Драматические отношения капецитабина, ингибиторов протонной помпы - и автора с незнакомками
Вечер начинался для меня весьма томно и тоскливо. Я грустно смотрел в окно и раздумывал над тем, как же противоречивы и неоднозначны данные исследований по тотальному неоадъюванту рака прямой кишки. Охваченный отчаянием от бессилия найти хоть какой - то свет, хоть малейший намек на выход из этого лабиринта, где каждый шаг был подобен сыпучим пескам, поглощающим и удушающим, янакинул свою старую куртку и вышел на улицу, не имея определенного плана на вечер.
Легкие дуновения ветра нежно приветствовали меня по выходу из дома, как бы приглашая к приключениям и неожиданным встречам. Однако, в тот вечер думы о прямой кишке не отпускали мое сознание. Я шел, будучи поглощенным раздумьями о том, как же хочется найти простые ответы на сложные вопросы - и как же иллюзорна сама мысль о том, что это возможно…
Внезапно взгляд упал на странное и ранее незнакомое мне место.
“--Я не видел раньше этот паб…Странная вывеска, интересное название. Fisting room…Выглядит чертовски плохо, что даже хорошо. Мне сюда надо”
Недолго думая, я вошел и увидел ее…Черное обтягивающее платье, пышные изящные ресницы. А какие пышные волосы… с каким бы восторгом я уткнулся в них, нежно проведя по ним рукою…
“- Привет! Вижу, ты одна, и я не мог пройти мимо. Как смотришь на то, чтобы опрокинуть пару шотов лимончелло?”
Стопка, две, пять…Незаметно ее губы оказались прямо передо мною, и я даже не понял, как это вышло - но через пару минут мы уже были на улице, в ожидании такси.
“- Только я должна тебя предупредить, милый…
*- блд! она замужем?У нее вич?Гепатит?Хламидиоз сифилиса?Или сейчас скажет, что она не такая? Конечно бл, не такая, а кто меня сейчас охмутал прямо на барной стойке? Или она мошенница и сейчас втянет меня в крипту? Или она из клофелинщиц? Да что ж такое”
– У меня есть крайне извращенные увлечения
*пошло и по-дурацки улыбаясь, она плавно наклонилась к моему уху и нежно и тихо прошептала:
– Я назначаю омепразол пациентам, принимающим капецитабин с профилактической целью…Чтобы сберечь желудок на фоне химии…
*От этого я протрезвел. Ощущение, словно кто -то хорошенько втащил мне по затылку.
Я мог перенести многое - вплоть до новых кредитов Центробанка, битвы с трансами, был готов ко всему самому худшему - но это оказался пи#дец даже для меня*
-Не думал, что когда - нибудь скажу это…Но сегодня секса не будет, езжай домой, извращенка!!!1!
Спустя какое - то время я всерьез задумался, насколько правильно тогда поступил, и насколько вообще справедливо убеждение о том, что пациентам, принимающие капецитабин, не следует назначать ингибиторы протонной помпы. И уж тем более не следует этого делать “на всякий случай, чтобы сберечь желудок”....Может зря я тогда с дамой обошелся, как знать, как сложилась бы жизнь
Фармакокинетика и фармакодинамика противоопухолевых препаратов - область знаний ,в целом, весьма специфичная и многогранная. По крайней мере, для ряда из препаратов прослеживаются не самые очевидные нюансы, которые могут повлиять на результат противоопухолевого лечения не хуже таких факторов. Один из таких - снижение абсорбции капецитабина при применении ингибиторов протонной помпы.
По крайней мере, об этом говорят авторы статьи с громким названием: Drug-drug interactions with proton pump inhibitors in cancer patients: an underrecognized cause of treatment failure, посыл которой заключается в том, что ингибиторы протонной помпы, при всей своей пользе, могут влиять на отдельные физиологические процессы неожиданным образом - неожиданным по своему результату:
- изменять состав микробиомного ландшафта ЖКТ, способного “вмешиваться” в результаты применения иммунотерапии чек - поинт ингибиторами
- менять скорость элиминации некоторых препаратов - например, метотрексата и пеметрекседа, тем самым обуславливая кейсы тяжелой гематологической токсичности в силу конкуренции ИПП с указанными препаратами за то, чтобы связаться с переносчиком органических анионов (hOAT3) в почечных канальцах
- и, конечно же, влиять на абсорбцию ряда препаратов - например, ТКИ и чрезвычайно широко применяемого капецитабина. На последнем остановимся подробнее
На самом деле, данные оказываются не столь однозначным и простым. Пройдемся по основным исследованиям.
Мультицентровое ретроспективное (все, как мы любим) исследование с несбалансированными группами, с участием 606 человек, среди которых 8.9% (52 человека) получали капец и ИПП, Произошло ли с ними что - то ужасное? Выросла ли третья нога? Отвалилась ли почка?
В отношении безрецидивной выживаемости прослеживались лишь нумерические различия на пятилетнем рубеже: 73.8% (95% CI: 59.8–83.6%) и 79.6% (95% CI: 75.9–82.8%) среди принимавших ИПП и не принимавших соответственно (hazard ratio [HR], 1.44; 95% CI: 0.84–2.47; P = 0.185)
В пятилетней выживаемости различий не было никаких - ни нумерических (и там и там по 90%), ни статистически значимых. Но, не могу не отделаться от навязчивого вопроса: можно ли делать какие - либо убедительные выводы на основании ретроспективного анализа исходов 50 с лишним случаев заболевания?
