"-Ты такой загадочный" или пара соображений о раке носоглотки

Перед тем, как я поделюсь своими соображениями по каждому варианту, дам пару комментариев относительно данного кейса.

Нозология редкая, поэтому проспективных данных по отдельных вопросов немного - в силу чего мне всерьез приходится руководствоваться ретроспективными и сомнительными данными при обосновании своих мыслей и решений
В этом кейсе есть несколько ловушек и неизвестных переменных. Так, я понятия не имею, искали ли в опухолевом материале РНК вируса Эпштейн - Барр или искали ли иммуногистохимически LMP1 на поверхности мембран опухолевых клеток - что весьма желательно, если вы хотите быть уверены в том, что перед вами классический вариант рака носоглотки. Но, сделаю допущение, что мы уверены на все 100 %, что имеем дело с EBV - ассоциированным раком носоглотки.
Статус HPV указан в кейсе не просто так. В неэндемичных для рака носоглотки районах - к которым можно отнести и РФ в том числе - ВПЧ вполне себе может быть этиологическим фактором рачины носоглотки -и прогноз в этом случае, если верить небольшим исследованиям, для таких пациентов складывается хуже, чем для ВПЧ - негативных случаев рака носоглотки. Случаев, которые чаще всего связаны с ВЭБ и имеют совершенно отличную от не-носоглоточного рака биологию.
Если мы уверены, что действительно имеет дело с назофарингеальной карциномой, то индукционная химиотерапия перед химиолучевой/лучевой терапией - по крайней мере, при местно-распространенном поражении (куда T3N1 вполне укладывается) в этой ситуации - отличное решение.

По крайней мере, в отличии от не-носоглоточного рака головы и шеи, индукционная химиотерапия демонстрирует улучшение безрецидивной и общей выживаемости в серии исследований, объединенных в мета - анализ:

Т.е. индукционная химиотерапия при местно - распространенном раке носоглотки - это опция, убедительно влияющая на выживаемость (ОВ, ВБР). Влияющая позитивно

В отношении режима индукционной химиотерапии при раке носоглотки, у нас есть, как минимум, три режима терапии:

– горячо любимый DCF, способный подарить палитру незабываемых впечатлений в виде фебрильной нейтропении (схема высокого риска), тошноты, рвоты, мукозитов и стоматитов

– и чуть менее суровый гемцитабин + цисплатин

Оба режима имеют доказательную базу, оба режима демонстрируют в исследованиях невероятно высокую частоту объективного ответа, близкой к 90% и оба режима, в целом, могут успешно применяться, т.к. прямых сравнений между ними никто не делал, а ретроспективные данные говорят, что, в целом, между ними в отношении эффективности особо и нет разницы - но гемцитабин - цисплатин, все же, реже дарует нежелательные явления 3 -4 степени

.”- А что же за третий режим терапии то?”, спросит внимательный читатель. А третий режим - это адаптация DCF, где убрали убл#дский 4 - х дневный 5 - фторурацил и в рамках исследования с дизайном non - inferiority увидели, что отмена фторурацила пациентам не принесла никакого вреда и не компрометировала выживаемость. Но насколько режим доцетаксел - цисплатин актуален, когда есть гем -цис - я без понятия, не спрашивайте.

Вернемся к кейсу. К вам на прием пришла пациентка 55 лет, по поводу местно-распространенного рака носоглотки. HPV 16 - минус; В анамнезе - 3 цикла индукционной химиотерапии по схеме гемцитабин+ цисплатин. Достигнут частичный регресс - как опухоли, так и почечной функции: СКФ на момент осмотра 45 мл/мин (CKD-EPI)

Дальнейший этап лечения - согласно всем гайдам - это лучевая терапия IMRT (с “хитровымученной навигацией и замороченным подведением пучков в зону опухоли” с применением химиотерапии в качестве радиомодификатора:

Перед нами встает вопрос:

действительно ли нужна радиомодификация с учетом достигнутого частичного регресса опухоли?
Если да - то в каком режиме?

Не претендую на истину в этом вопросе, но мои соображения следующие.

Цисплатин - нужен ли и насколько 100 мг/м2 лучше, чем 40 мг/м?

Отбросим момент, что у пациента СКФ 45 мл/мин и вводить цисплатин при такой функции почек (особенно когда она очевидно ассоциирована с предшествующим химиотерапевтическим лечением) не стоит. Этот момент - выбор режима цисплатина в рамках ХЛТ при раке носоглотке, заслуживает отдельного обсуждения, так как, на самом то деле, все не так однозначно, как кажется.

В отношении двух режимов - трехнедельного и еженедельного - в рамках ХЛТ при раке носоглотки - есть интересные данные:

мета -анализ с участием 1795 пациентов от 2022 года, продемонстрировал сопоставимые данные в отношении 1, 3 и 5 - ти летней выживаемости:

В отношении риска рецидива/отдаленного метастазирования - картина тоже сопоставимая

Но что любопытно - назвать еженедельный режим цисплатина безоговорочно более безопасным для пациента, чем трехнедельный, видимо, тоже нельзя - по крайней мере, в отношении гематологической токсичности третьей степени.

Стоит ли ставить крест на еженедельном цисплатине из - за этого мета-анализа? Я бы не спешил, в виду некоторых ограничений этого анализа: мы говорим об анализе, куда включались маленькие ретроспективные исследования, где были разные дозы лучевой терапии и стадии заболевания.

Тем более, это не единственные данные относительно сравнений этих режимов:

наиболее крупная работа - по совместительству ретроспективный когортный анализ Qian Zhu et al с участием 3,799 пациентов с местно - распространенным раком носоглотки продемонстрировал:
что еженедельный цисплатин ассоциирован с большей гематологической токсичностью - по крайней мере, речь про тромбоцитопению 3 ст
не получилось найти разницу между режимами в отношении общей или безрецидивной выживаемости
но получилось найти разницу в выживаемости без отдаленного метастазирования (HR for DMFS, 0.45; 95% CI, 0.21 - 0.94; P = .028) и немного другую картину по сравнительной токсичности: еженедельный режим реже ассоциировался с мукозитами 3 -4 ст. (OR, 0.52; 95% CI, 0.33 - 0.83; P = .006 ); тошнотой - OR, 0.20; 95% CI, 0.08 - 0.50; P = .001 и рвотой - OR, 0.21; 95% CI, 0.08 - 0.54; P = .001

Поэтому, говорить о безоговорочном преимуществе трехнедельного либо еженедельного режима цисплатина в рамках ХЛТ при радиомодификации действительно не приходится - и, по всей, видимости, если мы выбираем цисплатин, мы можем пойти как по пути трехнедельного, так и по пути еженедельного режима, держа в голове, что у них несколько разный профиль частоты развития нежелательных явлений 3 -4 ст.

В контексте данных Qian Zhu мне ближе еженедельный режим в виду спектра проблем, который поджидает пациентов в ходе лучевой терапии, а именно мукозиты, которые существенно снижают качество жизни, паршиво поддаются лечению и становятся той причиной, по которой пациент в принципе жалеет о том, что однажды связался с онкологами.

Но, так ли в принципе при раке носоглотке нужен цисплатин в рамках ХЛТ?

По всей видимости, на нем можно и не настаивать. в виду существования аж нескольких работ, посвященных прямому сравнению карбоплатина и цисплатина в рамках ХЛТ при раке носоглотки

Первое из них опубликовано в далеком 2007 - м году. Рандомизированное исследование, дизайн non - inferiority, показавшее, что карбоплатин в еженедельном режиме не хуже, чем цис в трехнедельном режиме- по крайней мере, в отношении таких исходов, как:
3 - х летняя общая выживаемость
3 - х летняя выживаемость без проявлений заболевания

радиомодификацию провели в полном объеме 73% в группе карбоплатина, 59% - в группе циса

– после ХЛТ почти 70% в каждой группе получали “адъювантную” химиотерапию, в то время как данных за наличие индукционной химиотерапии ни у кого не было

А вот что различалось чуть более существенно - профиль нежелательных явлений и проблем, с которыми сталкивались пациенты

Вторая работа от 2023 года носит ретроспективный характер и также свидетельствует в пользу того, что мы можем предпочитать карбоплатин цисплатину. По крайней мере, это не скомпрометирует выживаемость, но позволит предотвратить часть случаев прерывания лечения и улучшить переносимость лечения в целом

К сожалению, доступен только абстракт.

Даже если вы - неисправимый апдейт трехнедельных режимов химиотерапии в рамках ХЛТ - для вас тоже есть аргумент в пользу карбоплатина: работа тайских коллег с участием 700 с лишним пациентов, где карбо смотрелся лучше с точки зрения переносимости, но в плане эффективности - оба режима были однохерственны:

А что насчет фтора? Относительно фторурацила при раке носоглотки скажу следуюее:

в отличие от не-носоглоточного рака, каких - то исследований с применением карбо-фтора в рамках режима радиомодификации я так и не нашел; это опция без какого - то эвиденса в принципе, даже негативная
однако, платина и фтор долгое время были опциями “постлучевой” химиотерапии, пока мир не перешел к стратегии индукционной химиотерапии. Поэтому вариант карбо- фтор в нашем кейсе не уместен

Иными словами, я плавно подвожу вас к мысли о том, что в данном кейсе наиболее оптимальным режимом радиомодификации - с учетом исходно существующей СКФ, с учетом имеющейся доказательной базы, свидетельствующей в пользу лучшей переносимости карбоплатина - наилучшим и наиболее подходящим решением будет выступать карбоплатин

Но единственное ли это решение?

Как признаются эксперты Uptodate, недостатком существующей доказательной базы в отношении ХЛТ при раке носоглотки выступает то, что там практически не было пациентов, у которых была индукционная химиотерапия - опция, ставшая сегодня рутиной и стандартом при местно - распространенном заболевании

Другие эксперты усматривают еще одно обстоятельство - то, что весьма серьезная часть данных относительно ХЛТ получена во времена 2-х мерной лучевой терапии, что, мягко говоря, не соответствует текущим реалиям лечения таких пациентов и порождает определенные вопросы относительно применимости имеющегося эвиденса в отношении ХЛТ в принципе.

И это порождает еще один закономерный вопрос: а можно ли воздержаться от радиомодификации, если пациент получил адекватный объем индукционной химиотерапии? Есть данные, свидетельствующие о том, что да.

В 2024 году были представлены данные китайского исследования. где пациентов с некератинизирующей носоглоточной карциномой, получивших три цикла DCF (TPF) рандомизировали в рамках последующего лучевого лечения на две группы:

чисто лучевая терапия без радиомодификации
химиолучевая терапия с применением цисплатина 30 мг/м2

И получили сопоставимые исходы на трехлетнем рубеже

Но стоит ли спешить и отменять всем радиомодификацию после индукционной химиотерапии?

В обсуждаемом исследовании, которое, к слову, кажется,выступает единственным адекватным исследованием по вопросу деэскалации лечения при раке носоглотке, я усмотрел несколько моментов и пришел к некоторым вопросам, которые побуждают относиться к идее отмене радиомодификации более осторожно:

режим радиомодификации в группе контроля - еженедельный цисплатин 30 мг/м2; почему именно 30? Есть ли данные, что он сопоставим по эффективности с 40 или 100 мг/м2? Можно ли считать такой режим радиомодификации оптимальным? Не компрометирует ли это данные в группе ХЛТ?
исследование проведено в эндемичном регионе и можно ли экстраполировать на наш регион, где часть случаев ассоциирована с ВПЧ - вопрос
не требуется ли более длительный период наблюдения?
в качестве индукционной химиотерапии был TPF (DCF). Экстраполируемы ли эти данные на популяцию, получавшие гем-цис? Насколько можно быть в этом уверенным в отсутствии прямых сравнений (я, на самом деле, думаю, что да, но это отличный повод подушнить)
не представлены данные относительно эффекта индукционной химиотерапии в исследуемой популяции - и нет понимания, может ли эффект индукционной химиотерапии, объем имеющегося опухолевого поражения быть в этой ситуации прогностически значимым и определять целесообразность радиомодификации? Можно только гадать, но сказать наверняка - увы

Резюме. Как видите, я тоже умею душнить.

Решением, в котором у меня будет больше всего уверенности в отношении данного кейса, выступает ежедельный карбоплатин в качестве радиомодификатора. Хотя и идея возможности отказа от радиомодификации мне нравится тоже - но просто уверенности в ней пока ещё несколько меньше.

Что думаете вы? К каким решениям вы склоняетесь, когда сталкиваетесь с подобными кейсами?