Стерилизующая фильтрация – какие существуют варианты реализации и что следует учитывать при построении диалога с регулятором
В последнее время с некоторым удивлением приходится отмечать возросший интерес к, казалось бы, обыденной теме – выбор схемы систем приготовления и наполнения для случаев асептического производства. В чем состоит обыденность на первый взгляд? Тема проработана в фармацевтической индустрии достаточно давно и основательно – прорывные изобретения или инновации, радикально меняющие подходы, тут не просматриваются (если таковыми не считать одноразовые системы – SingleUseSystems – все-таки они распространены тоже достаточно давно). Вместе с тем площадки получают замечания Минпромторга, в целом выверенные и корректные по своим формулировкам, но интерпретация которых иногда заводит в тупик и потенциально усложняет вполне рабочие схемы указанных выше систем.
Есть смысл разобраться последовательно с самого начала в этом вопросе. Прежде всего, что говорят нам по этому поводу применимые положения GMP. В ЕАЭС в настоящий момент мы обязаны опираться на приложение 1 Решения № 77 ЕЭК. В частности, требования в отношении асептического о производства изложены в пп. 31-35 приложения 1, где при условии наличия стерилизующей фильтрации следует руководствоваться п. 32:
«32. Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, должно проводиться в производственной среде класса C. Если стерилизующая фильтрация не проводится, то подготовку материалов и производство продукции необходимо осуществлять в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В.»
Дополнительно вариант со стерилизующей фильтрацией рассмотрен в пп. 110-115, где есть указание на использование дополнительного стерилизующего фильтра (часто его именуют жаргонно «полицейским»):
«111. В связи с тем, что при стерилизующей фильтрации по сравнению с другими процессами стерилизации существует потенциальный дополнительный риск, непосредственно перед фасовкой рекомендуется повторная фильтрация через дополнительный стерилизующий фильтр, задерживающий микроорганизмы. Последнюю стерилизующую фильтрацию необходимо осуществлять как можно ближе к месту фасовки (выделено автором)»
Чаще всего именно интерпретация последней формулировки становится камнем преткновения. Причем, справедливости ради, отмечу, что по тексту конкретных Актов проверки от МинПромТорга именно такая формулировка и фигурирует. Во всяком случае, из числа виденных мною лично. В ней отсутствует ультимативное указание класса чистоты. Причем как в отношении дополнительного стерилизующего фильтра, так и в отношении основного стерилизующего фильтра. И это вполне справедливо, поскольку окружающий такие фильтры класс чистоты является небезусловным. Давайте разберём последовательно этот аспект.
На самом деле в этом аспекте давно нет никакого «ноу-хау», на рис. 1 показана типовая схема (одна из возможных), которая используется на многих предприятиях и в ЕАЭС, и в ЕС, причем уже на протяжении десятилетий.
Рис. 1. Пример типовой схемы системы приготовления и линии наполнения для асептического производства
Тут не рассмотрены случаи с использованием изоляторов на машине наполнения. И тогда это реализация в чистом виде требования п. 33 приложения 1 Решения №77 ЕЭК:
«33. Проводить обработку и наполнение продукции, приготовленной в асептических условиях, следует в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В»
Но, опять-таки, в процитированных выше пунктах ничего не сказано о том, в каких классах чистоты должны ультимативно находится стерилизующие фильтры и каковы вообще условия их размещения, от каких параметров это зависит.
