Р. Мюрэй: Ошибки, которые я совершил в своей исследовательской карьере

Более года назад в журнале Schizophrenia Bulletin была опубликована интересная статья одного из самых влиятельных психиатров в мире – Робина Мюрэя (индекс Хирша за все статьи 166, с 2013 г. – 90). Статья интересна тем, что автор рассказывает не о своих успехах, а о своих научных заблуждениях в изучении природы шизофрении, которые, на его взгляд, помешали ему увидеть реальную картину данного расстройства. Как однажды сказал великий русский хирург и учёный Николай Иванович Пирогов: “Каждый добросовестный человек, особенно преподаватель, должен иметь своего рода внутреннюю потребность возможно скорее обнародовать свои ошибки, чтобы предостеречь от них других людей, менее сведущих”. Надеемся, что статья окажется полезной как для молодых учёных, так и для опытных специалистов.

Изучение психиатрии я начал в больнице Модсли и Институте психиатрии в Лондоне в октябре 1972 года, где и провел следующие 3 года, получая базовую подготовку. Затем меня приняли на позицию исследователя, которая предполагала изучение экскреции диметилтриптамина (ДМТ) у пациентов с шизофренией. ДМТ – галлюциноген, используемый амазонскими индейцами в религиозных церемониях, а также “легкий” уличный наркотик, и наша идея заключалась в том, что люди с шизофренией – это ходячие фабрики галлюциногенов. Сейчас эта идея выглядит необычно, однако в то время это была единственная гипотеза, альтернативная дофаминовой.

В ходе этого проекта мне удалось оскорбить тогдашнего профессора психиатрии в Институте Дениса Хилла. Я написал анонимную передовую статью, в которой я критиковал британские психиатрические исследования, включая те, что проводились в его отделении. К сожалению, на следующий день, я встретил профессора Хилла на одной из станций лондонского метро. Он жестом пригласил меня сесть рядом с ним и тут же спросил «Мюррей, ты что-нибудь слышал об этой передовой статье в журнале Ланцет?». Я вынужден был признать, что это моих рук дело. Он не был в восторге, поэтому коллеги предложили мне отправиться в Соединенные Штаты на год, чтобы дать Профессор Хиллу время успокоился. По возвращении я был прощен – он был добрым человеком.

Неблагодарный поиск причин изменений мозга, лежащих в основе шизофрении

В Соединенных Штатах в 1976 году психиатрия находилась на пороге перехода от полностью психоаналитического к почти полностью биологическому подходу. Весь свой высокий авторитет почти 4-летнего опыта работы в психиатрии я попытался подытожить в обзоре в The Lancet под названием “Повторная Оценка Американской Психиатрии”. Во время пребывания в Национальном Институте психического здоровья, г. Бетесда (NIMH), я посещал еженедельный клуб журнала. Одной из обсуждавшихся работ была статья Ив Джонстон и Тима Кроу, в которой они показали, что у людей с хронической шизофренией наблюдается увеличение желудочков головного мозга. Эту статью отклонили менее чем за 5 минут, главным образом потому, что никто кроме меня, никогда не слышал об авторах! Вернувшись в институт психиатрии несколько месяцев спустя, я обнаружил, что та же самая статья вновь стала предметом обсуждения. Она вновь была отклонена, хотя на этот раз потребовался час. Основное возражение Дениса Хилла, изложенное в письме к Ланцету, заключалось в том, что, поскольку шизофрения считалась функциональным психозом, пациенты с аномалиями строения мозга, по определению, не могли иметь “истинной” шизофрении – вот такой в некотором роде порочный круг!

В то время Тим Кроу руководил лучшим исследовательским подразделением посвященным шизофрении в мире в Нортвик-парке в Лондоне. Мы потратили много времени, гоняясь за ним, чтобы услышать его последние идеи. Это был очень интересный период, когда Тим мог бы выдвинуть провокационную гипотезу, а затем, в течение года или двух, представил бы новые данные, которые, скорее всего, уничтожили бы его собственную теорию. Это было бы по-настоящему Попперским (прим. переводчика, Карл Раймунд Поппер – австр. и брит. философ) отношением, которое к сожалению, не так часто использовалось в психиатрических исследованиях.

