Бессонница, воспаление и депрессия

Депрессия, по прогнозам, к 2030 году станет наибольшим фактором в бремени болезней, поскольку ее распространение составляет приблизительно 20%, а частота рецидивов 75%. Кроме того, даже в случае фармакотерапии, только около 30% взрослых людей с депрессией достигают ремиссии. The National Academy of Medicine призвала активно развивать, вычислять и внедрять стратегии предупреждения, сфокусированные на депрессии [1]. В то же время, для создания такой стратегии, сначала необходимо идентифицировать биоповеденческие факторы, несущие наибольший риск.

Нарушения сна (т.е. бессонница) встречаются примерно у 15% населения, причем у пациентов, обращающихся за неспециализированной медицинской помощью, вплоть до 70% [2]. Среди пациентов с депрессией, нарушения сна являются одной из самых частых жалоб, которая часто сохраняется в качестве потенциального предиктора рецидива депрессии [2]. Из-за того, что использование антидепрессантов не уменьшает этот риск [3], мероприятия, которые нацелены на нарушения сна, необходимы для предотвращении рецидива депрессии [3].

Впрочем, не у всех людей с нарушениями сна развивается эпизод депрессии, что повышает вероятность того, что другие факторы совместно с бессонницей провоцируют возникновение клинически важных депрессивных симптомов. Кроме того, неизвестно, как именно бессонница становится биологическим и аффективным фактором риска для возникновения депрессии, что является решающим для идентификации молекулярных мишеней фармакологических вмешательств и усовершенствования лечения бессонницы, нацеленного на аффективный ответ.

Реальные эмпирические, проспективные и экспериментальные данные показывают, что нарушения сна связаны с увеличением концентрации в плазме крови системных маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок и интерлейкин-6 [4], которые, как было выявлено, являются предикторами депрессии. Таким же образом, значительные отклонения в длительности сна, такие как сон меньше, чем 6 часов или больше, чем 8 часов за ночь, приводят к повышению уровня системного воспаления4. Более того, было обнаружено, что нарушения сна в рамках экспериментов индуцирует активацию биологического воспаления на различных уровнях, включая увеличение системного воспаления; моноцитарную продукцию про-воспалительных цитокинов; активацию ядерного фактора(NF)-κB транскрипции, контролирующего патологический путь преобразователя сигнала и активатора транскрипции; транскрипцию интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей мРНК; и экспрессию про-воспалительных транскриптом. Занимательно, что такая иммунная активация в ответ на нарушения сна является наиболее сильной у молодых людей, и у женщин по сравнению с мужчинами, соответствуя эпидемиологическим доказательствам, показывающим, что молодые женщины имеют самый большой риск возникновения депрессии.

Принимая во внимание, что воспаление может вызывать глубокие поведенческие изменения, которые включают появление депрессивных симптомов, таких как плохое настроение, ангедония, усталость, психомоторное торможение и социально-поведенческая замкнутость [5,7,8], воспалительный биотип под воздействием нарушений сна может быть ключевым феноменом, движущим патогенез депрессии и рецидива. Более того, нарушения сна и депрессии перекрываются с тяжелыми соматическими заболеваниями, имеющими воспалительную основу, такими как астма, ревматоидный артрит и кардиоваскулярные заболевания.

Воспаление не статично, оно скорее показывает динамическую вариабельность, отчасти благодаря многим способствующим факторам, включая специфические заболевания (т.е. инфекции) и психосоциальные факторы (т.е.межличностный стресс). Такие острые усиление активности воспаления могут объяснить проспективную связь между этими многоуровневыми процессами и последующим приступом депрессии.

Например, в контролируемых экспериментальных моделях, которые имитируют воздействие инфекций, воспалительная активация индуцирует усиление депрессивного настроения, которое коррелирует с активацией областей головного мозга, играющих роль в патофизиологии большого депрессивного расстройства, и с уменьшением процессов вознаграждения или ангедонии, которые коррелируют со снижением активности вентрального стриатума [5].

Кроме того, такие экспериментальные стратегии поддерживают «двуударную» модель депрессии, в которой нарушения сна выступают в качестве уязвимого фактора усиления тяжести депрессивных симптомов после воздействия воспалительных симптоматики6, в соответствии в клиническими соображениями, риск возникновения депрессии повышается, когда нарушения сна встречаются совместно в воспалением, таким как инфекция или психосоциальный стресс. И наоборот, имеются доказательства, что воспаление самостоятельно может выступать в качестве уязвимого фактора и увеличивать риск возникновения депрессии, когда человек с воспалительный биотипом испытывает нарушения сна.

Если бессонница связана с воспалением и депрессией, и в свою очередь, воспаление свидетельствует о возникновении депрессивной симптоматики, убедительна гипотеза о том, что лечение нарушений сна может убрать воспаление и снизить риск возникновения депрессии. Перспективные доказательства поддерживают эту возможность.

Среди различных возможностей лечения бессонницы, когнитивно-поведенческая терапия бессонницы (CBT-I) признана «золотым стандартом», при этом эффекты устойчивы и более долговременны, чем фармакологическая терапия. В рандомизированных контролируемых исследованиях CBT-I показывает выраженный положительный эффект на исходы бессонницы, которые также связаны с долгосрочным (т.е. один год) и большим (>50%) снижением уровня С-реактивного белка, так же как и снижением доли пациентов с бессонницей, у которых уровень С-реактивного белка достигает уровней, связанных с высоким риском (>3.0 mg/ dl) [6]. Важно, что эти улучшения при бессоннице и воспалении совпадают по времени со снижением депрессивной симптоматики.

Кроме того, было обнаружено, что телесно-психические вмешательства, такие как тай-чи (т.е. двигательная медитация) и медитация ясного ума, для которых известно влияние на механизмы ответа на стресс, не уступают CBT-I в эффективности лечения бессонницы9, а также способствуют нормализации функции связанного с бессонницей воспалительного лейкоцитарного транскрипционного профиля (т.е. генов, регулируемых про-воспалительными факторами группы NF-κB/Rel) и дезактивации клеточного воспаления, причем с большим эффектом, чем при лечении CBT-I.

В то время как антагонисты эндогенного воспаления, по-видимому, снижают выраженность депрессивной симптоматики, по крайней мере, у тех пациентов с депрессией, для которых был доказан воспалительный подтип заболевания, такое лечение является дорогостоящим и несет в себе риски побочных эффектов, которые не наблюдаются при психотерапевтических вмешательствах, что делает эти вмешательства оптимальными для масштабирования в рамках всего общества с целью улучшения исходов бессонницы и уменьшения воспаления, а также возможной профилактики депрессии.

Бессонница и воспаление наносят согласованный двойной удар, создавая популяцию особенно уязвимую для возникновения и/или рецидива депрессии. Лечение, которое нацелено на воспалительный биотип и/или вызывающий бессонницу поведенческий фенотип является перспективной многообещающей стратегией предупреждения возникновения депрессии.

Перевод на русский язык организован Советом молодых ученых Российского общества психиатров при поддержке Всемирной психиатрической ассоциации.

Автор перевода: Проскурина Д.С.

Редакция: к.м.н. Потанин С.С.

Главная статья

Источники:

  1. Institute for Medicine. Preventing mental, emotional, and behavioral disorders among young people: progress and possibilities. Washington: National Academy Press, 2009.
  2. Irwin MR. Annu Rev Psychol 2015;66:143-72.
  3. Cho HJ, Lavretsky H, Olmstead R et al. Am J Psychiatry 2008;165:1543-50.
  4. Irwin MR, Olmstead R, Carroll JE. Biol Psychiatry 2016;80:40-52.
  5. Slavich GM, Irwin MR. Psychol Bull 2014;140:774-815.
  6. Irwin MR, Opp MR. Neuropsychopharmacology 2017;42:129-55.
  7. Dantzer R. Biol Psychiatry 2012;71:4-5.
  8. Irwin MR, Cole SW. Nature Rev Immunol 2011;11:625-32.
  9. Irwin MR, Olmstead R, Carrillo C et al. J Clin Oncol 2017;35:2656-65.
June 3, 2019
by mars 1198
0
29

Нейрокорреляты сознания

Сознание представляет первостепенный интерес для современных нейронаук, в рамках которых занимаются поиском его нейрокоррелятов. При этом единой теории сознания до сих пор нет.


                

Термин “нейрокоррелят” уже содержит обобщённое отношение к предмету: с одной стороны, мы временно признаём, что ищем всего лишь некое событие/состояние в мозге в определённый момент времени, которое совпадает с наблюдением сознания. Это освобождает нейронауку от философской неопределённости: пока природа связи, будь то каузальная, корреляционная или иная отдаётся на откуп философам, можно получать конкретные результаты, способные в дальнейшем повлиять на теорию. С другой стороны, это реверанс в сторону формальной строгости: пока мы убедительно не докажем любую из возможностей, будем использовать нейтральный термин. Сознание – феномен исключительный, в том смысле, что качественно отличается от всех остальных наличием или ощущением неуловимой приборами субъективной феноменальности. 


