MSI - колоректальный рак, часть 1: вспоминаем базовые моменты

Преамбула. dMMR/MSI, на мой взгляд, самый убедительный предиктивный маркер в отношении иммунотерапии чек- поинт ингибиторами, что видно по серии исследований в рамках того же колоректального рака. Часть из них либо демонстрирует при dMMR/MSI либо существенно больший выигрыш перед химиотерапией в рамках лечения метастатического заболевания (KEYNOTE 177. CheckMate 8HW):

…либо демонстрирует высокую частоту полного патоморфологического регресса в рамках лечения локализованных форм рака прямой кишки (NICHE, NICHE 2):

Однако, для вас не будет открытием, что далеко не все случаи dMMR/MSI колоректального рака демонстрируют головокружительный эффект в реальности. Да и в самих исследованиях эффективность была далеко не 100%:

в том же CheckMate 8HW за период наблюдения в первые 36 месяцев спрогрессировали 10% пациентов в группе дуплета ипи-ниво
треть когорты пациентов с пембролизумабом в KEYNOTE 177 оказались первично- резистентными другая треть когорты пембролизумаба столкнулись с прогрессированием после ранее достигнутого ответа

Почему так происходит? Что мешает реализации эффекта иммунотерапии при лечении dMMR/MSI - рака толстой кишки? Попытаемся разобраться

Что такое этот dMMR/MSI

(Да, я понимаю, что про него написано уже везде и всему - но я его, вроде как, еще не разбирал.Коснемся базовых моментов, буквально на две минутки чтения)

Что такое этот dMMR/MSI. Вам хорошо известно, что в клетках существует несколько систем репарации ДНК, которая осуществляет устранение структурных дефектов в ДНК, неизбежно возникающих в ходе жизни клетки.

MMR или MisMatch Repair - это совокупность белков, осуществляющих репарацию ошибочно спаренных нуклеотидов, т.е. присобаченных в ДНК не по принципу комплементарности.

MMR - группа белков, которые сообща устраняют этот дефект и способствуют адекватному протеканию процессов транскрипции - т.е. корректному считыванию генетической информации и корректной постройке полипептидов - той структуры, которая задумывалась природой.

Однако, в силу ряда причин - наследственно - обусловленных, либо спорадических (BRAF V600E - опосредованное выключение экспрессии одного из белков этой системы) эта система иногда не работает.

Бывает так, что один или пара белков в клетках отсутствуют. Такое состояние называют дефицитом/дефектом репарации ошибочно спаренных нуклеотидов или dMMR.

Однако, часто dMMR расценивают как синоним MSI (микросателлитной нестабильности), в то время как это разные биологические явления. dMMR уместно рассматривать как причину возникающей микросателлитной нестабильности, той необходимой патобиологической основой, необходимой для развития этого состояния в клетках.

Свое название MSI получило как явление в силу того, что наибольшее число дефектов в ДНК при dMMR скапливается именно в участках ДНК, получивших название “микросателлиты” (a.k.a. short tandem repeats (STR) Никто по сей день точно не установил, зачем они нужны.

При этом известно, что даже в отсутствии dMMR в микросателлитных повторах, раскиданных по всей ДНК, мутации в эукариотических встречаются предательски часто.

Однако, при интактной систем MMR большинство из мутаций в микросателлитных повторах в ДНК успешно репарируются. Но, как вы уже поняли, при dMMR мутации в этих микросателлитных участках накапливаются.

Проблема то только в том, что эти микросателлитные участки локализуются как в некодирующих регионах ДНК (коих в ДНК большинство), так и в тех ее участках, которые несут смысловую нагрузку и кодируют важные для клетки полипептиды (экзоны). Сдвиг рамки считывание, преждевременное появление стоп - кодона - и бацхерак - вы либо получаете фукнционально - неуправляемый белок (по роковой случайности выступающий как протоонкоген - KRAS, B-catenin), либо в ходе мутации клетка теряет белок, который мог бы сдержать опухолевый рост (ARID1A, STAT, p53 et al) либо выпадение которых само по себе приводит к накоплению протоонкогенных мутаций и развитию опухоли.

В общем - то, при колоректальном раке так и происходит.

Да и не только при КРР: микросателлитная нестабильность - хорошо описанное явление, которое лежит в основе многих случаев рака, в особенности при синдроме Линча:

Как вы знаете также, в таких случаях в опухолевых клетках высокая мутационная нагрузка, которая сопряжена с возможным образованием неоантигенов. Часть из них может распознаваться иммунной системой и стать поводом, по которому те быстро решат объяснять опухолевой клетке, что ей тут не рады. Ну, по крайней мере, если в этой ситуации помочь иммунной системе с помощью чек- поинт ингибиторов.

Что это означает для нас? Выявление подобной биологической особенности для ряда случаев ЗНО критически важно, так как иммунотерапия для пациентов с dMMR/MSI - случаями ЗНО зачастую представляет собой наилучшее решение. Но тут главное не обо#раться. Для этого следует помнить:

о списке нозологий, где следует исключить наличие этого биологического явления (критически важно это для таких заболеваний, как рак толстой кишки, тела матки, желудка; хотя в теории можно глянуть это в любой солидной опухолине, за исключением меланомы, рака почки и НМРЛ (у них и без dMMR иммунотерапия действует неплохо), т.к. MSI является одним из пан-опухолевых предиктивных маркеров)
об оптимальной последовательности выполняемых диагностических исследований и о том, как адекватно их интерпретировать

Ну а почему, даже получив заключение от патомофрологов/генетиков "опухоль с признаками dMMR/MSI" мы не всегда видим эффект от иммунотерапии чек - поинт ингибиторами - об этом в следующей части