Статья Джонстон и ее соавторов широко интерпретировалась как подтверждение правильности Крепелинистического представления о том, что шизофрения является нейродегенеративным расстройством. Это побудило к запуску масштабных и продолжительных исследований по нейровизуализации психозов. Сам я работал с Адрианной и Майклом Ревели, над тем, чтобы показать, что здоровые однояйцевые близнецы н отличались от своих сиблингов с диагностированной шизофренией тем, что не обнаруживали увеличения объема желудочков, что указывает на то, что это увеличение должно быть средовым по происхождению; поэтому мы начали искать причины этих отклонений.

К сожалению, в погоне за нейровизуализационными исследованиями я не обратил внимания на другого местного ученого, критиковавшего статью Джонстон. Дэвид Марсден, профессор неврологии в своей статье в журнале “Ланцет” указывал на то, что длительное лечение антипсихотиками может вызвать стойкие изменения чувствительности стриарных дофаминовых рецепторов, что может приводить к развитию тардивной дискинезии (ТД). Основываясь на этих данных он предположил, что аналогичным образом “долгосрочная нейролептическая терапия может вызывать некоторые из церебральных атрофий и связанных с ними когнитивных изменений, продемонстрированных доктором Джонстоун и ее коллегами”. К сожалению, я и большинство других, проигнорировали его замечание, и только через 30 лет, в 2008 году, Хо и его коллеги показали, что долгосрочная терапия высокими дозами антипсихотиков приводила к уменьшению объема коры и увеличению объема боковых желудочков. Этот эффект был подтвержден другими клиническими наблюдениями и исследованиями на животных. Таким образом, к 2016 году очевидным фактом является то, что высокие дозы антипсихотиков способствуют не тонким изменениям мозга, обнаруживающимся в дебюте шизофрении, а к прогрессирующим нарушениям; в то же время к подобным изменениям ведут, не только антипсихотики, но и, вероятно, употребление каннабиса, сахарный диабет и гипертония. Удивительно, сила Крепелинской модели такова, что некоторые психиатры по-прежнему отказываются принимать доказательства и цепляются за нигилистическое мнение о том, что существует внутренний прогрессирующий шизофренический процесс. К сожалению, такой взгляд может нанести значительный ущерб пациентам.

Несколько десятилетий после 1976 года я посвятил поиску причин изменений мозга при шизофрении, потратив на это больше времени и сил, чем хотелось бы вспоминать. К сожалению, я не понимал, что влияния на структуру и функцию мозга таких факторов риска, как акушерские осложнения, которые можно легко увидеть в нешизофренических образцах, замаскированы у пациентов с шизофренией результатами воздействий антипсихотиков и других неспецифических факторов.

Стремительный рост популярности гипотезы нейроразвития

Здесь я должен сделать некоторое отступление и рассказать, что в конце 1970-х годов я отправился в короткую экскурсию по исследовательским центрам Скандинавии, где в г. Лунд я встретил Тома МакНила, который рассказал мне, что у пациентов с шизофренией часто выявляется отягощенный акушерский анамнез. Мои старшие и и более опытные коллеги в NIMH смеялись над идеей о том, что такие ранние воздействия могут быть причинами развития шизофрении, но, к счастью, один из моих младших коллег не разделял их точку зрения. Шон Льюис проанализировал все полученные нами КТ-снимки пациентов с шизофренией, и обнаружил что в образцах часто встречались такие аномалии развития, как полость прозрачной перегородки или агенезия мозолистого тела. Шон и я, а также Дэн Вайнбергер из США, независимо друг от друга в 1987 году выдвинули предположение, что аномалии или, что более правильно, отклонения могут быть не нейродегенеративными, а связанными с нейроразвитием.

В течение нескольких лет появились другие доказательства, например, касавшиеся расстройств детского развития, которые все больше укрепляли гипотезу, и, к моему удивлению, теория шизофрении, связанная нарушениями нейроразвития получила широкое признание (возможно, слишком широкое). В настоящее время довольно часто можно прочесть или услышать мнения экспертов, уверенно заявляющих, что шизофрения является неврологическим заболеванием. Это явное преувеличение, что и продемонстрировала последующая работа.