    

Нейрокоррелят чего-либо включает в себя анатомическую зону (отдел, извилину, колонку нейронов), её функциональное (физиологическое) состояние и момент времени, в котором явление происходит. В литературе встречаются подклассы, например, электрофизиологические корреляты, которые означают, что исследуется отдельно взятый показатель, например, ритм на электроэнцефалограмме или когнитивно вызванный потенциал.


     

В случае с сознанием, к такому подходу следует относиться с осторожной критичностью: у метода есть ряд концептуальных ограничений. Так, очень сложно отделить действительный нейрокоррелят сознания от нейрокоррелята того, что ему предшествует или того, что следует за ним (Aru, Bachmann, Singer, & Melloni, 2012). Этим пользуются конкурирующие теории, ставя под сомнения эксперименты друг друга вменяя, что те исследовали не совсем то.



Нейрокорреляты сознания можно обнаружить если сравнить состояние мозга, когда сознания нет, с состоянием, когда оно есть и вычесть одно из другого. Другой вариант: сравнить наличие и отсутствие некоторого содержания сознания, так же называемого квалиа. Например, точки на белом фоне и белый фон без точки. В первом примере речь идёт о наличии сознания вообще или уровне сознания, во втором – о его содержании. Ниже пойдёт речь о втором подходе и нейрокоррелятах содержания.

 

Именно содержание сознания обладает субъективной феноменальной частью, изучение которой представляет особенный интерес вследствие так называемой Трудной проблемы. Суть её заключается в двух фундаментальных вопросах: как нечто сколь угодно сложное материальное как мозг порождает нечто нематериальное как субъективное переживание? И для чего? Скажем, когда мы смотрим на стол, в нашем сознании нет ни самого стола, ни другого материального объекта, как нет и нейронных импульсов: последние есть в мозге; в сознании же возникает образ. Вокруг Трудной проблемы ведуётся ожесточённыей философскией дебаты относительно каждой её посылки, обзор которого выходит за рамки статьи. Название, данное ей философом Дэвидом Чалмерсом, подразумевает, что все прочие проблемы – такие как поиск нейрокоррелятов сознания и других когнитивных процессов – “лёгкие”, то есть, могут быть решены в течении некоторого количества лет. Поиск нейрокоррелятов содержания сознания не решает классическую Трудную проблему, но очень тесно связан с ней. 


Подавляющее число исследований нейрокоррелятов содержания было проведено для зрительной модальности вследствие сложившейся традиции (Faivre et al., 2017), однако сегодня растёт число других, в первую очередь восприятие звука.



Экспериментальный дизайн

 


Эксперимент по поиску нейрокоррелятов сознания у человека включает в себя неинвазивную методику нейровизуализации, как правило, ЭЭГ, ЭМГ или фМРТ, а так же сложную процедуру предъявление сенсорного стимула и последующий анализ данных. Иногда применяют инструменты вмешательства в работу мозга вроде ТМС. Разные способы предъявлять стимулы называют “парадигмами”: например, oddbal – когда в последовательности одинаковых появляется “странный”, непохожий стимул, вызывающий переключение внимания и его попадание в сознание. Также стимулы можно предъявлять около порога чувствительности, когда примерно половина из них проходит в сознание, а другая нет. Ещё один вариант: маскировка, при которой стимулы-мишени перекрываются так называемой маской: хотя оба стимула обрабатываются мозгом, мишень не осознаётся.



При выборе способа предъявления стимула, учитывают его совместимость с методом визуализации. Последний, в свою очередь, накладывает ограничение на точность результата по тому или иному параметру: фМРТ не позволяет определить точное время, тогда как ЭЭГ – точную локализацию.



Прямое распространение и рекуррентная обработка



После того как информация о стимуле попадает в мозг, нейронные сети работают в двух функциональных режимах: прямое распространение (feedforward swipe) и рекуррентная обработка (recurrent processing). Сперва информация о стимуле быстро передаётся от зоны к зоне, в итоге завершая процесс в моторной, премтороной или передней коре. Смысл прямого распространения в том, чтобы как можно скорее подготовить моторный ответ, при этом, несмотря на гибкость, сложный анализ и механику принятия решений, подобный процесс качественно не отличается от рефлекса. Считается, что в момент прямого распространения человек ничего не осознаёт.



Маскировка как раз демонстрирует подобный эффект: если после одного зрительного стимула сразу подать другой, человек не увидит первый, но мозг будет обрабатывать его в режиме прямого распространения. Напротив, рекуррентная обработка связана с сознанием. Где-то через 100 мс наступает выделение контекста из сенсорной информации: фигура и фон начинают обрабатываться по-разному (Lamme, 1995). Также включаются обратные связи между фронтальными и сенсорными отделами, и горизонтальные между соседними областями, модулируя активность друг друга. 

 


“Фронтальные” vs “ранние” теории



Хотя выше было сказано, что нейронаука свободна от неопределённости в философии, это не совсем так. Любая теория сознания так или иначе опирается на некоторый философский базис. Скорее, нейронаука может строить и проверять собственные гипотезы, опираясь на разные основания и при этом сравнивать результаты между собой.



Если по возникновению сознания во время рекуррентной обработки достигнут консенсус, то точное время и место – предмет основных противоречий. Исторически сложились два вида теорий, условно разделяемые на “поздние (и) пре/фронтальные” и “ранние (и) височно-затылочные”. 



Первые предлагают префронтальные и теменные зоны в качестве нейрокоррелята. Что касается времени с момента предъявления стимула, в сознание он попадает приблизительно через 300 миллисекунд, что соответствует компоненту Р3b в ERP. В свою очередь, ERP расшифровывается как вызванный потенциал (точнее, event related potential), то есть изменение сигнала на энцефалограмме в виде скачка амплитуды, непосредственно связанное, например, с восприятием стимула. Сторонники этих теорий относят к нейрокоррелятам позднюю активацию сенсорных и более передних областей, длинную кортико-кортикальная синхронизацию в бета- и гамма- частотах ЭЭГ, “зажигание” префронтально-теменной сети (Dehaene, Changeux, 2006).



Многие префронтальные теории имеют в основании модель Глобального Рабочего Пространства, разработанную Бернардом Баарсом (Baars, 2005), идея которой в том, что разные процессы в мозге конкурируют между собой за место в большой распределённой сети. Попав в неё, они становятся доступны многим другимдургимпроцессам, в это же время становясь осознаваемыми. Для этого процесс должен быть достаточно интенсивен, выигрывая конкуренцию у других в каждый момент времени. Процессы сменяют друг друга, как сменяется и содержание сознания. 

 


Ещё “поздние” теории неплохо сочетаются с так называемым теориями высшего порядка (higher order thought) или метакогнитивными, чья основная идея в том, что для некого состояния сознания необходима репрезентация этого состояния. Или по-другому: чтобы увидеть предмет (состояние а), необходимо знать, что ты его видишь (состояние б) и а невозможно без б (Seth, 2010). 



“Ранние” теории, такие как теория рекуррентной обработки Виктора Ламме (Lamme, 2010), постулируют, что сознание “начинается” уже в первичных или соседних с ними отделах сенсорной коры. Их основной пафос заключается в отдельности феноменального переживания (квалиа) от когнитивных манипуляций с ним связанных: согласно сторонникам данных теорий, отчёт испытуемых об опыте, внимание и другие когнитивные процессы никак не влияют на само содержание, лишь добавляются к нему на поздних стадиях. Эти теории апеллируют к экспериментам, в которых отсутствие внимания к стимулу не влияло на его нейрокоррелят: например, МРТ показывало такую же картинку когда человек не замечал какой-то объект, как если бы замечал его (Vandenbroucke et al., 2014).

 

“Ранние” теории предлагают в качестве нейрокоррелята сознания первичные сенсорные области и компонент N200 (или VAN: visual awareness negativity для зрительных и AAN: auditory awareness negativity для слуховых стимулов).



Недавние исследования нашли, что обнаружение и идентификация стимула имеют разные нейрокорреляты: “ранние” и “поздние”, соответственно (Koivisto et al., 2017). В другом эксперименте компонент N200 оказался связан только с сознанием, тогда как на P3b влиял и отчёт, когда после осознания стимула требовалось нажатие кнопки (Koivisto, Salminen-Vaparanta, Grassini, & Revonsuo, 2016).



В заключении можно выделить три момента: во-первых, выбор методов и интерпретация результатов в некотором смысле связан с выбранной теорией. У сторонников обеих позиций остаётся пространство для манёвра. Во-вторых, нужна большая точность в исходных посылках: так, реккурентная обработка частично возможна и в коме и определение уровня её интенсивности для сознания напрашивается само собой. Если, конечно, она на самом деле является нейрокоррелятом. В-третьих, хотя исследования других сенсорных модальностей обнаруживают похожий со зрением паттерн, этих экспериментов пока недостаточно.



Сегодня рано говорить о том, какая теория ближе к истине, однако есть надежда, что этот вопрос в скором времени разрешится.

 

Автор текста: Филимонов Д.С.

 

Редакция: Филиппов Д.С., Касьянов Е.Д.

 

Источники:

 

Aru, J., Bachmann, T., Singer, W., & Melloni, L. (2012). Distilling the neural correlates of consciousness. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 36, 737–746. (doi: 10.1016/j.neubiorev.2011.12.003)


Baars BJ. 2005 Global workspace theory of consciousness: toward a cognitive neuroscience of human experience. Prog. Brain Res. 150, 45 – 53. (doi:10.1016/S0079-6123(05)50004-9) 


Boly M, Massimini M, Tsuchiya N, Postle BR, Koch C, Tononi G. 2017 Are the neural correlates of consciousness in the front or in the back of the cerebral cortex? Clinical and neuroimaging evidence. J. Neurosci. 37, 9603 – 9613. (doi:10.1523/ JNEUROSCI.3218-16.2017)

Dehaene S, Naccache L. 2001 Towards a cognitive neuroscience of consciousness: basic evidence and a workspace framework. Cognition 79, 1 – 37. (doi:10. 1016/S0010-0277(00)00123-2) 


Dehaene, S., & Changeux, J.-P. (2011). Experimental and theoretical approaches to conscious processing. Neuron, 70, 200–227. (doi: 10.1016/j.neuron. 2011.03.018)


Dehaene, S., Changeux, J.-P., Naccache, L., Sackur, J., & Sergent, C. (2006). Conscious, preconscious, and subliminal processing: A testable taxonomy. Trends in Cognitive Sciences, 10, 204–211. (doi: 10.1016/j.tics.2006.03.007)

Fahrenfort JJ, Lamme VA. 2012 A true science of consciousness explains phenomenology: comment on Cohen and Dennett. Trends Cogn. Sci. 16, 138 – 139; author reply 139 – 40. (doi:10.1016/j.tics. 2012.01.004) 


Faivre, N., Arzi, A., Lunghi, C., Salomon, R., Consciousness is more than meets the eye: a call for a multisensory study of subjective experience, Neuroscience of Consciousness, Volume 2017, Issue 1, 2017, nix003, (doi: 10.1093/nc/nix003) 


Koivisto, M., & Grassini, S. (2016). Neural processing around 200 ms after stimulus-onset correlates with subjective visual awareness. Neuropsychologia, 84, 235–243. (doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2016.02.024) 


Koivisto, M., Salminen-Vaparanta, N., Grassini, S., & Revonsuo, A. (2016). Subjective visual awareness emerges prior to P3. European Journal of Neuroscience, 43, 1601–1611 (doi: 10.1111/ejn.13264) 


Lamme VA. 1995 The neurophysiology of figure- ground segregation in primary visual cortex. J. Neurosci. 15, 1605 – 1615. (doi:10.1523/ JNEUROSCI.15-02-01605.1995)

Lamme VA, Roelfsema PR. 2000 The distinct modes of vision offered by feedforward and recurrent processing. Trends Neurosci. 23, 571 – 579. (doi:10. 1016/S0166-2236(00)01657-X) 


Lamme VA. 2010 How neuroscience will change our view on consciousness. Cogn. Neurosci. 1, 204 – 220. (doi:10.1080/17588921003731586)

Lamme VAF. 2015 The crack of dawn:perceptual functions and neural mechanisms that mark the transition from unconscious processing to conscious vision. In Open MIND (eds TK Metzinger, JM Windt). Frankfurt am Main, Germany: MIND Group.

Vandenbroucke AR, Fahrenfort JJ, Sligte IG, Lamme VA. 2014 Seeing without knowing: neural signatures of perceptual inference in the absence of report. J. Cogn. Neurosci. 26, 955 – 969. (doi:10.1162/jocn_ a_00530)

Оригинал Статьи: http://psyandneuro.ru/stati/neuroscience-of-consciousness/

May 30, 2019
by mars 1198
0
24

Дедушка Прозака: Лапин И.П.

«Депрессия может быть результатом дефицита серотонина в мозге» – именно так начинается знаменательная для мира психиатрии статья, вышедшая в журнале The Lancet 50 лет назад (18 января 1969 года), главным автором которой являлся Лапин Изяслав Петрович (1930–2012 гг.), психофармаколог, руководитель лаборатории психофармакологии в Национальном медицинском исследовательском центре психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева (тогда Санкт-Петербургском научно-исследовательском институте).

 


На основе данной работы в дальнейшем впервые была разработана серотониновая гипотеза депрессии, результатом развития которой стало появление новой группы антидепрессантов – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые являются в настоящее время самым назначаемым классом антидепрессивных средств. За это открытие американцы в шутку называли Лапина И.П. «дедушкой Прозака». Кроме этого, И.П. Лапин стал пионером в исследовании нейроактивности кинуренинов, их роли при стрессе и в формировании ряда патологических состояний (тревоги, депрессии, алкоголизма, эпилепсии и др.). Это направление стало быстро развиваться, а количество ссылок на работы Лапина (общее число его научных публикаций около 400) было таким, что Международный институт научной информации признал его «классиком цитирования».

 

По случаю юбилейной даты выхода статьи, которая изменила мировую психиатрию в лучшую сторону, предлагаем ознакомиться с историей жизни выдающегося учёного, нашего соотечественника, Лапина Изяслава Петровича.

 

И.П. Лапин родился в Ленинграде 26 июня 1930 г. Его отец был инженером и работал в одном из конструкторских бюро Ленинграда. Он довольно рано умер, и Изяслав Петрович воспитывался и долго жил с мамой и тетей, которых очень нежно любил, и заботился о них до последних их дней. В Ленинграде мальчишкой он пережил блокаду. Рассказывал нам, как гасил зажигалки на крышах домов, и очень гордился званиями «Житель блокадного Ленинграда» и «Ветеран Великой Отечественной войны». Разносторонняя одаренность Изяслава Петровича проявлялась с детства. В школьные годы он занимался музыкой, окончил музыкальную школу, был лауреатом различных конкурсов. Во Дворце пионеров учился игре в шахматы и любил вспоминать, как обыгрывал там самого «Витьку Корчного»! В студенческие годы, будучи членом СНО, Изяслав Петрович увлекся физиологией, познакомился и работал у академика Л.А. Орбели, которого в дальнейшем почитал своим Учителем. В 1953 г. И.П. Лапин с отличием окончил 1-й Ленинградский медицинский институт и поступил в аспирантуру на кафедру фармакологии Ленинградского педиатрического института. Его научным руководителем стал заведующий кафедрой академик В.Н. Карасик. Тесная связь с этой кафедрой в течение многих последующих лет сохранялась и поддерживалась не только самим Изяславом Петровичем, но и сотрудниками его лаборатории, созданной в ноябре 1960 г. в институте им. В.М. Бехтерева.

 

Это была первая и на протяжении ряда лет единственная в Советском Союзе лаборатория психофармакологии. Это не удивительно, поскольку психофармакология как самостоятельная наука возникла всего лишь несколькими годами ранее: в 1952 г. был синтезирован и применен в психиатрической клинике хлорпромазин (аминазин), ставший первым нейролептиком, а в 1957 г. — первый антидепрессант имипрамин. Крестным отцом лаборатории стал профессор М.Я. Михельсон — видный фармаколог, токсиколог, возглавлявший тогда лабораторию фармакологии Института эволюционной физиологии им. И.М. Сеченова. Именно он рекомендовал дирекции института им. В.М. Бехтерева И.П. Лапина на должность руководителя создаваемого подразделения и нескольких научных сотрудников, ставших «ядром» этой лаборатории. В течение многих лет на стене в нашей лаборатории висела коллективная фотография первых сотрудников с М.Я. Михельсоном в центре. Как и с коллегами из педиатрического, с фармакологами из «сеченовского» лабораторию многие годы связывали рабочие и дружеские отношения. С начала своего существования лаборатория собрала молодых, талантливых и полных энтузиазма людей. В ней работали, находя общий язык, врачи, психиатры, физиологи, биохимики. Коллектив был небольшим и очень стабильным. Внутри лаборатории никогда не было распрей, интриг или серьезных разногласий. Атмосфера была теплой и творческой. Близкие отношения между собой и до сих пор поддерживают все ныне здравствующие сотрудники той лаборатории.

 


 

Общая фотография сотрудников совсем еще молодой лаборатории психофармакологии. В центре: Е.Л. Щелкунов, Ю.Л. Нуллер и И.П. Лапин (1970 г.)

 

Сначала в центре общего научного интереса были антидепрессанты. Шло интенсивное изучение механизма их действия, разработка экспериментальных методик оценки их эффективности и скрининга новых препаратов. Затем появились и другие направления, объединяло которые поиск и создание эффективных средств и способов лечения различных видов психопатологии (депрессии, тревоги, алкоголизма, синдрома Туретта) на основе изучения их патогенеза в эксперименте и в клинических условиях. Этому способствовало тесное сотрудничество лаборатории со многими отделениями института («алкогольным», «детским», «неврозов», нейрохирургии и др.). А началось это сотрудничество буквально с первых лет ее существования, когда первым аспирантом Изяслава Петровича стал Ю.Л. Нуллер, впоследствии выдающийся психиатр и клинический психофармаколог, а в то время имевший еще одного руководителя Т.Я. Хвиливицкого, возглавлявшего отделение биологической психиатрии. Потом аспирантами и студентами И.П. Лапина были многие из нынешних психиатров и психофармакологов, работающих теперь в разных странах, от США и Великобритании до Узбекистана.

