяцев при заявляемом сроке годности 2 года), возможна экстраполяция данных стабильности, полученных в долгосрочных условиях, при условии отсутствия значимого изменения в ускоренных условиях. Таким образом, данные по стабильности, полученные в ускоренных условиях, являются вспомогательными для целей экстраполяции.
Не очень понятно зачем экстраполировать данные долгосрочных исследований, если долгосрочные исследования сделаны на весь срок годности? В каких случаях можно и нужно экстраполировать данные долг. исследований?
В этом случае нет необходимости экстраполяции.
Нужна экстраполяция данных только в случае, если данные в долгосрочных условиях получены за период меньший, чем заявляемый срок годности.
Анонс:
Теме изучение стабильности на летней конференции 4 июня будет посвящено 2 доклада:
- «Организация отдела по исследованию стабильности лекарственных препаратов». Анна Менжинская
- «Особенности изучения стабильности для IV климатической зоны». Юлия Спирина
👉 Мы в Telegram: https://t.me/gxp_center
👉 Наш сайт: https://gxpcenter.ru/
👉 YouTube: https://www.youtube.com/channel/UCrzrxP-5apuDeEoQDJMr1bA