В 1990 году я вел длительную дискуссию с ирландским исследователем Эдбхардом О’Каллагом, который утверждал, что решающее значение будут иметь эпидемиологические исследования. Я ответил, что это старомодно и что будущее, очевидно, за молекулярной генетикой и нейровизуализацией. В конце концов, я сдался, и дал Эдбхарду попытку воспроизвести обнаруженные Медником данные о том, что после пандемии гриппа 1957 года произошел всплеск рождения детей, обнаруживавших позже симптоматику шизофрении. Мы обнаружили еще больше доказательств и предположили, что воздействие вируса гриппа на лейкоциты в перинатальном возрасте, может приводить к появлению антител к рецепторам нейротрансмиттеров, хотя мы предлагали в качестве основного патогенетического звена появление антител к рецепторам дофамина, а не к модным нынче NDMA-рецепторам.

Я игнорировал социальные факторы в течение 20 лет

Вот так, почти случайно я попал в эпидемиологию, а затем столкнулся с данными одного из наиболее последовательных эпидемиологических заключений Соединенного Королевства о том, что среди населения Африки и Карибского бассейна обнаруживается высокий уровень заболеваемости шизофренией. Исключив генетические и другие биологические причины, мы были вынуждены обратить внимание на роль социальных факторов, таких как миграция, социальная изоляция и дискриминация.

За последние 20 лет стало очевидным, что жестокое обращение с детьми, урбанизация, миграция и неблагоприятные жизненные события способствуют развитию шизофрении и других психозов. Для меня тогда это стало огромным сдвигом! И правда, около 5 лет назад, после того как я прочитал лекцию о влиянии социальных факторов на развитие шизофрении, один слушатель встал и сказал: «Профессор Мюррей, последний раз я слышал, как вы говорили о роли социальных факторов в 1982 году. Тогда вы были против них, теперь вы за них». Аудитория рассмеялась! Я прошипел что-то о том, что нужно менять свое мнение, если меняются данные. Однако истина заключалась в том, что мои предубеждения сделали меня слепым к влияниям факторов социальной среды.

У меня никогда не было должной эпидемиологической подготовки, но ряд молодых людей в моей группе провели год в Лондонской школе гигиены и тропической медицины. Там они узнали, как использовать эпидемиологические методы для изучения факторов риска развития психозов, будь то социальные или биологические факторы. Так, например, Питер Джонс и Мэри Кэннон интересовались причинами связанными с детским возрастом, будь то инфекции или плохое обращение с детьми, Дэвид Касл и Нори Такеи изучали влияние урбанизации, Джейн Бойделл и Крейг Морган исследовали миграцию и статус этнических меньшинств, а позже Марта Ди Форти изучила эффекты употребления каннабиса. Джим Ван Ос, в частности, научил меня, а затем и других европейских психиатров, что будет большим упрощением считать шизофрению просто болезнью мозга. Астма может и считается заболеванием легких, однако ее развитие и течение напрямую связано с токсинами окружающей среды и аллергенами. Аналогично тому, как легкие обрабатывают воздух, мозг обрабатывает внешние раздражители, а следовательно, его здоровая функция может быть повреждена вредными факторами социальной среды, такими как жестокое обращение с детьми или неблагоприятные жизненные события.

Дофаминовая сверхчувствительность; другая старая идея, которую я игнорировал слишком долго

Недавние исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии продемонстрировали, что окончательный общий путь, лежащий в основе психоза, связан избыточным синтезом пресинаптического дофамина. И действительно, большинство средовых факторов риска облегчают дисрегуляцию дофамина.

К сожалению, наши фармакологические методы лечения направлены не на коррекцию избыточного синтеза дофамина, а скорее обеспечивают блокаду D2-рецепторов. Но можно ли постоянно блокировать этот тип рецепторов, не вызывая в них изменений? Дэвид Марсден поднял этот вопрос еще в 1976 году, а затем снова в 1983 году, когда он и его коллеги отметили, что «Долгосрочное антипсихотическое лечение вызывает пролиферацию сайтов рецепторов дофамина, сопровождающееся аномальным увеличение чувствительности к агонистам дофамина и сниженным ответом на «антипсихотики», то есть «популяция рецепторов дофамина становится сверхчувствительной». К сожалению, я обратил внимание на данное наблюдение не ранее, чем 7 лет назад.

Однако многие последующие исследования на животных подтвердили его данные. При непрерывной терапии антипсихотики постепенно теряют свою эффективность при подавлении индуцированной амфетамином двигательной активности и условного избегания у крыс. Это приводит к необходимости повышения дозы антипсихотиков, однако и этот эффект часто является временным. Снижение эффективности связано с увеличением постсинаптической плотности D2-рецепторов.