 

Лаборатория И.П. Лапина на долгие годы снискала себе славу самого интеллектуального подразделения института. Задавал тон, конечно, руководитель. Одной из незыблемых на долгие годы традиций лаборатории стало проведение еженедельных заседаний. На них сотрудники рассказывали о ходе текущих научных исследований, все вместе обсуждали полученные результаты, выступали с тематическими сообщениями, отчитывались и делились впечатлениями об участии в научных мероприятиях. Одним из замечательных правил лаборатории было предварительное заслушивание тех, кто готовился к публичному выступлению за стенами лаборатории, будь то научная конференция или защита диссертации (диплома). В течение нескольких первых лет эти «лабораторные» по инициативе и настоянию Изяслава Петровича проходили на английском языке.; Сам он не только свободно владел английским, а уже одно это в те времена было большой редкостью, но в разной степени и другими языками: немецким, французским, польским, итальянским. Это давало ему возможность быть в курсе новейших мировых исследований, читая зарубежную научную периодику на языке оригинала, и лично общаться с иностранными коллегами на различных съездах и конференциях, а также вести с ними переписку и публиковать свои статьи в иностранных журналах. Лаборатория, возглавляемая профессором Лапиным, быстро завоевала авторитет и в фармакологическом мире, и в 1976 г. ей была доверена организация приема иностранных участников IV Всесоюзного съезда фармакологов, проходившего в Ленинграде.

 

Изяслава Петровича всегда отличала социальная активность, которая, похоже, была ему присуща с юности. Так, например, он рассказывал, как после принятия постановления ЦК ВКП(б) о запрете публикаций М.М. Зощенко (1946 г.), он пошел к писателю домой и выразил ему свою поддержку. Эта активность и свободное общение с людьми объясняет обширный круг самых разных людей, знакомством с которыми Изяслав Петрович гордился. Среди них были Папа Иоанн Павел II, А.Д. Сахаров и Е.Г. Боннэр, выдающийся нейрофизиолог Хосе Дельгадо, Ганс Селье и психолог Макс Люшер, создатель цветового теста Люшера, и многие другие. С кем-то Изяслав Петрович был знаком только по переписке, с другими общался лично. На стене в его кабинете висели портреты его выдающихся коллег, и профессор любил рассказать о каждом из них своим гостям. Посетители шли к нему один за другим. Телефон в его кабинете практически не умолкал (при проведении лабораторных заседаний он его просто отключал). Переписка Изяслава Петровича была огромной, а сколько поздравительных открыток к Новому году и 9 мая писали мы и отправляли коллегам из Москвы, Волгограда, Владивостока и других городов буквально всех союзных республик.

 

И.П. Лапин и сам был ярким и талантливым человеком. Он был одним из основателей отечественной психофармакологии, признанным в мире специалистом. Его имя в профессиональных кругах навсегда связано с серотониновой гипотезой депрессии, которая, в соавторстве с Григорием Оксенкругом, тогда аспирантом Изяслава Петровича, а ныне американским психиатром и ученым, была опубликована в 1969 г. в авторитетнейшем журнале Lancet. Результатом развития этой гипотезы стало появление новой группы антидепрессантов СИОЗС (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина), а Изяслав Петрович в шутку называл себя «дедушкой прозака». Кроме того, И.П. Лапин стал пионером в исследовании нейроактивности кинуренинов, их роли при стрессе и в формировании ряда патологических состояний (тревоги, депрессии, алкоголизма, эпилепсии и др.). Это направление стало быстро развиваться, а количество ссылок на работы Лапина (общее число его научных публикаций около 400) было таким, что Международный институт научной информации признал его «классиком цитирования».



И.П. Лапин за работой в своем кабинете (конец 1980-х)

 

Еще один аспект научной деятельности И.П. Лапина, принесший ему широкую известность — это изучение плацебо–эффектов и плацебо–реактивности. Начав одним из первых в стране совместно с Ю.Л. Нуллером изучать роль плацебо, Изяслав Петрович на протяжении многих лет продолжал уделять внимание этому вопросу. Результатом обобщения обширных данных литературы и накопленных собственных наблюдений, полученных в эксперименте и в клинике (в психиатрических и соматических стационарах), стали несколько книг, посвященных данной теме: «Плацебо и терапия», «Личность и лекарство. Введение в психологию фармакотерапии», «Психологические помехи фармакотерапии». Эти и некоторые другие работы И.П. Лапина выложены на сайте его близкого друга профессора Ф.Б. Березина (http://berezin-fb.su). Сегодня я активно рекомендую их своим студентам–психологам, слушающим курс «Психофармакотерапии».

 

Следует отметить, что эти публикации, как и в целом темы «Психологические факторы фармакотерапии» и «Плацебо», далеко выходят за рамки оценки эффективности лекарственных препаратов, то есть чисто медицинского аспекта, и, безусловно, должны представлять интерес для медицинских психологов и служить повышению их профессиональной компетенции. Тезисы о том, что «каждый человек уникален» (генетически, биохимически, как личность), врач должен «лечить не болезнь, а больного» и использовать «индивидуальный подход к больному» (то же, очевидно, справедливо и для пары психолог/клиент), общеизвестны. Однако насколько они воплощаются на практике? Судя по личному опыту автора, крайне редко. Это не удивительно по целому ряду причин. Действительно, ни алгоритмизация, все больше внедряемая в медицинскую практику, ни загруженность врачей не способствуют такому подходу. Однако существует и остро ощущается объективная нехватка знаний о роли и проявлениях человеческой индивидуальности в конкретных случаях и ситуациях. В результате истинно индивидуальный подход может использовать лишь специалист, обладающий богатым личным опытом. Если говорить об индивидуальной чувствительности к лекарственным (или вообще химическим) веществам, которая существенно варьирует, то она определяется влиянием множества переменных, которые принято разделять на две группы.

 

Значение так называемых биологических факторов (пол, возраст, масса тела, генетические особенности, общее соматическое состояние и др.) достаточно хорошо изучено. Вторая группа, объединяющая психологические и социально–средовые факторы, представляет особый интерес для психологов. Изучение и обсуждение их влияния может вестись и ведется с двух точек зрения. С одной, индивидуум выступает объектом влияния, а с другой, субъектом, от характеристик которого зависит результат в данном случае фармакологического воздействия. Первый подход выражается тезисом: «Правильный психологический подход к больному может существенно повысить эффективность медикаментозного лечения». При этом в первую очередь обсуждается роль врача («Плох тот врач, после визита к которому больному не стало легче»), в том числе значение его внешнего вида и поведения. «Модная» тема последних лет — комплайнс как одно из условий успешной терапии также рассматривается с позиций влияния на пациента. И.П. Лапин (см. Приложение:Лапин И.П. Личность и лекарство. — 2001) переводит этот термин на русский язык как «согласие, принятие назначений врача, добровольное подчинение им (иногда его толкуют и как сотрудничество)». А далее он пишет: «Для повышения согласия при лечении любыми лекарствами необходим ряд условий: удлинять время контакта с пациентом, разъяснять назначения, выслушивать сомнения и соображения пациентов, находить общие темы в литературе, искусстве». Не осталось без внимания исследователей влияние на пациентов его близких и знакомых, средств массовой информации и пр., а также различных внешних (не фармакологических) характеристик лекарств (цвет, размер, форма, способ введения).

 

Если исследований роли вышеперечисленных и других факторов проведено немало, то вопрос о влиянии психологических (личностных) особенностей человека на эффекты принимаемого им лекарства (или вообще химического вещества) изучен значительно меньше, очевидно, в силу своей сложности. Это ли не поле деятельности для медицинских психологов; Тем не менее, появляются данные, которые свидетельствуют, например, о том, что стресспротективное действие алкоголя, ради которого люди издревле его и употребляют, более выражено у агрессивных, импульсивных, экстравертивных людей. Такая характеристика, как «потребность в изменяющихся, новых и сложных ощущениях и переживаниях и готовность идти на физический и социальный риск в поиске таких ощущений» — sensation seeking связана со склонностью к употреблению алкоголя и наркотиков, а также с разнообразием используемых веществ. Предполагают, что это объясняется большей чувствительностью подобных индивидов к приятным эффектам употребляемых средств. Безусловно, частью личности является и жизненный опыт, в данном случае, опыт предыдущего использования химического соединения. Этот опыт, а также сведения, полученные из других источников (знакомые, телевидение, литература и пр.) формирует определенные ожидания человека в связи с приемом лекарства. Роль лекарственного ожидания как фактора, влияющего на выраженность эффектов химических соединений, продемонстрирована на примере алкоголя. При использовании в качестве плацебо безалкогольных напитков было показано, что осведомленность об эффектах алкоголя и их ожидание в значительной степени определяют, как человек ведет себя, когда пьет. В некоторых случаях влияние этого фактора превышает само фармакологическое действие алкоголя. При этом могут возникать нарушения моторики и двигательных навыков при приеме малых и средних доз алкоголя, обычно не вызывающих таких нарушений. Еще один пример. Показано, что при употреблении марихуаны люди, ожидающие мягкого релаксирующего действия, переживают его чаще, чем те, кто боится потерять контроль над своим поведением. Высказывается любопытное предположение о том, что новички–потребители марихуаны обучаются на примере находящихся рядом потребителей со стажем, как реагировать на интоксикацию, получая удовольствие и игнорируя неприятные ощущения. Однако такое влияние распространяется только на эффекты малых, но не больших доз наркотика. Этот пример демонстрирует роль обучения, а также средовых факторов. Обстановка, в которой происходит прием веществ, оказывается особо значимой в отношении развития эффектов алкоголя, марихуаны и галлюциногенов;. Любопытно также, что привыкание к химическим веществам формируется быстрее, если их введение постоянно происходит в одних и тех же условиях (помещение, окружающие люди, время, способ введения и др.), нежели, если эти условия все время меняются.

 


Но вот он радушный и гостеприимный хозяин в своем кабинете на фоне стеллажа, заполненного многочисленными папками с бесконечными оттисками научных статей (2000 г.)

 

Влияние всего многообразия психологических и социально–средовых факторов, упомянутых и не упомянутых выше, которые существенно сказываются на индивидуальном восприятии действия лекарств и результатах фармакотерапии, очевидно, суммируется в эффектах плацебо. По нашему мнению, книга И.П. Лапина «Плацебо и терапия» до сих пор остается лучшим изданием, посвященным этой теме. Подобно тому, как психофармакология, которой И.П. Лапин посвятил большую часть своей жизни, занимается не только созданием и изучением эффектов психотропных средств, но и, используя препараты с уже известными механизмами действия, исследует нейрофизиологические основы мозговых функций, поведения и их нарушений, так и изучение феномена плацебо не только выявляет роль психологических факторов в развитии лечебных эффектов любых видов терапии, но и способствует пониманию природы самих психических функций человека. История данного вопроса насчитывает около шести десятилетий научного изучения. За это время накоплен огромный материал, замечательно суммированный и проанализированный в указанной работе И.П. Лапина. Однако в последнее десятилетие интерес к этой проблеме значительно возрос и произошел существенный прорыв в данной области, благодаря использованию новых подходов и научных методов, в том числе методов нейровизуализации.

 

Существует много определений плацебо. К сожалению, самое распространенное — «пустышка» или даже более строгое — «инертное вещество, имитирующее лекарственное средство», не соответствует современному содержанию данного термина. И.П. Лапин (2000) приводил такое определение плацебо: «любой компонент лечения, который намеренно используется ввиду его неспецифического, психологического или психофизиологического действия или который используют ради его ожидаемого, но неизвестного больному и врачующему, направленного неспецифического влияния на больного, симптом или болезнь». Он подчеркивал, что плацебо–эффект — это «любые изменения, происходящие с человеком после приема (инъекции, втирания мази и пр.) плацебо, процедуры, имитирующей ту или иную лечебную методику (физиотерапия, психотерапия)». Единственное, что необходимо, по нашему мнению, к этому добавить, это важное уточнение: плацебо–эффект наблюдается не только у больных и в клиническом контексте, но и в условиях эксперимента у здоровых лиц.

 

Использование плацебо уже давно стало обязательным при исследованиях эффективности любого нового лекарственного соединения. При этом долгое время, практически в течение полувека, на долю положительного плацебо–эффекта отводили 30–40% улучшения состояния больных, страдающих от самых разных заболеваний, как соматических, так и психических. Сообщения, о том, что плацебо–эффект может достигать 60%, например, у больных шизофренией (см. Приложение: Аблахатов Ю.И., Лапин И.П., 1994), были единичны и вызывали большой скепсис. Однако, на рубеже XX–XXI веков ситуация стала существенно меняться. Первым забил тревогу американский врач психиатр и клинический психофармаколог Уильям Поттер. Возглавив научно–исследовательскую лабораторию одной из крупнейших фармацевтических фирм, он столкнулся с неожиданной проблемой. Оказалось, что не только новейшие, но и хорошо известные и прочно завоевавшие рынок препараты, такие как антидепрессант прозак и диазепам — эталонное противотревожное средство, стали нередко при проведении испытаний уступать в эффективности плацебо! С теми же трудностями столкнулись и другие фармацевтические компании. Увеличение плацебо–эффекта отмечалось повсеместно, причем по сравнению с 1980–ми годами практически вдвое. В 2000 г. в Вашингтоне состоялась конференция, на которой всесторонне обсуждалась роль плацебо при проведении клинических испытаний новых лекарственных средств. И хотя объединить усилия «фармфирм» для дальнейшего изучения проблемы тогда не удалось, конференция вызвала подъем интереса к ней, что способствовало появлению новых исследовательских групп в академических и университетских центрах ряда стран [9]. В результате за последние 10 лет произошло принципиальное изменение в понимании и плацебо и плацебо–эффекта.

 

В течение длительного времени плацебо–эффект воспринимался неким «шумом», сопровождающим собственно фармакологическое действие лекарственных веществ. Предполагалось, да и сейчас по-прежнему широко распространено мнение, что ему подвержены только тревожные, неуравновешенные, легко внушаемые люди. Считать так и раньше означало, очень упрощать ситуацию. И.П. Лапин (2000) писал: «Плацебо–эффект настолько присущ человеку, что его можно исключить только путем наркоза или сна». Результаты же исследований последних лет не оставляют сомнений в том, что плацебо–эффект (плацебо–реакция) — это врожденный (генуинный) сложный психобиологический феномен, проявляющийся в любой ситуации, связанной с лечением [6]. При этом под плацебо, или плацебо–вмешательством, понимается весь набор разнообразных факторов, сопровождающих ту или иную терапевтическую ситуацию (во-первых, имитация терапевтического воздействия: лекарственной формы и соответствующего способа введения, ложные операции или акупунктура и пр., во-вторых, вербальное и невербальное поведение врача и другого медицинского персонала, внимание, сочувствие и поддержка пациента, наличие и работа специального оборудования и пр.). Плацебо–эффект, развивающийся в результате плацебо–вмешательства, зависит от того, как оно воспринимается индивидом в конкретной ситуации, и представлен изменениями не только в его поведении, но и на нейрофизиологическом, биохимическом и клеточном уровнях. Так, еще в 1978 г. было показано, что развитию аналгетического плацебо–эффекта препятствует антагонист морфина налоксон [7], что указывает на активацию опиатергической системы мозга в ответ на введение плацебо. Стоит подчеркнуть, что при этом отмечаются и другие, соматические, последствия этой активации в виде торможения дыхательной и сердечно–сосудистой систем. Вовлечение различных функциональных сетей мозга в реализацию реакций на плацебо–вмешательство проявляется множественностью видов плацебо–реакций и продемонстрировано сегодня, в том числе с использованием методов ПЭТ и фМРТ, не только на примерах разных видов боли, но также при паркинсонизме, депрессии и кокаиновой зависимости [6]. Таким образом, плацебо–эффект — это мобилизация собственных ресурсов организма в определенных условиях и в ответ на получаемые извне сигналы. Практически, это проявление самоисцеления.

 

Однако, есть еще один важный аспект природы плацебо–реакций, о котором следует помнить не только специалистам, но и широким слоям населения. Он связан с ноцебо–эффектом — «злобным двойником плацебо–эффекта», как образно назвал его один из наиболее авторитетных современных исследователей в области плацебо итальянский ученый Фабрицио Бенедетти [5]. Ноцебо — смысловая противоположность плацебо. Под воздействием ноцебо у человека развиваются неприятные переживания или даже опасные для жизни и здоровья последствия. В качестве примера можно привести следующее наблюдение. У мужчин, информированных о том, что в числе побочных эффектов лекарственного препарата, который они получали для терапии их заболевания, отмечается сексуальная дисфункция, в два раза возрастала вероятность развития импотенции. По понятным (этическим) причинам экспериментальные исследования ноцебо–эффекта практически не проводятся, и его субстратные основы изучены недостаточно. Тем не менее, те немногочисленные наблюдения, которые получены в строго контролируемых условиях, показывают, что у людей, выслушивающих неприятные высказывания, повышается уровень тревоги, что через активацию холецистокининовой системы приводит к повышению болевой чувствительности. Не зря название статьи, описывающей эти наблюдения, можно перевести, как «Когда слова ранят…» [3]. Те же авторы сообщают, что и симптомы паркинсонизм усиливаются под влиянием негативных сентенций, и подчеркивают, что обстановка вокруг больных оказывается весьма значимой как для течения их заболевания, так и для результата терапии. Есть еще одна крайне непростая ситуация, представляющая пример ноцебо вмешательства и касающаяся морально–этических вопросов медицины и психологии. Речь идет о вынесении пациенту тяжелого диагноза. Нужно ли уведомлять его об этом? Однозначного ответа на этот вопрос нет. Однако на память приходят слова Мэтта Ридли о том, что объявление пациенту смертельного диагноза без предложения соответствующего лечения — путевка в ад! [2].

 

Как плацебо–, так и ноцебо–вмешательство вызывает ответ организма в виде соответствующих эффектов, преломляясь через призму психологической индивидуальности человека. При рассмотрении психологических механизмов развития плацебо–эффектов и роли психосоциальных факторов при этом в первую очередь изучаются такие, как ожидания пациента (и врача!), обусловливание и другие формы обучения, память, мотивация, уменьшение тревоги, предвидение подкрепления. Практически по каждому из перечисленных пунктов накоплено много интереснейших фактов, почти обо всех из них развернуто пишет И.П. Лапин в своей книге «Личность и лекарство…,» (2001). Но и эти психологические механизмы плацебо–эффекта имеют нейрофизиологическую основу. Выше приводились слова И.П. Лапина о том, что исключить плацебо–эффект можно только у человека, находящегося под наркозом или в состоянии сна. Однако исследования группы Ф. Бенедетти [5] обнаружили отсутствие плацебо–эффектов у больных, страдающих болезнью Альцгеймера. Снижение когнитивных функций при этом заболевании происходит при нарушении связей префронтальной коры с другими отделами мозга. А ведь именно эту часть нашего мозга связывают с предвидением, планированием и ожиданием желаемых результатов нашей деятельности или взаимоотношения со средой. Подтверждают роль префронтальной коры в реализации плацебо–эффектов и эксперименты с использованием повторной транскраниальной магнитной стимуляции у здоровых добровольцев. Данное воздействие на непродолжительное время блокирует межнейрональную коммуникацию в ограниченных воздействием областях мозга. Аналгетический плацебо–эффект не развивается при инактивации дорсолатеральной префронтальной коры [4].

 

Вероятно, именно она и стоит во главе сложнейшей, словами Ф. Бенедетти, «эндогенной системы здравоохранения», которая и обеспечивает защиту организма через реализацию процессов, направленных на самоисцеление, и проявляющихся в виде плацебо–эффектов. Мобилизация этой системы имеет место и при введении (применении) терапевтических средств, обладающих специфической активностью. В этих ситуациях терапевтический эффект всегда представляет результат суммации плацебо–эффекта и действия активного агента.

 

Наука не стоит на месте. Как уже указывалось, за последние 10 лет не только появилось множество новых интересных фактов, но принципиально изменился сам подход к феномену плацебо и плацебо–эффекту. Однако книги И.П. Лапина, посвященные этим вопросам, нисколько не устарели, авторская позиция не противоречит современным представлениям, а их содержание по-прежнему является ценным источником информации и отличным примером научного творчества.

 

Интересы Изяслава Петровича в области психологии не ограничивались влиянием психологических факторов на фармакологические эффекты лекарственных средств. Они были гораздо шире и проявлялись по-разному. Несколько лет Изяслав Петрович сотрудничал с институтом им. П.Ф. Лесгафта и консультировал как врач и психолог спортсменов сборной страны по легкой атлетике. На психологическом факультете ЛГУ он читал курс «Фармакопсихологии», посвященный влиянию различных химических соединений на психические функции здоровых лиц. В течение ряда лет он активно участвовал в семинарах, проходивших в лаборатории медицинской психологии института им. В.М. Бехтерева. С психологами института его вообще всегда связывали особые отношения. Многих из них, сотрудников разных отделений, часто можно было встретить в коридоре нашей лаборатории. Они шли в кабинет шефа, где подолгу и очень активно обсуждали с ним вопросы своей науки.

 


И.П. Лапин и директор института им. В.М. Бехтерева проф. Н.Г. Незнанов (2008 г.)

 

Вместе с тем Изяслав Петрович был не только, а для кого-то и не столько, известным психофармакологом. Вспоминая о нем, Человеком Возрождения назвал его Борис Вениаминович Иовлев, тоже, к великому сожалению, уже ушедший из жизни. Действительно, Изяслав Петрович был полиглотом, знатоком и ценителем классической музыки, он рисовал (и иногда дарил сотрудникам лаборатории свои миниатюры), его работы выставлялись в Доме ученых. Занимался в молодости различными видами спорта: альпинизмом, плаванием, был мастером спорта по легкой атлетике. Будучи уже руководителем лаборатории, выступал на районных соревнованиях за институт им. В.М. Бехтерева. В зрелые годы он долгое время продолжал регулярно бегать, поддерживая физическую форму. И ему это удавалось! Он бывал во многих странах и любил делиться своими впечатлениями, был неутомимым рассказчиком. Он прекрасно читал лекции, и они собирали полные залы и аудитории.

 

Говорил он легко, понятно, с юмором, умел быстро заинтересовать аудиторию и долго удерживать ее внимание. Так же легко он писал. Изяслава Петровича всегда отличала быстрота ума, он моментально схватывал главное в устных ли выступлениях или в печатных текстах. Самое удивительное то, что это качество он сохранил буквально до последних дней своей жизни, что подтвердит любой участник семинаров, проходящих на кафедре клинической психологии в РГПУ им. А.И. Герцена, завсегдатаем которых Изяслав Петрович стал в последние годы. Приходить на эти собрания ему становилось все тяжелее. Это было очевидно. Но он приходил, так ему было необходимо общение с коллегами! Он, как обычно, садился в первых рядах, внимательно слушал выступающих и, как обычно, первым поднимал руку, чтобы задать вопрос. И хотя дождаться вопроса порой бывало нелегко (возраст, к сожалению, брал своё), когда он звучал, становилось ясно, «не в бровь, а в глаз»!

 

Источники:

 

  1. Арушанян Э.Б. Факторы, влияющие на действие лекарственных веществ. – Ставрополь. – 2005. – 223 с.
  2. Ридли М. Геном. – Эксмо, 2008. – 432 с.
  3. Benedetti F., Lanotte M., Lopiano L., Colloca L. When words are painful: unraveling the mechanisms of the nocebo effect // Neuroscience. – 2007. – Vol. 29. – № 147(2). – P. 260–271.
  4. Benedetti F. No prefrontal control, no placebo response // Pain. – 2010. – Vol. 148. – № 3. – P. 357–358.
  5. Benedetti F. Placebo-Induced Improvements: How Therapeutic Rituals Affect the Patient’s Brain // Journal of Acupuncture and Meridian Studies. – 2012. – Vol. 5. – № 3. – P. 97–103.
  6. Finniss D.G., Kaptchuk T.J., Miller F. and Benedetti F. Placebo Effects: Biological, Clinical and Ethical Advances // Lancet. – 2010. – February 20. – № 375 (9715). – P. 686–695.
  7. Levine J.D., Gordon N.C., Fields H.L. The mechanism of placebo analgesia // Lancet. –1978. – Sep 23. – № 2 (8091). – P. 654–657.
  8. Maisto S.A., Galizio M., Connors G.J. Drug Use and Abuse. – Thomson Wadsworth. – 2008. – P. 484.
  9. Silberman S. Placebos are getting more effective. Drugmakers are desperate to know why. – 2010

 

Главная статья: Кенунен О.Г. Памяти Изяслава Петровича Лапина. Несколько слов о феномене плацебо [Электронный ресурс] // Медицинская психология в России: электрон. науч. журн. – 2013. – N 4 (21)

Оригинал Статьи: http://psyandneuro.ru/rubriki/istorija-psihiatrii/grandfather-prozac/

May 29, 2019
by mars 1198
0
28

Насилие над детьми и психотический опыт

Психотический опыт (т.е. галлюцинации и бред) встречается примерно у 5,8-12,5% населения, что неоднократно подтверждалось в мета-анализах и масштабных эпидемиологических опросах. Этот процент сильно выше процента населения с психическими расстройствами, поэтому в последнее время специалисты всё чаще обращают внимание на необходимость пересмотреть представление о том, что психотические опыты являются исключительно индикаторами риска расстройств психики. Кроме того, в наши дни проводят большое количество мета-анализов для определения связи между неблагоприятной обстановкой в детстве и психотическими опытами (а также психозами). Согласно полученным данным, неблагоприятные условия в детстве приводят в 76% случаях к психотическим симптомам и повышают риск возникновения психоза. Случаи сексуального насилия (СН) особенно часто приводят к симптомам нарушения восприятия, а случаи физического насилия (ФН) — к симптомам нарушения мышления.

 


Caroline Bell et al. провели масштабное исследование, в ходе которого собрали информацию о 1265 индивидах, рождённых в 1977 году в Крайстчёрч (Новая Зеландия), за весь период их жизни. Были использованы материалы, полученные во время обследований индивидов, когда они только родились, в четыре месяца, когда им был год (затем в каждый год до 16 лет), в 18, 21, 25, 30 и 35 лет. В опросах, проведённых с индивидами, когда им было 18 и 21 лет, выяснилось, что 14,1% подвергались в детстве той или иной форме СН, из которых 6,3% сообщили о грубом воздействии; 17,5% заявили о случаях ФН, из которых 6,4% — о крайне грубом насилии.

 

В возрасте 35 лет индивидов спросили, был ли у них психотический опыт за период между двумя последними обследованиями (между 30 и 35 годами). В группе, где сообщили о СН, заявивших о психотическом опыте было в 3,2-4,3 раза больше, чем в группе без случаев СН. В противовес предыдущим исследованиям, не было выявлено чёткой связи между психотическим опытом и ФН.

 

Таким образом, клинические исследования показали, что многие психотические симптомы можно связать с СН, т.е. психическое расстройство не всегда изначально присуще пациентам. Исследователи предполагают, что понимание этиологической основы симптомов может помочь в процессе лечения, и хотя антипсихотики доказали свою эффективность при лечении серьёзных психических расстройств, необходимость их применения у испытавших психотический опыт, но без психическое расстройства, остаётся под вопросом.

 

Материал подготовлен в рамках проекта ProШизофрению — специализированного раздела официального сайта Российского Общества Психиатров, посвященного шизофрении, современным подходам к её диагностике и лечению.

 

Автор перевода: Корнеева К.К.

 

 Редакция: Касьянов Е.Д.

 

Источники:

 

  1. Bell C.J., Foulds J.A., Horwood L.J., Mulder R.T., Boden J.M. Childhood abuse and psychotic experiences in adulthood: findings from a 35-year longitudinal study. BJPsych, doi:10.1192/bjp.2018.264
  2. Trotta A., Murray R.M., Fisher H.L. The impact of childhood adversity on the persistence of psychotic symptoms: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med 2015; 45: 2481–98.
  3. Linscott R.J., van Os J. An updated and conservative systematic review and meta-analysis of epidemiological evidence on psychotic experiences in children and adults: on the pathway from proneness to persistence to dimensional expression across mental disorders. Psychol Med 2013; 43: 1133–49.

Оригинал статьи: http://psyandneuro.ru/novosti/childhood-abuse-and-psychotic-experiences/

May 28, 2019
by mars 1198
0
39

Р. Мюрэй: Ошибки, которые я совершил в своей исследовательской карьере

Более года назад в журнале Schizophrenia Bulletin была опубликована интересная статья одного из самых влиятельных психиатров в мире – Робина Мюрэя (индекс Хирша за все статьи 166, с 2013 г. – 90). Статья интересна тем, что автор рассказывает не о своих успехах, а о своих научных заблуждениях в изучении природы шизофрении, которые, на его взгляд, помешали ему увидеть реальную картину данного расстройства. Как однажды сказал великий русский хирург и учёный Николай Иванович Пирогов: “Каждый добросовестный человек, особенно преподаватель, должен иметь своего рода внутреннюю потребность возможно скорее обнародовать свои ошибки, чтобы предостеречь от них других людей, менее сведущих”. Надеемся, что статья окажется полезной как для молодых учёных, так и для опытных специалистов.

 

Изучение психиатрии я начал в больнице Модсли и Институте психиатрии в Лондоне в октябре 1972 года, где и провел следующие 3 года, получая базовую подготовку. Затем меня приняли на позицию исследователя, которая предполагала изучение экскреции диметилтриптамина (ДМТ) у пациентов с шизофренией. ДМТ – галлюциноген, используемый амазонскими индейцами в религиозных церемониях, а также “легкий” уличный наркотик, и наша идея заключалась в том, что люди с шизофренией – это ходячие фабрики галлюциногенов. Сейчас эта идея выглядит необычно, однако в то время это была единственная гипотеза, альтернативная дофаминовой.

 

В ходе этого проекта мне удалось оскорбить тогдашнего профессора психиатрии в Институте Дениса Хилла. Я написал анонимную передовую статью, в которой я критиковал британские психиатрические исследования, включая те, что проводились в его отделении. К сожалению, на следующий день, я встретил профессора Хилла на одной из станций лондонского метро. Он жестом пригласил меня сесть рядом с ним и тут же спросил «Мюррей, ты что-нибудь слышал об этой передовой статье в журнале Ланцет?». Я вынужден был признать, что это моих рук дело. Он не был в восторге, поэтому коллеги предложили мне отправиться в Соединенные Штаты на год, чтобы дать Профессор Хиллу время успокоился. По возвращении я был прощен – он был добрым человеком.


 

Неблагодарный поиск причин изменений мозга, лежащих в основе шизофрении

 

В Соединенных Штатах в 1976 году психиатрия находилась на пороге перехода от полностью психоаналитического к почти полностью биологическому подходу. Весь свой высокий авторитет почти 4-летнего опыта работы в психиатрии я попытался подытожить в обзоре в The Lancet под названием “Повторная Оценка Американской Психиатрии”. Во время пребывания в Национальном Институте психического здоровья, г. Бетесда (NIMH), я посещал еженедельный клуб журнала. Одной из обсуждавшихся работ была статья Ив Джонстон и Тима Кроу, в которой они показали, что у людей с хронической шизофренией наблюдается увеличение желудочков головного мозга. Эту статью отклонили менее чем за 5 минут, главным образом потому, что никто кроме меня, никогда не слышал об авторах! Вернувшись в институт психиатрии несколько месяцев спустя, я обнаружил, что та же самая статья вновь стала предметом обсуждения. Она вновь была отклонена, хотя на этот раз потребовался час. Основное возражение Дениса Хилла, изложенное в письме к Ланцету, заключалось в том, что, поскольку шизофрения считалась функциональным психозом, пациенты с аномалиями строения мозга, по определению, не могли иметь “истинной” шизофрении – вот такой в некотором роде порочный круг!

 

В то время Тим Кроу руководил лучшим исследовательским подразделением посвященным шизофрении в мире в Нортвик-парке в Лондоне. Мы потратили много времени, гоняясь за ним, чтобы услышать его последние идеи. Это был очень интересный период, когда Тим мог бы выдвинуть провокационную гипотезу, а затем, в течение года или двух, представил бы новые данные, которые, скорее всего, уничтожили бы его собственную теорию. Это было бы по-настоящему Попперским (прим. переводчика, Карл Раймунд Поппер – австр. и брит. философ) отношением, которое к сожалению, не так часто использовалось в психиатрических исследованиях.

 

Статья Джонстон и ее соавторов широко интерпретировалась как подтверждение правильности Крепелинистического представления о том, что шизофрения является нейродегенеративным расстройством. Это побудило к запуску масштабных и продолжительных исследований по нейровизуализации психозов. Сам я работал с Адрианной и Майклом Ревели, над тем, чтобы показать, что здоровые однояйцевые близнецы н отличались от своих сиблингов с диагностированной шизофренией тем, что не обнаруживали увеличения объема желудочков, что указывает на то, что это увеличение должно быть средовым по происхождению; поэтому мы начали искать причины этих отклонений.

 

К сожалению, в погоне за нейровизуализационными исследованиями я не обратил внимания на другого местного ученого, критиковавшего статью Джонстон. Дэвид Марсден, профессор неврологии в своей статье в журнале “Ланцет” указывал на то, что длительное лечение антипсихотиками может вызвать стойкие изменения чувствительности стриарных дофаминовых рецепторов, что может приводить к развитию тардивной дискинезии (ТД). Основываясь на этих данных он предположил, что аналогичным образом “долгосрочная нейролептическая терапия может вызывать некоторые из церебральных атрофий и связанных с ними когнитивных изменений, продемонстрированных доктором Джонстоун и ее коллегами”. К сожалению, я и большинство других, проигнорировали его замечание, и только через 30 лет, в 2008 году, Хо и его коллеги показали, что долгосрочная терапия высокими дозами антипсихотиков приводила к уменьшению объема коры и увеличению объема боковых желудочков. Этот эффект был подтвержден другими клиническими наблюдениями и исследованиями на животных. Таким образом, к 2016 году очевидным фактом является то, что высокие дозы антипсихотиков способствуют не тонким изменениям мозга, обнаруживающимся в дебюте шизофрении, а к прогрессирующим нарушениям; в то же время к подобным изменениям ведут, не только антипсихотики, но и, вероятно, употребление каннабиса, сахарный диабет и гипертония. Удивительно, сила Крепелинской модели такова, что некоторые психиатры по-прежнему отказываются принимать доказательства и цепляются за нигилистическое мнение о том, что существует внутренний прогрессирующий шизофренический процесс. К сожалению, такой взгляд может нанести значительный ущерб пациентам.

 

Несколько десятилетий после 1976 года я посвятил поиску причин изменений мозга при шизофрении, потратив на это больше времени и сил, чем хотелось бы вспоминать. К сожалению, я не понимал, что влияния на структуру и функцию мозга таких факторов риска, как акушерские осложнения, которые можно легко увидеть в нешизофренических образцах, замаскированы у пациентов с шизофренией результатами воздействий антипсихотиков и других неспецифических факторов.

 

Стремительный рост популярности гипотезы нейроразвития

 

Здесь я должен сделать некоторое отступление и рассказать, что в конце 1970-х годов я отправился в короткую экскурсию по исследовательским центрам Скандинавии, где в г. Лунд я встретил Тома МакНила, который рассказал мне, что у пациентов с шизофренией часто выявляется отягощенный акушерский анамнез. Мои старшие и и более опытные коллеги в NIMH смеялись над идеей о том, что такие ранние воздействия могут быть причинами развития шизофрении, но, к счастью, один из моих младших коллег не разделял их точку зрения. Шон Льюис проанализировал все полученные нами КТ-снимки пациентов с шизофренией, и обнаружил что в образцах часто встречались такие аномалии развития, как полость прозрачной перегородки или агенезия мозолистого тела. Шон и я, а также Дэн Вайнбергер из США, независимо друг от друга в 1987 году выдвинули предположение, что аномалии или, что более правильно, отклонения могут быть не нейродегенеративными, а связанными с нейроразвитием.

 

В течение нескольких лет появились другие доказательства, например, касавшиеся расстройств детского развития, которые все больше укрепляли гипотезу, и, к моему удивлению, теория шизофрении, связанная нарушениями нейроразвития получила широкое признание (возможно, слишком широкое). В настоящее время довольно часто можно прочесть или услышать мнения экспертов, уверенно заявляющих, что шизофрения является неврологическим заболеванием. Это явное преувеличение, что и продемонстрировала последующая работа.

 

В 1990 году я вел длительную дискуссию с ирландским исследователем Эдбхардом О’Каллагом, который утверждал, что решающее значение будут иметь эпидемиологические исследования. Я ответил, что это старомодно и что будущее, очевидно, за молекулярной генетикой и нейровизуализацией. В конце концов, я сдался, и дал Эдбхарду попытку воспроизвести обнаруженные Медником данные о том, что после пандемии гриппа 1957 года произошел всплеск рождения детей, обнаруживавших позже симптоматику шизофрении. Мы обнаружили еще больше доказательств и предположили, что воздействие вируса гриппа на лейкоциты в перинатальном возрасте, может приводить к появлению антител к рецепторам нейротрансмиттеров, хотя мы предлагали в качестве основного патогенетического звена появление антител к рецепторам дофамина, а не к модным нынче NDMA-рецепторам.

 

Я игнорировал социальные факторы в течение 20 лет

 

Вот так, почти случайно я попал в эпидемиологию, а затем столкнулся с данными одного из наиболее последовательных эпидемиологических заключений Соединенного Королевства о том, что среди населения Африки и Карибского бассейна обнаруживается высокий уровень заболеваемости шизофренией. Исключив генетические и другие биологические причины, мы были вынуждены обратить внимание на роль социальных факторов, таких как миграция, социальная изоляция и дискриминация.

 

За последние 20 лет стало очевидным, что жестокое обращение с детьми, урбанизация, миграция и неблагоприятные жизненные события способствуют развитию шизофрении и других психозов. Для меня тогда это стало огромным сдвигом! И правда, около 5 лет назад, после того как я прочитал лекцию о влиянии социальных факторов на развитие шизофрении, один слушатель встал и сказал: «Профессор Мюррей, последний раз я слышал, как вы говорили о роли социальных факторов в 1982 году. Тогда вы были против них, теперь вы за них». Аудитория рассмеялась! Я прошипел что-то о том, что нужно менять свое мнение, если меняются данные. Однако истина заключалась в том, что мои предубеждения сделали меня слепым к влияниям факторов социальной среды.

 

У меня никогда не было должной эпидемиологической подготовки, но ряд молодых людей в моей группе провели год в Лондонской школе гигиены и тропической медицины. Там они узнали, как использовать эпидемиологические методы для изучения факторов риска развития психозов, будь то социальные или биологические факторы. Так, например, Питер Джонс и Мэри Кэннон интересовались причинами связанными с детским возрастом, будь то инфекции или плохое обращение с детьми, Дэвид Касл и Нори Такеи изучали влияние урбанизации, Джейн Бойделл и Крейг Морган исследовали миграцию и статус этнических меньшинств, а позже Марта Ди Форти изучила эффекты употребления каннабиса. Джим Ван Ос, в частности, научил меня, а затем и других европейских психиатров, что будет большим упрощением считать шизофрению просто болезнью мозга. Астма может и считается заболеванием легких, однако ее развитие и течение напрямую связано с токсинами окружающей среды и аллергенами. Аналогично тому, как легкие обрабатывают воздух, мозг обрабатывает внешние раздражители, а следовательно, его здоровая функция может быть повреждена вредными факторами социальной среды, такими как жестокое обращение с детьми или неблагоприятные жизненные события.

 

Дофаминовая сверхчувствительность; другая старая идея, которую я игнорировал слишком долго

 

Недавние исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии продемонстрировали, что окончательный общий путь, лежащий в основе психоза, связан избыточным синтезом пресинаптического дофамина. И действительно, большинство средовых факторов риска облегчают дисрегуляцию дофамина.

 

К сожалению, наши фармакологические методы лечения направлены не на коррекцию избыточного синтеза дофамина, а скорее обеспечивают блокаду D2-рецепторов. Но можно ли постоянно блокировать этот тип рецепторов, не вызывая в них изменений? Дэвид Марсден поднял этот вопрос еще в 1976 году, а затем снова в 1983 году, когда он и его коллеги отметили, что «Долгосрочное антипсихотическое лечение вызывает пролиферацию сайтов рецепторов дофамина, сопровождающееся аномальным увеличение чувствительности к агонистам дофамина и сниженным ответом на «антипсихотики», то есть «популяция рецепторов дофамина становится сверхчувствительной». К сожалению, я обратил внимание на данное наблюдение не ранее, чем 7 лет назад.

 

Однако многие последующие исследования на животных подтвердили его данные. При непрерывной терапии антипсихотики постепенно теряют свою эффективность при подавлении индуцированной амфетамином двигательной активности и условного избегания у крыс. Это приводит к необходимости повышения дозы антипсихотиков, однако и этот эффект часто является временным. Снижение эффективности связано с увеличением постсинаптической плотности D2-рецепторов.

 

Меня можно было бы простить за игнорирование результатов исследований на животных. Но в 1978 году канадский психиатр Чоунард также отметил, что антипсихотики могут вызывать сверхчувствительность двигательной системы и как результат – развитие ТД. Он также описал так называемые «лекарственно-индуцированные рецидивы психозов», связанные с ТД после длительной терапии высокими дозами антипсихотических препаратов первого поколения. Он и его коллеги предположили, что эта сверхчувствительность вызывает толерантность к антипсихотикам, что приводит к снижению контроля психотических симптомов.

 

Все это указывает на существенную проблему исследований, в которых сравнивались продолжительный эффект от приема антипсихотиков и плацебо. Карпентер и его коллеги заявили, что «пациенты менее уязвимы к рецидиву, если они принимают поддерживающую нейролептическую терапию. Но что, если бы эти пациенты никогда не принимали лекарства? ……….. У некоторых пациентов нейролептики могут повышать риск развития последующих обострений, в сравнении с естественным течением болезни». Монкрифф провел метаанализ исследований посвященных отмене антипсихотиков, в котором подтвердил, что «прекращение антипсихотического лечения может увеличить риск рецидива в дополнение к риску из-за основного заболевания».

 

Таким образом, при лечении шизофрении с помощью антипсихотических препаратов усугубляем ли мы то, что изначально проявляется нарушениями обмена пресинаптического дофамина, вызывая вторичную дофаминовую сверхчувствительность? Нет сомнений в том, что антипсихотики необходимы при остром психозе. Но нужно ли продолжать назначать их некоторым пациентам, из-за того, что мы сделали D2-рецептор сверхчувствительным к воздействию избытка дофамина? Я и очень большое количество исследователей пренебрегли этим жизненно важным вопросом.

 

Чему я научился

 

Если бы я имел шанс на вторую карьеру, я бы попробовал сильнее стараться не подвергаться мнению большинства. Ошибки, которые я совершил, по крайней мере те, что я осознал, обычно были результатом чрезмерного соблюдения ортодоксальных взглядов. К счастью, меня часто спасали от этого своим приходом новые блестящие молодые исследователи, которые предлагали новые подходы. Обычно я сопротивлялся их идеям, прежде чем, в конце концов, осознавал все достоинства свежего взгляда. К сожалению, эта зависимость от корректирующих влияний более молодых коллег имела свои пределы. Например, Дэвид Марсден был уже известным профессором, когда я встретил его; он, должно быть, казался слишком старым для меня, чтобы я серьезно относился к его проницательным комментариям о воздействии антипсихотических препаратов на мозг! В следствие чего, я продолжал плыть по течению, веря одной и той же ложной догме в течение нескольких десятилетий.

 

Удивительно, но с возрастом, меня все чаще просят дать прогноз на будущие направления в психиатрии. Эта затея, вероятно, будет столь же продуктивной, как если попросить Мика Джаггера прокомментировать вероятные тенденции в хип-хопе. Поэтому я ограничусь тем, что, если бы я начинал заново, я бы посвятил свою карьеру изучению взаимодействий генов, средовых воздействий и эпигенетических факторов для того, чтобы выяснить по каким механизмам окружающая среда способствует развитию психоза. Тем не менее, нужно иметь очень хорошие знания статистики, чтобы добиться успеха в этой области. Поэтому, если бы я не имел таких знаний, я бы пошел в нейрохимическую визуализацию; математика, конечно, тоже сложная штука, но, по крайней мере, картины мозга прекрасны.

 

Я жду, что в ближайшее время произойдет крах концепции шизофрении. Уже доказано, что данное расстройство имеет дискретную структуру, а не просто является тяжелым исходом психоза. И действительно, синдром уже начинает распадаться, например, на варианты, вызванные вариацией числа копий генов, злоупотреблением наркотиками, неблагоприятными социальными условиями и т.д. Возможно этот процесс ускорится, и термин шизофрения уйдет в историю, так же как, например, «водянка».

 

Материал подготовлен в рамках проекта ProШизофрению — специализированного раздела официального сайта Российского Общества Психиатров, посвященного шизофрении, современным подходам к её диагностике и лечению.

 

Подготовила: Чеснокова О. И.

 

Источник: Robin M. Murray. Mistakes I Have Made in My Research Career. Schizophrenia Bulletin, Volume 43, Issue 2, 1 March 2017, Pages 253–256

Оригинал статьи: http://psyandneuro.ru/stati/mistakes-i-have-made-in-my-research-career/

May 27, 2019
by mars 1198
0
45
Show more