Инвестиция в эффект иммунотерапии: правда ли, что курильщики лучше отвечают на иммунотерапию при НМРЛ и почему? Часть 1
Что известно о предиктивной роли курения при НМРЛ в отношении иммунотерапии?
Первое, что следует констатировать - данные о позитивной предиктивной роли такого фактора, как длительный стаж курения, в отношении эффекта иммунотерапии - это действительно не прикол и не не вымысел. И на сегодняшний день действительно существует несколько серьезных свидетельств в пользу того, что иммунотерапия при НМРЛ у курильщиков - что в моно-терапии, что в комбинации с химиотерапией - это действительно отличное решение.
- Первые крупные данные появились на этот счет в 2021 году, когда Linzheng Dai собрала в кучу своих нерадивых коллег - курильщиков и кучу исследований (24 работы, 13 тыс пациентов), посвященных иммунотерапии при НМРЛ - в один мета - анализ и продемонстрировала, что:
- курильщики, в целом, получают более выраженный выигрыш от применения иммунотерапии (в сравнении с химиотерапией), чем не-курильщики, что выражается в наличии статистически значимого снижения риска смерти:
– выигрыш прослеживался в когорте курильщиков не только в отношении общей выживаемости (HR = 0.75, 95% CI: 0.69-0.81) но и, закономерно, в отношении безпрогрессивной выживаемости = HR 0.63, 95% CI: 0.56-0.70), чем не могли похвастаться не-курильщикии - ни в отношении общей (HR = 0.87, 95% CI: 0.74- 1.04), ни в отношении безпрогрессивной (HR = 0.84, 95% CI: 0.64-1.08) выживаемости
Что примечательно - какая бы не была опция лечения (моно-иммунотерапия, химиоиммунотерапия, двойная комбинация из чек- поинт ингибиторов), и какая бы это не была линия - во всех случаях прослеживалась четкая тенденция, что у курильщиков иммунотерапия эффективна, а у не-курильщиков - нет. По крайней мере, корреляция весьма очевидна :
Правда, есть пару нюансов, на которые я бы обратил внимание и к которым была обращена критика указанного мета - анализа в 2021 году:
- Правило “осторожно относись к подгрупповым анализам” относится и к тем случаям, когда мы изучаем мета - анализы. В том числе, если они собраны из подгрупповых анализов РКИ.
Когорта не-курильщиков была представлена в исследованиях в меньшей степени, чем курильщики, была менее малочисленной. По этой причине отсутствие статистически значимых различий в этом мета-анализе от применения иммунотерапии (в теории) могла быть ассоциирована не только с реальным слабым эффектом иммунотерапии для этих пациентов (в силу особенностей биологии рака легких у не-курильщиков), но и с тем, что количество пациентов и событий, с которыми они сталкивались, могло быть недостаточным для того, чтобы продемонстрировать статистически значимые различия от применения иммунотерапии.
– В мета- анализ не включались исследования, где не было информации об анализе выживаемости пациентов в зависимости от статуса курения - что порождает возможный selection bias - возможно, была недопреставлена информация еще о ряде исследований, которые могли бы значимо повлиять на результаты мета-анализа
– имел место момент в виде гетерогенности популяции -в частности, в отношении режима химиотерапевтического лечения
– кто и как собирал информацию о курении и стаже курения - тоже вопрос
Тем не менее, меня данные мета - анализа склоняют в сторону того, что, скорее всего, статус курения в разрезе решения вопроса об иммунотерапии -весьма важен. Есть ли что - то еще на эту тему?
На самом деле, не все так однозначно и просто и ставить крест на опции применения иммунотерапии у не-курильщиков я бы не спешил. По крайней мере, если речь о химиоиммунотерапии.
Рассматривать опцию химиоиммунотерапии я бы все равно продолжал вне зависимости от статуса курения - по крайней мере, в этом меня убеждает анализ, выкаченный Dachen Luo и соавторами в 2024 году. Эти ребята продемонстрировали, что сочетание химиотерапии и иммунотерапии более выигрышно у всех пациентов, вне зависимости от статуса курения
Эта опция кажется мне разумной, особенно если мы рассматриваем не-курильщиков как потенциально рефрактерных к иммунотерапии (даже вне контекста сущестования у них драйверных мутаций). Несмотря на ограничения указанного мета-анализа в виду отсутствия вменяемого анализа относительно различий выраженности эффекта в зависимости от статуса PD - L1, TMB, ко - мутаций…все таки, рассмотрение вопроса эффективности иммунотерапии исключительно в зависимости от статуса курения и в изоляции от других факторов, которые могли бы повлиять на эффект терапии, мне кажется весьма опрометчивым и несколько ограниченным.
Но, тем не менее, пациенты не курильщики и пациенты без драйверных мутаций в моей голове это отличные кандидаты на проведение химиоиммунотерапии.
- Оценить роль различных режимов терапии при НМРЛ в зависимости от статуса курения попыталась и Fernanda Mallucelli Favorito, выкатив недавно другой мета - анализ, собравший данные с 2010 по 2023 год из еще большего количества исследований (33) с участием почти 20 тыс человек! Увидела ли Фернанда что - то, отличавшееся от более ранних работ?
На самом деле, этот мета-анализ является иллюстрацией того, как размер выборки пациентов может повлиять на различия, которые могут отмечаться при применения разных терапевтических режимов и что отсутствие статистически значимых различий - иногда следствие того, что вы включили в анализ недостаточно пациентов.
Так, видимо, получилось и тут. Пациентов, у которых оценивался статус курения в контексте применения иммунотерапии, было меньше, чем в анализе от 2021 года - всего 5 с лишним тыс человек - поэтому мы видим лишь тенденцию к тому, что курильщики при иммунотерапии живут дольше, чем при проведении химиотерапии, без статистически значимых различий:
Тем не менее, уже в двух весьма крупных анализах мы видим похожие явления - то что статус курения демонстрирует положительную предиктивную значимость в отношении иммунотерапии.
Почему так? Но, я надеюсь, что все читатели понимают несколько важных и очевидных вещей. Очевидных, но я все равно их проговорю (а то вдруг подумают, что я тут поощряю курение и привлекут к ст. 14.3.1 КоАП РФ):
– рассматривать курение как инвестицию в “будущий эффект иммунотерапии” - это, естественно, прикол. Я не готов рекомендовать вам подвергать себя пагубной привычке в виде курения дабы увеличить шансы ответа на иммунотерапию, если в будущем у вас появится рак легкого, надеюсь все это понимают бл. Более того. курение - это ключ к многим проблемам в виде онкологических и сердечно - сосудистых заболеваний и я немного в ах#е с того, к какому количеству проблем в долгосрочной перспективе приводит курение.
– причина тенденции к более выраженному ответу на иммунотерапию у курильщиков при раке легкого, естественно, кроется не в сигаретах как таковых. Причина кроется в биологической особенности рака, вызванной курением и теми фишками микроокружения и молекулярного ландшафта опухоли, которые прослеживаются в ней у таких пациентов. И вот касаемо биологии этого явления я предлагаю поговорить и потеоретизировать чуть более подробно