Есть ли надежда в этом отношении на новое приложение 1 GMP EU, которое вступило в силу в ЕС в августе 2023-го и текст которой следует рассматривать, как будущее приложение 1 ЕАЭС с очень большой долей вероятности, близкой к единице (коль скоро у нас Правила GMP идут в кильватере GMP EU / EMA в независимости от того, указываем ли мы ссылки на первоисточники или нет)? Давайте изучим. Конечно, новое приложение 1 GMP EU, является гораздо более детальным, но в целом не противоречит положениям действующего приложения 1 Решения № 77 ЕАЭС. В отношении асептического производства примеры выполняемых операций сосредоточены в п. 8.10:
- Асептическая сборка оборудования наполнения
- Соединения, осуществляемые в асептических условиях (когда воздействию среды подвергаются простерилизованные, контактирующие с продуктом поверхности), которые находятся за финальным фильтром стерилизующего класса. По возможности, такие соединения должны стерилизоваться посредством стерилизации на месте (SIP) (выделено автором)
- Асептическое приготовление и смешивание
- Пополнение/подача стерильными нерасфасованым продуктом, контейнерами и укупорочными материалами
- Извлечение и охлаждение незащищённых (например, неупакованных) изделий из стерилизаторов
- Размещение и передача стерильных компонентов первичной упаковки на линии асептического розлива (когда они не обёрнуты)
- Асептическое наполнение, запаивание контейнеров (например, ампул), закрытие флаконов, передача открытых или частично закрытых пробками флаконов
- Фоновая среда для зоны класса А (если не используется изолятор)
- Передача или размещение (при обеспечении защиты от воздействия фоновой среды) оборудования, компонентов и вспомогательных предметов/изделий для последующей передачи в зону класса А
- Приготовление растворов, подлежащих фильтрации, включая отбор проб и взвешивание/приготовление навесок (выделено автором)
- Обращение с компонентами, оборудованием и комплектующими после мойки (очистки)
- Сборка под потоком воздуха, прошедшего НЕРА фильтр, очищенных компонентов, оборудования и комплектующих перед стерилизацией
- Сборка закрытых и простерилизованных одноразовых систем, используя устройства для встроенных стерильных соединений
А в целом вопросам организации асептического производства посвящены пп. 8.7 – 8.19, общим лейтмотивом которых является в т.ч. тесная взаимосвязь с CCS (Contamination Control Strategy, стратегия контроля контаминации) и APS (Aseptic Process Simulation, имитация асептического процесса, также известная как MFT = media fill test). Это резонно, ведь какая бы в итоге конфигурация схемы не была бы выбрана (исходя, разумеется, из прямых требований, с учетом рекомендаций и ограничений, что должно быть отражено в CCS) – именно APS – это практическое доказательство успешности выбранной конфигурации.
Выше приведен перевод таблицы 4 (п. 8.10) нового приложения 1 GMP RU, где я намеренно выделил интересующие нас тезисы полужирным. Начну с класса С и приготовления в случае, когда присутствует стерилизующая фильтрация (рассматриваемый нами вопрос) – тут никаких изменений, все полностью соответствует п. 32 приложения 1 Решения №77 ЕЭК, просто уточняется что в классе С при наличии последующей стерилизующей фильтрации можно проводить и само приготовление, и отбор проб, и формирование навесок. Ну чтобы уже расставить все точки над «ё».
А вот выделенный тезис по интересующим нас операциям в классе А, на мой взгляд, частично может даже ввести нас в заблуждение. Не исключено, что и это мое оценочное суждение не вполне точно – ведь новое приложение 1 GMP EU действует всего около года и правоприменительная практика в самом ЕС только начинает формироваться в этом отношении. Но скажу так: предыдущая редакция приложения 1 GMP EU (в целом тождественно равная текущей редакции приложения 1 Решения № 77 ЕЭК) такой двойственности не рождала, а недостаточность ее детализации с лихвой компенсировалось иными руководствами – EMA (Sterilisationofthemedicinalproduct, activesubstance, excipientandprimarycontainer - Scientificguideline) и в особенности ISPEBaselineGuideVol 3: SterileProductManufacturingFacilities 3rdEdition, где на нескольких сотнях страниц дано очень детализирование описание организации стерильного производства в целом и организации асептического ядра, в частности, включая все теоретические предпосылки и практические примеры реализацией по всему миру, от концептов до реальных планировочных решений.
В чем лично я вижу некоторый подвох. Часть, выделенная полужирным, у меня вопросов не вызывает. Разумеется, все соединения, осуществляемые за финальным фильтром стерилизующего класса должны осуществляться в асептических условиях. Вопрос возникает в части финальной реплики пункта, которые выделены полужирным красным – что по возможности все такие соединения должны подвергаться стерилизации по месту (SIP). Понятно, что тут хотелось бы более развернутого комментария, поскольку если SIP реализован именно чистым паром (а в подавляющем большинстве известных мне схем это обстоит именно так), то это является по определению закрытой системой и закрытым процессом, а закрытая система вовсе не обязательно должна быть в класса А и тем более нет ультимативных требований о её сборке в классе А. Более того, как раз наличие закрытой системы является более предпочтительным вариантом, минимизирующим количество асептических операций. Впрочем, к такой мысли несложно прийти, всего лишь обратив внимание на рис. 3.1 (и развернутое описание по нему) упомянутого выше руководства ISPEBaselineGuideVol 3: SterileProductManufacturingFacilities 3rdEdition – для удобства читателей на рис. 2 в данной статье приведен его перевод:
Рис. 2. Типовая диаграмма потоков для асептических процессов (источник - ISPEBaselineGuideVol 3: SterileProductManufacturingFacilities 3rdEdition, Fig. 3.1)
Здесь приложение 1 (любой из редакций – текущей в рамках Решения №77 ЕЭК и новой в рамках GMP EU) проиллюстрировано со всей наглядностью. Если у вас есть стерилизующая фильтрация – приготовление в классе С, если стерилизующая фильтрация отсутствует - приготовление в классе А (в окружении В – такие операции заключены в сегменты с красным контуром). Обратите внимание – сегмент «Стерилизующая фильтрация» в красный контур не заключен и далее по тексту очень детально дано пояснение, почему.
Это пояснение дано в п. 3.2.4 «Стерилизующая фильтрация» (в рамках целостного раздела по этапам типового технологического процесса) ISPEBaselineGuideVol 3: SterileProductManufacturingFacilities 3rdEdition. Указано, что узел фильтрации, сопряженные емкости и трубопроводы могут быть выполнены тремя способами. Выбранный способ оказывает влияние на дизайн участка и процесса, а также на уровень требуемого контроля производственной среды. Приведу ниже выдержки из этого пункта, переведенные на русский язык, где автор выделил подчеркнутым курсивом наиболее важные в свете рассматриваемого вопроса тезисы:
Асептически собираемые многоразовые системы: данные типы систем ассоциируются со старыми производственными участками и линиями наполнения, и могут быть либо закрытыми (т.е. без экспонирования поверхностей, контактирующих со стерильным продуктом), либо открытыми (т.е. с ограниченным экспонированием поверхностей, контактирующих со стерильным продуктом). Закрытые системы являются предпочтительными, поскольку у них ниже риск контаминации. Небольшие емкости, трубопроводы и компоненты систем очищаются и промываются (вручную или автоматически), автоклавируются и далее аккуратно собираются в зоне класса А, с реализацией полностью асептической техники обращения. Существует тренд изъятия такого типа систем в виду их устаревшего дизайна и замены современными решениями с реализацией одного из двух нижеперечисленных вариантов.
Многоразовые системы, реализующие стерилизацию-по-месту, Sterilize-in-Place (SIP): Такие системы обычно являются более предпочтительными по сравнению с асептически собираемыми многоразовыми системами и часто применяются для крупносерийных производств. Предпочтительными являются очистка-по-месту, Clean-inPlace (CIP) и SIP емкостей и сопряженных систем для исключения асептического обращения и манипуляций. Емкости, трубопроводы и компоненты систем очищаются и ополаскиваются (вручную или предпочтительно автоматически) и затем аккуратно собираются в чистых условиях (обычно в классе В). Закрытые системы затем подлежат SIP с использованием чистого пара. Альтернативно, закрытые системы могут подлежать CIP и SIP (обычно в классе C или выше).
Предварительно простерилизованные одноразовые системы: предварительно простерилизованные одноразовые системы могут использоваться как альтернатива многоразовым системам, подвергаемым SIP. Эти системы собираются в чистых условиях, помещаются в защитный барьер (например, двойные пакеты) и затем стерилизуются (обычно гамма-излучением). Если необходимо, системы передаются по определенным процедурам в зону класса А и монтируются на линию наполнения после удаления защитного барьера. Такие системы обычно оснащены проприетарными асептическими соединениями, которые позволяются осуществлять асептические подключения к емкостям с полупродуктом или питающим линиям вне зоны класса А. После использования они извлекаются и подлежат утилизации. Существует множество выгод от использования такого типа систем, включая устранение очистки и валидации очистки, устранение SIP, преимущество при использовании с высокоактивными продуктами и возможность создания запаса на складе.
В принципе, даже сравнивания первые две их трех предложенных схем, очевидно, что закрытая система с реализацией CIP и SIP предпочтительнее, чем асептическая сборка элементов узла фильтрации в классе А.
И вот после этого обоснования снова можем вернуться в исходную точку – типовой схеме на рис. 1 и оценке её корректности.
Для того, чтобы все требуемые нам вводные для оценки были бы доступными, укажем, что и в соответствии с руководством EMA (Sterilisationofthemedicinalproduct, activesubstance, excipientandprimarycontainer - Scientificguideline), и в соответствии с Рекомендацией № 6 ЕЭК (п. 253) исходная бионагрзука на основной стерилизующий фильтр рекомендуется на уровне не более 10 КОЕ/100 мл.
Вот теперь можем препарировать рис. 1. Очевидно, что если перед основным стерилизующим фильтром (Ф02) достигается такое значение исходной бионагрузки, то таковая рекомендация соблюдена и при условии реализации закрытой системы* окружающая среда может быть класса С. Даже более того, автор сталкивался с примерами, когда участок продуктового трубопровода, выполненный из нержавстали с орбитальной сваркой, проходил в запотолочном пространстве к линии наполнения – индустрия признает, что нержавсталь непроницаема для микроорганизмов, а системы, подвергаемые SIP – герметичны (в циклы SIP даже могут быть включены автоматические шаги на проверку герметичности).
*В новом приложении 1 GMP EU дано определение закрытой системы (closed system) в глоссарии: «система, в которой стерильный продукт не подвергается воздействию окружающей среды. Например, такое может достигаться посредством использования емкостей для нерасфасованной продукции (например, резервуаров или мешков), которые соединяются друг с другом в систему посредством трубопроводов или трубок, затем такая нестерильная система стерилизуется после завершения всех соединений. Примерами таких систем могут быть следующие (но не ограничиваться лишь этим): многоразовые системы большого объёма (например, такие, которые используются в производстве активных субстанций) или одноразовые системы с использованием пакетов или коллекторов (например, такие, которые используются в производстве биологической продукции). Закрытые системы не открываются до завершения операции. В данном Приложении под закрытыми системами не подразумеваются такие системы, как RABS или изоляторы»
Далее фильтр Ф03 – если и он выполнен в виде закрытой системы с реализацией SIP, то и его нахождение в классе А не ультимативно – тут уже вступает в силу как раз ранее приводившийся тезис о том, что такой дополнительный стерилизующий фильтр следует располагать как можно ближе к точке розлива. Конечно, в зоне класса А (в современных условиях это чаще RABS или изолятор) он может располагаться и на рис. 1 именно такой вариант расположения и продемонстрирован. Вместе с тем, следует отметить, что если система подвержена SIP, то это перевыполнение требований. Казалось бы – пусть так и будет, ведь перевыполнение – это даже лучшая и более уверенная линия аргументации. Однако тут возникают иные вопросы – если таковой фильтр, подверженный SIP (т.е. вся соответствующая обвязка тоже будет располагаться, как минимум, частично в зоне класса А) будет располагаться в зоне класса А – как это скажется на выполнении требований в отношении скоростей и однонаправленности воздушных потоков, а также на обеспечении контакта с открытыми элементами первичной упаковки и продукта только т.н. первичного воздуха (first air)? Разумеется, чем более сложной является обвязка, тем сложнее это обеспечить в зоне класса А. Более того, возникает вопрос, а как этот дополнительный стерилизующий фильтр тестируется на целостность перед розливом? Тему будущего PUPSIT даже не буду затрагивать – там обвязка такого фильтра станет ещё более комплексной. В настоящий момент многие тестируют фильтр до стерилизации за пределами асептического ядра на воде, затем после стерилизации передают в асептическое ядро (класс А) и там собирают в асептических условиях. Это пока допустимо, но это не PUPSIT, который изложен как основной вариант в новом приложении 1 GMP EU (содержащий исключения, но их нужно тщательно обосновывать).
Т.е. вывод достаточно прост. Если у вас соблюдены рекомендации в части исходной бионагрузки и система является закрытой (и подвергаемой SIP) – основной стерилизующий фильтр (Ф02) допускается располагать в классе С. Дополнительный стерилизующий фильтр (Ф03) – должен быть расположен как можно ближе к точке розлива. Если он также реализован в виде закрытой системы (подвергаемой SIP), можно рассмотреть его расположение за пределами класса А (будет зависит от пространственного решения линии наполнения) – а контур SIP однозначно должен заходить в класс А и первое соединение, например, с элементами системы дозирования (как правило, предварительно стерилизуемыми отдельно в паровом стерилизаторе) должно быть выполнено в асептических условиях.
Если Ф03 стерилизуется отдельно в паровом стерилизаторе – то тогда он ультимативно должен собираться в классе А с соблюдением асептических условий.
Ну а в завершение тоже хотелось бы привести несколько пунктов нового приложения 1 GMP EU по стерилизующей фильтрации (пп. 8.79-8.95), которые могут помочь сделать окончательный выбор, в т.ч. с учётом перспективы внедрения в ЕЭАС именно таких формулировок:
«8.82. Система фильтрации должна проектироваться для того, чтобы:
▪ i. обеспечивать работу в пределах прошедших валидацию технологических
параметров;
▪ ii. поддерживать стерильность фильтрата;
▪ iii. сводить к минимуму количество асептических соединений, необходимых между
конечным фильтром стерилизующего класса и финальным розливом продукта;
▪ iv. позволять проведение процедур очистки как необходимо;
▪ v. позволять проведение процедур стерилизации, включая стерилизацию на месте
как установлено;
▪ vi. позволять проведение проверки целостности на месте для конечного фильтра
стерилизующего класса с размером пор 0,22 мкм перед и после фильтрацией как
установлено(предпочтительнее, чтобы эта проверка проводилась в закрытой системе).
Методики для проверки целостности на месте должны выбираться с целью
предотвращения негативного влияния на качество продукта.»
Думаю, что предоставленных рассуждений достаточно для принятия корректного информированного управленческого решения, реализации оптимального дизайна асептического ядра и построения предметного диалога с регулятором. Тем более, что у автора есть свидетельство успешно осуществленных коммуникаций с МинПромТоргом уже в текущем, 2024-м году, когда регулируемая компания реализовала подобную линию обоснования (разумеется, в статье не приведены детали смежных аспектов – как именно, где и какие пробы отбираются при APS/MFT, в рутине и т.п.). Разумеется, каждый может применить вышеизложенную логику к своим ситуациям.
👉 Мы в Telegram: https://t.me/gxp_center
👉 Наш сайт: https://gxpcenter.ru/
👉 YouTube: https://www.youtube.com/channel/UCrzrxP-5apuDeEoQDJMr1bA