Меня можно было бы простить за игнорирование результатов исследований на животных. Но в 1978 году канадский психиатр Чоунард также отметил, что антипсихотики могут вызывать сверхчувствительность двигательной системы и как результат – развитие ТД. Он также описал так называемые «лекарственно-индуцированные рецидивы психозов», связанные с ТД после длительной терапии высокими дозами антипсихотических препаратов первого поколения. Он и его коллеги предположили, что эта сверхчувствительность вызывает толерантность к антипсихотикам, что приводит к снижению контроля психотических симптомов.

Все это указывает на существенную проблему исследований, в которых сравнивались продолжительный эффект от приема антипсихотиков и плацебо. Карпентер и его коллеги заявили, что «пациенты менее уязвимы к рецидиву, если они принимают поддерживающую нейролептическую терапию. Но что, если бы эти пациенты никогда не принимали лекарства? ……….. У некоторых пациентов нейролептики могут повышать риск развития последующих обострений, в сравнении с естественным течением болезни». Монкрифф провел метаанализ исследований посвященных отмене антипсихотиков, в котором подтвердил, что «прекращение антипсихотического лечения может увеличить риск рецидива в дополнение к риску из-за основного заболевания».

Таким образом, при лечении шизофрении с помощью антипсихотических препаратов усугубляем ли мы то, что изначально проявляется нарушениями обмена пресинаптического дофамина, вызывая вторичную дофаминовую сверхчувствительность? Нет сомнений в том, что антипсихотики необходимы при остром психозе. Но нужно ли продолжать назначать их некоторым пациентам, из-за того, что мы сделали D2-рецептор сверхчувствительным к воздействию избытка дофамина? Я и очень большое количество исследователей пренебрегли этим жизненно важным вопросом.

Чему я научился

Если бы я имел шанс на вторую карьеру, я бы попробовал сильнее стараться не подвергаться мнению большинства. Ошибки, которые я совершил, по крайней мере те, что я осознал, обычно были результатом чрезмерного соблюдения ортодоксальных взглядов. К счастью, меня часто спасали от этого своим приходом новые блестящие молодые исследователи, которые предлагали новые подходы. Обычно я сопротивлялся их идеям, прежде чем, в конце концов, осознавал все достоинства свежего взгляда. К сожалению, эта зависимость от корректирующих влияний более молодых коллег имела свои пределы. Например, Дэвид Марсден был уже известным профессором, когда я встретил его; он, должно быть, казался слишком старым для меня, чтобы я серьезно относился к его проницательным комментариям о воздействии антипсихотических препаратов на мозг! В следствие чего, я продолжал плыть по течению, веря одной и той же ложной догме в течение нескольких десятилетий.

Удивительно, но с возрастом, меня все чаще просят дать прогноз на будущие направления в психиатрии. Эта затея, вероятно, будет столь же продуктивной, как если попросить Мика Джаггера прокомментировать вероятные тенденции в хип-хопе. Поэтому я ограничусь тем, что, если бы я начинал заново, я бы посвятил свою карьеру изучению взаимодействий генов, средовых воздействий и эпигенетических факторов для того, чтобы выяснить по каким механизмам окружающая среда способствует развитию психоза. Тем не менее, нужно иметь очень хорошие знания статистики, чтобы добиться успеха в этой области. Поэтому, если бы я не имел таких знаний, я бы пошел в нейрохимическую визуализацию; математика, конечно, тоже сложная штука, но, по крайней мере, картины мозга прекрасны.

Я жду, что в ближайшее время произойдет крах концепции шизофрении. Уже доказано, что данное расстройство имеет дискретную структуру, а не просто является тяжелым исходом психоза. И действительно, синдром уже начинает распадаться, например, на варианты, вызванные вариацией числа копий генов, злоупотреблением наркотиками, неблагоприятными социальными условиями и т.д. Возможно этот процесс ускорится, и термин шизофрения уйдет в историю, так же как, например, «водянка».

Материал подготовлен в рамках проекта ProШизофрению — специализированного раздела официального сайта Российского Общества Психиатров, посвященного шизофрении, современным подходам к её диагностике и лечению.

Подготовила: Чеснокова О. И.

Источник: Robin M. Murray. Mistakes I Have Made in My Research Career. Schizophrenia Bulletin, Volume 43, Issue 2, 1 March 2017, Pages 253–256

Оригинал статьи: http://psyandneuro.ru/stati/mistakes-i-have-made-in-my-research-career/