У процесса канцерогенеза и социума есть много общего
Взаимоотношения опухоли и организма очень напоминают мне взаимоотношения внутри социума, т.к. здесь можно найти приличное количество аналогий. Они то нам и помогут в понимании того, как появляется рак и почему он создает столько проблем.
Back to the school: как построен организм. Для читателя, учившегося в школе (особенно, если он посещал ее регулярнее, чем автор лонгрида), не станет открытием тот факт, что наш организм построен из миллиардов маленьких “кирпичиков” - клеток. Клетки, в свою очередь, формируют ткани - например, мышечную ткань, нервную ткань; из тканей, в свою очередь, формируются органы (печень, легкие, мозг), ну а дальше все это помещается в скелетно - мышечный каркас, обматывается кожей и называется человеческим организмом, если упрощенно. Но пока нас интересует наименьшая единица в виде клетки - именно на этом уровне будут происходить ключевые события, влекущие за собой появление рака.
Какими бывают клетки. Клетки в нашем организме бывают совершенно разные. У каждой из них есть свои уникальные черты (фенотип) и функции, которые они выполняют на благо всего организма. Вся жизнь нормальной клетки сводится к тому, чтобы сделать все возможное и невозможное для нормального существования организма - и это можно описать ее жизненным кредо, которое будет резко отличать ее от кредо опухолевой клетки. Безусловно, второй, не менее важной целью для клетки является собственное выживание - но в приоритет, она, как будто бы, ставит интересы организма.
*Принципы жизни клетки универсальны, но у каждого типа клеток свой функционал, позволяющий ей успешно выполнять свою уникальную функцию и играть конкретную роль в жизни организма.
– Одни клетки выстилают собой дыхательные пути - от носа до трахеи и бронхов, и обеспечивают защиту от попадания в кровь бактерий, вирусов и нехороших веществ, содержащихся в сигаретном дыме, которые отдельно взятый читатель - нет - нет, да и вдохнет по своей или не своей воле хотя бы пару раз в своей жизни. Речь об эпителии воздухоносных путей.
У них весьма особый функционал: они крепко, словно влюбленная пара за ручку, держатся между собой с помощью молекул межклеточной адгезии - молекул, словно “склеивающих” клетки между собой, устраняя любые дырки между ними, через которых в организм может попасть самая разная гадость.
– Эпителий может выстилать собою и просвет желудочно - кишечного тракта. Там он необходимо для того, чтобы “вылавливать” из пищи все необходимые питательные вещества, перекидывать их в кровь, где они уже пойдут на нужды организме - речь о кишечном эпителии. У этого эпителия есть особое приспособление в виде ворсинок - множественных отростков, которые позволяют клеткам дотягиваться к пище и максимально усваивать из нее все необходимое.
– Телодвижения нашего бренного организма в пространстве, в свою очередь, обеспечивают миоциты - клетки мышечной ткани. Бег (не от ответственности, а, например, за невзначай умчавшемся вдаль автобусом); речь, благодаря которой мы создаем себе кучу проблем; сидение на стуле - любые сознательные и бессознательные движения - результат работы скелетных мышц, которые крепятся к костям и которые состоят из миоцитов. У них еще более вычурный функционал, но говорить о нем сейчас бессмысленно: кто знает, тот знает, а кто не знает - отношения к обсуждаемой проблеме это не имеет.
Иными словами, клетки бывают разные, но неизменным выступает то, что их функционирование осуществляется во благо слаженной работы всего организма.
Но что побуждает клетку вести себя тем или иным образом? У каждой клетки в нашем организме (за исключением, наверное ,эритроцитов, переносящих гемоглобин) имеется инструкция “к жизни и тому. как себя вести”. Инструкции, так не хватающей многим из нас, в том числе автору книги. Речь о дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК).
Не вдаваясь в подробности того, что представляет собой в химическом отношении эта структура, скажу лишь, что ДНК заключает в себе информацию о всех возможных белках, которые может построить клетка и которые она может использовать для выполнения своей биологической роли и своей функции в организме.
Клетка умеет читать эту инструкцию и читает при необходимости построения того или иного белка. Она, в теории, может образовать абсолютно любой из возможных белков - все лишь ограничивается тем, какую именно часть ДНК она считывает в ходе своей жизни. Но, несмотря на теоретически безграничные возможности, клетка, в зависимости от принадлежности к тому или иному типу, образует строго определенный набор белков, т.к. не ко всем имеющимся главам этой инструкции у клетки, по факту, есть доступ.
Для каждого типа клеток доступен строго определенный набор генов и белков, которые, при считывании этих генов могут быть построены. Все определяется тем, какую функцию выполняет клетка: например, клетке эпителия не к чему строить волокна, благодаря которым осуществляется мышечное сокращение; в свою очередь, мышечным клеткам ни к чему строить пищеварительные ферменты, т.к. они не задействованы в процессе переваривания и т.д.
Мы можем многое, но до определенного предела. И здесь уместно провести первую аналогию с социумом. В ходе нашей жизни у нас постепенно становится все меньше вариантов дальнейшего развития: наше образование, жизненный опыт, стремления и мечты накладывают определенные границы на то, чем и кем мы можем стать в обозримом будущем и чем мы старше, тем меньше возможны превращения в духе “из строителя во врача”, “из физика - ядерщика в стриптизера”, и т.д. Ну, отдельные попытки, наверное, случаются, но насколько они успешны- вопрос дискутабельный.
Клетки нашего организма сталкиваются с похожей жизненной закономерностью: чем больше они “специализированы” на выполнения какой - то функции, тем меньше у нее возможностей для того, чтобы обрести иной функционал и тем больше она скована в отношении возможности “шагнуть куда - то в сторону”.
Если клетка научилась переваривать пищу с помощью ферментов, она уже не сможет стать мышечной клеткой и наоборот. Клетки слизистой прямой кишки не сможет интерпретировать поступающую извне информацию, в отличие от клеток нашей центральной нервной системы (несмотря на то, что некоторые индивиды пытаются думать не тем, чем следует), думаю, суть ясна.
Такая специализация обеспечивается постепенной утратой доступа ко всему объему генов в ДНК и белков, которые потенциально могут быть в организме построены. Наибольшим доступом к генетической информации обладают клетки зародыша, который сам по себе представляет собой скопление максимально незрелых клеток с максимальными возможностями по превращениям в те или иные типы клеток. Из этой незрелой клеточной массы в итоге и вырастает что - то, похожее на человека - путем размножения незрелых клеток и постепенного превращения каждой из них в строго специализированные клетки, способные выполнять в организме те или иные функции.
Во внутриутробном периоде клетки обладают множеством возможностей по выбору специализации, но к моменту рождения роли клеток уже раскиданы и стать чем - то другим у клетки просто не получится, даже по блату (тут, впрочем, сравнение с социумом заканчивается). Все, что клеткам остается - выполнять свою функцию и размножаться (это когда из одной клетки появляются две).
Но и в отношении размножения у клеток не так много свободы. Темпы размножения и сам факт размножения клеток регулируется внешними “мессенджерами” (цитокинами, гормонами и проч), которые выделяются другими клетками. Эти мессенджеры имеют определенный канал для передачи - рецептор или своеобразная “антенна” - на внешней поверхности клетки либо внутри ее - антенна, которая служит для приема сигнала и его передачи в” центр принятия решений о дальнейшей судьбе клетки ” - в ее ядро, куда и помещена ДНК и регулирующие ее считывание белки.
*К слову, регулирующие считывания ДНК белки играют очень важную роль в развитии рака. Они носят названия транскрипционных факторов - и к ним мы вернемся уже очень скоро.
Из всего, что описано выше в отношении функции нормальной клетки в организме, вам следует запомнить следующее:
– почти у всех клеток в организме есть инструкция к жизни - ДНК
– нормальная клетка живет и функционирует строго в интересах всего организма и образует у себя белки, необходимые для выполнения функции клетки и своего существования. Существования в строго ограниченные сроки
– нормальная клетка не стремится стать “чем - то иным”, кроме как клеткой с уготованной ей специализацией
– нормальная клетка размножается только тогда, когда это нужно организму и когда она получает к этому сигнал извне
А как это работает в опухоли? По большому счету, опухоль также пользуется инструкцией в виде ДНК для образования необходимых ей белков. Опухолевая клетка также использует все те же процессы для своего выживания, что и обычная клетка, но в своей манере, в своем темпе, т.к. обладает некоторыми багами в своей инструкции - в своей ДНК,
Что - то может эту инструкцию повредить, изменить, исказить ее структуру - спонтанно, либо в результате воздействия так называемых канцерогенов. И в результате:
– может получиться белок, “работающий” чрезмерно активно и тогда мы увидим чрезмерную реализацию в клетке определенной. Например, размножения. Бывают мутации, которые побуждают клетку усиленно размножаться за счет того, что белок, реализующий эту функцию, просто “не может остановиться”.
– структура конкретного гена в ДНК может измениться таким образом, что никакой белок в рамках конкретного гена построить не получится. А если этот белок занимался тем, что сдерживал стремление клетки к постоянному размножению, то пиши - пропало, по сути мы получаем мутацию, с высокой вероятностью приводящей к раку.
Накопление нескольких мутаций - от десятка до нескольких сотен - накопление этих искажений и багов в инструкции и процессах ее считывания, собственно, и лежит в основе появления большинства злокачественных новообразований.
*Подобные изменения в структуре ДНК называют мутациями. Что о них вам следует знать:
– они имеют стойкий характер. Если баги в ДНК не удалось пофиксить, они уже никуда не денутся и будут передаваться все новым и новым клеткам при дальнейшем размножении
– не все из них приводят к раку. Бывают патогенные и непатогенные, незначимые мутации - это разделение важно в лечебно - диагностическом процессе, но тут без генетика мы не разберемся (ни вы, ни рядовой врач - онколог)
– мутации бывают наследственными. Это означает, что отдельные мутации могли быть в ДНК клеток вашей мамы или папы, и достаться вам “по наследству”. Но, важно понимать, что наличие определенных мутаций уже при рождении - еще не равно 100% гарантия появления рака в будущем. Речь идет лишь об увеличении рисков его появления в течение жизни и, как правило, о более раннем возможном возрасте его появления у носителей патогенных мутаций
Кто в этом виноват? Справедливости ради, есть определенные факторы, которые при воздействии на организм способны привести к поломкам в ДНК:
– например, канцерогены, содержащиеся в табачном дыму. известно, что это выступает фактором риска многих видов рака - рака легких, пищевода, желудка, головы и шеи и т.д.
– инфекционные канцерогены или микробы, способствующие появлению рака. К наиболее известным и важным относят бактерию Helicobacter pylori, которая ответственна как за появление рака желудка, так и за появление язвы желудка.
Примечательно, что в советское время считалось, что язва желудка - настолько опасное заболевание, что при отсутствии лечения она обязательно может привести к раку желудка. В самой язве желудка действительно нет ничего хорошего, но проблема тут не в самой язве - а в причине, которая ее обусловливает - в бактерии Helicobacter pylori
К другим вариантам инфекции относят вирус папилломы человека, в особенности его отдельные штаммы (16,18,31,33,39 и т.д.), который приводит к появлению рака шейки матки, полового члена, ротоглотки, анального канала - иными словами, к появлению рака в тех местах, которыми люди друг друга любят, что намекает нам на половой путь передачи этого вируса.
Влияние вируса папилломы человека или ВПЧ на жизни клетки, безусловно, чуть сложнее, чем описано выше: у него свой геном, который встраивается в ДНК клеток, приводя к образованию “протоонкогенных” белков, инициирующих появление опухоли, но суть от этого не меняется.
– Бывают ситуации, когда появление мутаций связано с физическим воздействием - например, действием радиации. Сама по себе она опасна тем, что радиационные волны (или частицы) несут в себе огромнейшее количество энергии, которого хватает для видоизменения структуры ДНК, в том числе в виде появления мутаций, которые приводят к раку.
Но, для многих будет удивительным тот факт, что большая часть мутаций в клетках возникает…спонтанно. Процесс размножения клетки и удвоения (репликации) ДНК (необходимого для образования двух полноценных клеток из одной полноценной клетки) не совершенен - и достаточно часто при репликации возникают поломки ДНК, искажения в этой инструкции.
Однако, в большинстве случаев мутации устраняются определенными системами в нашей клетке - системами репарации. Если устранить мутации не удалось, то в клетке запускается программа самоуничтожения, которая направлена на предотвращение появления множества клеток с нехорошими мутациями. Но происходит это не всегда.
Что происходит, если мутаций в ДНК становится слишком много? По мере накопления в “инструкции к жизни клетки - ДНК” становится много ошибок, клетка все меньше подчиняется социалистическим законом “все во благо организма” и все больше начинает жить автономно от окружающих клеток и ставит в приоритет исключительно свое выживание и размножение. Порыв, в общем - то неплохой - так как если нормальная клетка не будет думать о своем выживании и откиснет, организму лучше от этого не станет.
Однако, в опухолевой клетке стремление к размножению и выживанию становится чрезмерным и достигает такого пика, что постепенно она стремится занять в организме все больше и больше места. Сначала в той ткани, где нормальная клетка “превратилась” в опухолевую, а потом и за ее пределами (в виде метастазов).
*Только ли дело в мутациях? Появление большого количества мутаций в ДНК часто сопровождается еще и с поломкой аппарата считывания ДНК, что называют эпигенетической дизрегуляцией. Она выражается в том, что факторы транскрипции (см. ранее) считывают ДНК через одно место - что приводит:
– либо к появлению белков, которых в клетке быть не должно
– либо к появлению в клетке определенного белка в избыточном количестве
– либо к отсутствию в клетках белка, необходимого для того, чтобы привести клетку в чувство и предотвратить появление рака. К слову, часто в опухолевых клетках мы видим все три вышеописанных сценария.
Опухолевая клетка фундаментально отличается от нормальной тем, что она “руководствуется” не соображениями биологической целесообразности для организма, а исключительно своим стремлением к собственному размножению, выживанию и распространению по организму, часто весьма агрессивному и бесконтрольному.
Что происходит дальше? Инвазия, метастазирования, уклонение от атак иммунной системы, неоангиогенез и другие ключевые признаки опухолевой клетки.
Давайте проведем вторую аналогию опухолевого процесса с социумом, которая поможет понять опухолевый процесс чуть лучше, чем просто копипаст умных статей. Будет упрощено, но, надеюсь, максимально понятно.
В нормальном обществе каждый стремится, в той или иной степени, быть полезным для других. Хотя бы из соображений того, что иначе у него не будет денег для своего собственного выживания либо их будет не так много, как хочется. Многие стремятся накопить как можно больше, но легальными и законными способами, не нарушая при этом свободу, здоровье и границы других людей.
Стремясь выжить в социуме, мы работаем в соответствии с тем, что знаем и умеем - в соответствии со своей специализацией (не всегда совпадающей со специальностью в дипломе). И это, собственно, то, что позволяет обществу функционировать и процветать (ну или просто существовать).
А теперь представим, что в социуме появляются люди, которые руководствуются не тем, чтобы быть полезными, а чтобы хапнуть от этого мира как можно больше, но не за счет добросовестной работы, а путем насилия, по праву сильнейшего.
Самый простой путь (на первый взгляд) для асоциальных элементов - насильно отнять ресурсы у других. Сначала у соседей по лестничной площадке, потом у соседей во дворе, ну и дальше, по мере своих возможностей и в соответствии со степенью своей отбитости.
Часть жертв непременно захочет помочь этим маргиналам (из соображений собственной безопасности, чтобы не быть убитыми, либо маргиналы убедят жертву пойти вместе с ними покорять мир), и будут всячески помогать маргиналам - ресурсами, участием в разбоях и разборках, вербовкой новых жертв.
Параллельно с этим маргиналы успевают создавать детей с такой же, как у себя прошивкой (иногда, к слову, еще более отбитой), причем дети маргиналов созревают и растут куда быстрее - в десятки раз быстрее, чем их нормальные сверстники (как вы поняли, за счет заложенной в них от родителей линии поведения, здесь отсылка к неконтролируемой пролиферации (размножению) клетки - как одному из самых важных и ключевых признаков опухолевой клетке
Вы можете спросить “- где же полиция?”, роль которой в нашем организме можно приписать иммунной системе. “-Почему она не ликвидирует маргинальную группировку?”Но, у маргиналов много способов прятаться от полиции: плащ невидимка; высокоточное оружие, которое обезоруживает полицию, а иногда еще и побуждает полицейских закончить жизнь самоубийством; “отравление”, зачумление мест обитания маргиналов, мешающих полицейским сражаться; показания жертв, оправдывающих маргиналов в глазах полиции в духе “- ну он же свой, смотрите”, - иногда настолько, что некоторые полицейские также присоединяются к группировке и помогают им…в общем, эти маргиналы крайне хитрые и приспособленные к жизни в этом мире люди. Примерно так можно описать способность опухоли уклоняться от атак иммунной системы.
Так растет состав этой маргинальной группировки в месте ее зарождения. Маргиналы в этой драме соответствуют опухолевым клеткам, а жертвы среди нормальных людей, которые примкнули к маргиналам - по своей или не по своей воле, составляют опухолевое микроокружение.
Среди них в этом микроокружении и соседи, и полицейские, и строители, которые прокладывают для группировки новые дорожные магистрали (отсылка на неоангиогенез - образование новых кровеносных сосудов вокруг опухоли, позволяющей ей добраться до основных кровеносных сосудов и получать все необходимые вещества для своей жизни и разбоев), а также строящие баррикады, защищающие места их обитания.
Часть из этого состава группировки идет в другие локации (другие дворы, районы. города) и также бесчинствуют, набирая все большую мощь. Распространение группировки в ближайшие районы можно назвать инвазией, и ладно, если бы маргиналы просто приходили в дома и отбирали все, что там есть. Их приход сопряжен с разрушением домов, зачумлением, пожаром, на которые и реагируют полицейские.
К слову, несмотря на то, что маргиналы обычно успешно справляются с задачей по взятию контроля территорий, не всегда это им дается легко. Часто они, все таки, встречают сопротивление (ведь наш организм - крайне неприветливое место) и чем активнее это сопротивление, тем больше разрушений можно ожидать во время и после битвы - пожары, взрывы, обвалы домов…На это не может не реагировать городская, федеральная полиция - и она приезжает на место происшествия. Но, часто ее присутствие только делает ситуацию хуже: полиция не может полностью уничтожить маргинальную группу, но очень стремится это сделать всеми имеющимися средствами, не считаясь ни с какими с жертвами - и пожар лишь разгорается, иногда охватывая все новые и новые территории, даже там, где и группировок то никаких нет.
Тут отсылка к воспалению как системной реакции организма на прогрессирующий опухолевый процесс и который часто сопровождает пациентов с метастатическим раком (IV стадии) и лежит в основе ряда осложнений (коснемся в соответствующей главе).
Миграция части группировки в отдаленные районы можно назвать метастазированием. Проще всего им это сделать по дорожным магистралям, к которым строители проложили свои дороги (из того, что было под рукой).
В отдаленных районах происходит все то же самое, что и в первичной локации, а иногда и жестче, ибо такие отщепенцы часто бывают еще более безбашенными и агрессивные, чем маргиналы, давшие начало группировке - это можно назвать хромосомной или геномной нестабильностью, .при которой качественный и количественный состав ДНК меняется от деления к делению клетки и что видоизменяет поведение опухолевых клеток, иногда делая их более агрессивными, чем их предшественницы.
К слову, миграция отдельных маргиналов возможна еще на раннем, самом раннем и начальном этапе жизни группировки - как правило, это определяется степенью отбитости и ненависти на мир исходных маргиналов. Т.е. совершенно не обязательно дожидаться формирования большой группировки для того, чтобы дать начала новым филиалам. Но, к слову, чем больше объем группировки, тем больше шансов того, что от нее будут отсоединяться отдельные отряды.
Это означает, что ликвидация исключительно первичной маргинальной группировки не всегда решает проблему присутствия маргиналов в регионе - бывает, что после ликвидации первичной группы, взрывы и разрушения, новые разбои и формирование новых группировок возникают уже в других местах, иногда весьма отдаленных (см. главу об адъювантной терапии).
Вы могли бы задуматься “неужели у маргиналов совершенно нет совести и чувства социальной ответственности? Я бы не выдержал и самоуничтожился на их месте от чувства стыда за себя”. Проблема в том, что этот механизм запрограммированной клеточной гибели (апоптоз) у маргиналов отсутствует - либо его получится запустить очень большим количеством стимулов, либо не получится вовсе.
Примерно так мне представляется развитие опухолевого процесса в организме: клетки - маргиналы, которые приобрели в себе ряд поломок ДНК, начинают автономно и бесконтрольно размножаться, попутно забирая ресурсы у окружающих нормальных клеток, распространяясь по окружающей ткани (иногда разрушая все на своем пути) и вовлекая в опухолевый процесс нормальные клетки :
– фибробласты (что образуют межклеточное вещество, необходимое для нормального строения ткани - грубо говоря, чтобы клетки не расползались в разные стороны)
– эндотелиоциты - что формируют новые кровеносные сосуды
– макрофаги, обычно нещадно бьющие любые чужеродные и опухолевые клетки, но в нашем случае - помогающие опухоли выживать и защищаться от иммунной системы и других макрофагов - полицейских, которым еще не задурманили голову
Разрастаясь, масса опухолевых клеток увеличивается до размеров, при котором опухоль уже можно обнаружить: либо случайно, делая обследование по совершенно иному поводу, либо в виде симптомов, которые связаны со сдавлением опухолью окружающих тканей, кровотечением, связанным с распадом самой опухоли или нормальных тканей или прорастанием в сосуды, либо как либо еще, вариантом манифестации рака много.
А бывает и так, что на момент диагностики человек уже живет не только с первичной опухолью (которая появилась самой первой), но и с метастазами - ближайшими к опухоли (например, в лимфатических узлах) либо сильно далеко от нее - вообще в других органах - легких, печени, костях, головном мозге и т.д.
Говорит ли такой “поздний” сценарий постановки диагноза о том, что мы прошляпились, вовремя не обратились и потому у нас теперь четверка? На мой взгляд, чаще всего нет - такой сценарий постановки диагноза говорит скорее о том, что опухоль исходно была достаточно агрессивной, чтобы сравнительно в короткие сроки занять в нашем организме много места и осесть сразу в нескольких органах. Речь тут совершенно не про время - оно, к слову, играет важное значение в успехе нашего лечения и исходе заболевания, но далеко не решающее.