В похожем анализе (популяция КРР II - III стадия, адъювант) с участием 389 пациентов оценивали то, как менялся результат лечения при лечении схемами CAPOX и FOLFOX у пациентов, в зависимости от приема ИПП. Необъяснимо но фак(т) - при лечении FOLFOX - что при приеме ИПП, что без - ничего не менялось. Чего не скажешь про подгруппу с CAPOX:
Причем различия казались на бумаге прям - таки бешенными:
Но вопрос тот же: точно ли ок/норм делать громкие выводы, исходя из ретроспективного анализа малого количества случаев? Тем более, если при мультивариантном анализе влияния ИПП при терапии CAPOX на RFS продемонстрировать у исследователей не получилось?
На это исследование многие авторы ссылаются чаще всего, так как это первая работа, вообще показавшая, что эффективность капецитабина, в теории, может быть скомпрометирована приемом ИПП.
Работа, в которой оценивался CAPOX с или без лапатиниба у пациентов с гастроэзофагеальным раком.
Из 545 пациентов, 229 получали ИПП (42,0%) и были равномерно распределены между группами (CAPOX + - лапатиниб)
– В группе плацебо (a.k.a. CAPOX) у пациентов, получавших ИПП, медиана PFS была хуже - 4,2 против 5,7 месяцев (HR 1,55; 95% ДИ 1,29-1,81, P < 0,001); OS - 9,2 против 11,3 месяцев (HR 1,34; 95% ДИ 1,06-1,62; P = 0,04); и показатель контроля над заболеванием (72% против 83%; P = 0,02) по сравнению с пациентами, не получающими ИПП.
– такая же тенденция сохранилась при многофакторном анализе (PFS (ОР 1,68; 95% ДИ 1,42-1,94; P < 0,001) и OS (ОР 1,41; 95% ДИ 1,11-1,71; P = 0,001)
Самым большим ограничением этого анализа является отсутствие фармакокинетических данных, которые могли бы полностью подтвердить предположение о более низкой концентрации препарата в организме и различиях в результатах лечения пациентов, принимавших ингибиторы протонной помпы, и пациентов, не принимавших их. “- не дохера ли ты от них хочешь?”, спросит кто - то и будет по - своему прав. Но фармакокинетических исследований, которые могли бы дать больше уверенности в этом вопросе, насколько мне известно, так и не было проведено.
Метастатический КРР, фторпиримидины и ИПП: Данные интереснее и крупнее. Зато был обзор 6 РКИ, из которых достали индивидуальные данные пациентов и опубликовали в 2021 году. На этот раз речь о метастатическом КРР, где пациенты получали фторпиримидин - содержащие схемы лечения (как будто у нас для большинства есть нефторпиримидиновые схемы, ору). И данные получились несколько озадачивающие - не в пользу сочетанного с противоопухолевым лечением ингибиторов протонной помпы:
Тут мы и вовсе получаем неожиданную картину, что для капецитабина, словно бы, и нет разницы и что наибольший импакт привносит прием ИПП при терапии с применением 5 - фторурацила. И что, как будто бы, для второй линии лечения, это критичнее, чем для первой. Но так ли это? Не может ли это быть просто следствием количества пациентов, которые в этих РКИ получали капецитабин? И как вообще очередность линий может на это повлиять??
Сами авторы, ссылаясь на опыт предшественников, усматривают объяснение уже не в влиянии празолов на кислотность в желудке - а в фармакокинетике и некоторых фармакодинамических ответвлениях жизни ИПП. В частности, приводится отсылка на данные о роли гиперэкспрессии трансмембранного переносчика hENT1. Насколько это убедительно, с учетом противоречивого эвиденса относительно роли этого переносчика в детерминировании эффекта опухоли на 5 - фторурацил…Хз хз
А если глянуть за пределами ЖКТ? И на эту тему есть мета -анализ от 2025 года, куда включали 14 исследований (ретроспективных и вторичных анализов неисследований), где капецитабин применялся при разных нозологиях - от ЖКТ до рака молочной железы (предвкушаете, какая тут ожидаемая лютая гетерогенность и “высокое” качество данных?)
Разный сценарий применения капецитабина при разных нозологиях; разный характер исследований, включенных в мета - анализ - я, в общем - то, удивлен, что исследователям удалось увидеть хоть какую - то тенденцию в ухудшении исходов при приеме ИПП - по крайней мере, в отношении безпрогрессивной выживаемости.
Что примечательно, лишь в одном из приведенных исследований убедительно прослеживалось негативное влияние приема ИПП на указанную конечную точку.
Что в сухом остатке. Предполагаемое взаимодействие между ингибиторами протонной помпы и капецитабином в основном связано с предположением о том, что повышение уровня pH в желудке под действием ингибиторов протонной помпы может повлиять на расщепление таблетки в желудке и, следовательно, на скорость ее всасывания - однако, убедительных подтверждений этому пока не получено.
И если в момент начала написания этого обзора я был твердо убежден в том, что капецитабин и ИПП - это лютый зашквар и вообще недопустимо, то сейчас, я, скорее, солидарен с Виан Ченгом, который еще в 2019 году обратил внимание сообщества на то, что вероятность взаимодействия между капецитабином и ингибиторами протонной помпы сомнительна. И, если честно, познакомившись с существующими исследованиями, я прихожу к мысли, что и в 2026 году, по меньшей мере, не очень убедительна.
Это еще не дает оснований назначать ингибиторы протонной помпы “для профилактики/на всякий случай” бездумно и без вдумчивого осмысления вопроса “а есть ли вообще к этому показания” - но по крайней мере, уменьшает у меня демонический страх перед старым -добрым омепразолом. И побуждает меня, все таки, перестать отменять его тем пациентам, кому он реально необходим, даже если они поедают капецитабин горстями.
мое лицо, когда я осознал, как несправедливо поступил с барышней из того бара:
