Да что ты знаешь о неблагоприятном стечении обстоятельств? Очерк о химиолучевом лечении мелкоклеточного рака легкого

Если идти чисто по стрелкам из гайдлайнов, то пациент оказывается совершенно не кандидат для проведения одновременной (конкурентной) химиолучевой терапии

…в силу отягощенного функционального статуса, коморбидности, тут более уместна опция последовательной химиолучевой терапии - когда мы сначала всанладиваем полные дозы платино - этопозидовых дуплетов, а потом шлифуем все лучевой терапией. Хотя и уровень убедительности данной рекомендации, словно бы, оставляет желать лучшего.

Но насколько следует упарываться в соблюдение гайдлайнов? Действительно ли приоритет одновременной ХЛТ перед последовательной убедительно оправдан и продиктован существующими исследованиями? Можно ли обойтись без этопозида и есть ли ему вменяемая альтернатива? Обо всем этом - далее

Вопрос первый: следует ли нам упарываться в попытку проведения одновременной химиолучевой терапии, несмотря на отягощенный функциональный статус?

Возможно, вы удивитесь, но в отношении доказательной базы одновременной химиолучевой терапии при мелкой клетке все вообще не так радужно и убедительно. Нозология редкая, и чаще всего проявляет себя как диссеминированный процесс, где локальное лечение, в лучшем случае, рассматривается как опция контроля над отдельными очагами либо с паллиативной целью. Но, все же, какие - то данные есть и в отношении неметастатического МРЛ (или МРЛ, который пока не успел стать метастатическим).

Наиболее массивная работа, посвященная изучению сочетания химиотерапии и лучевой терапии при МРЛ, датируется 1992 годом - время, которое многие читатели, как и автор, не застали. Речь про мета - анализ, опубликованный в NEJM и собравший результаты лечения 2573 пациентов с неметастатическим МРЛ.

Из этой работы мы узнаем, что:

комбинирование химиотерапии и лучевой терапии, в целом, способствует снижению риска смерти (RR 0.82 - 0.86 (95 percent confidence interval, 0.78 to 0.94; P = 0.001), чем только применение химиотерапии. Правда, абсолютный прирост к трехлетней общей выживаемости остается грустным - всего 5.4 %.
При этом, убедительно понять, насколько одновременная ХЛТ лучше последовательной (и лучше ли) - не удается: убедительной разницы между двумя опции увидеть не удалось (RR 0.86 (95 percent confidence interval, 0.75 to 1.00). Причем непонятно почему: то ли исследования были слишком уж гетерогенными, то ли маленькая выборка пациентов (т.к. не все исследования включали опцию последовательной ХЛТ), то ли реально последовательная ХЛТ хуже -не понятно.

Однако, более поздняя работа (но все равно безбожно старая) - Japan Clinical Oncology Group Study 9104 - проведенная японцами и опубликованная в JCO в 2002 году с участием двух сотен с лишним пациентов с МРЛ, вносит немного больше ясности относительно пользы от каждой из стратегий ХЛТ:

в обоих случаях достигается весьма сносный локальный контроль и рецидив в зоне ЛТ случился лишь в 18% случаев в обеих группах; в то время как основная доля прогрессирования приобретала сценарий диссеминированного процесса
Нумерически - до поправки на все возможные факторы (по типу возраста, стадии, функционального статуса и проч) - медианы ОВ были в пользу одновременной ХЛТ: 27 против 19 мес; разглядеть статистически значимые различия после проведения мультивариантного анализа, где действительно отмечалось большее преимущество в отношении одновременной ХЛТ

Данные в отношении пожилых пациентов

На этот счет есть малюсенькая работа с участием 30 - ти с лишним пациентов старше 75 лет, где различий между двумя стратегиями ХЛТ не прослеживалось.

Вот вы можете поржать, мол какие можно делать отсюда выводы - но это свежие данные от 24 года; и на этом данные заканчиваются - больше ничего по последовательной ХЛТ для мелкоклеточного рака у нас ничего нет

В чем загвоздка применительно к нашей ситуации?

Неочевидность преимущества одновременной ХЛТ при отягощенном функциональном статусе. JCOGS 9104 вобрал в себя пациентов с ECOG статусом 0 -1 (пациенты с ECOG 2 составляли всего 5% от всей популяции) - и насколько именно у таких пациентов стоит упарываться в одновременную ХЛТ, из исследования не ясно. Неясно также и то, насколько применимы данные к текущим реалиям в виде современных возможностей лучевой терапии (прошло то более двадцати лет). Иными словами, какой - то доказательной базы относительно сочетанной ХЛТ при ECOG 2, по сути, то и нет.

Насколько нужно упираться в цисплатин? Из представленных работ - неизвестно. Относительно различий эффекта цисплатина и карбоплатина при ХЛТ есть ретроспективные данные от 2023 года с приличным количеством людей, показавшая, что разницы в выживаемости между двумя стратегиями радиомодификации - если делать поправку на множество факторов, способных повлиять на прогноз, нет примерно никакой: HR=0.96, p = 0.570, а сами медианы общей выживаемости колеблются в районе 20 - ти месяцев

Вопрос второй: можно ли заменить этопозид в рамках ХЛТ?

Российские реалии. Но, представим, что пациент характеризовался бы куда более сносным функциональным статусом и меньшей коморбидностью, сохранной почкой и удовлетворительным состоянием в целом. В этой ситуации, отталкиваясь от дремучей доказательной базы (того же JCOGS 9104) наиболее правильно было бы рассматривать вариант сочетанной ХЛТ, где в рамках химиотерапевтического режима применялся бы цисплатин - этопозид. Либо карбо-этопозид, отталкиваясь от данных выше. Но, так или иначе, это должен был бы быть дуплет с этопозидом.

Было бы классно жить в мире, где препараты всегда доступны - но для многих коллег этопозид печально известен тем, что время от времени с ним случается дефектура и он оказывается недоступен для многих регионов нашей страны. Возможно ли изменение режима радиомодификации в этом случае?

Долгий поиск хоть каких - то вменяемых данных относительно альтернативы этопозиду (например, возможности применения иринотекана) в рамках ХЛТ не привел меня к какому - то решению. За исключением идеи замены этопозида на иринотекан.

Иринотекан как альтернатива этопозиду? Мне удалось найти не так много данных по этому вопросу:

данные исследования I фазы, где применялась схема цисплатин + иринотекан. Данные, собранные на 12 - ти пациентах….

Что там делали и что ожидать от схемы?

Суммарно проводилось 6 - ть циклов по 28 дней - два цикла в период лучевой терапии и четыре - после, как консолидация.
Схема выглядела таким образом: цисплатин давался в 1-3 и 29-31 дни в дозе 20 мг/м2; иринотекан вводился в дозах 40 мг/м2 → 50 мг/м2 → 60 мг/м2 (т.е. с постепенной эскалацией дозы) 1, 8, 15 - дни каждого 28 - дневного цикла
Эзофагит 2 - 3 ст был у всех 12 - ти человек. Связано ли это с особенностями лучевой терапии, характерными на тот момент (публикация 2006 года), либо с характером радиомодификации - без понятия
По меньшей мере, подобную схему можно пережить, но насколько можно быть уверенным, опираясь на данные, собранные на популяции в 12 человек? Без понятия
Маленькое исследование на 36 человек, где цис - иринотекан применялись на фоне лучевой терапии (СОД - 47 - 54 Гр) в режиме: cisplatin 30mg/m2 + irinotecan 65mg/m2 в 1 и 8 дни 21-дневного цикла, суммарно проводили 4 цикла
67% человек достигли ответа (часть из них полного)
медиана ОВ 19 месяцев
30 % даже пережили трехлетний рубеж

Но это все равно история про сочетание с цисплатином, которое в нашем кейсе оказалось невозможным.

Личные впечатления.

Пара пациентов, в период недавней дефектуры этопозида, мне удалось полечить иринотекан - содержащими схемами в рамках одновременной ХЛТ своими руками. Вместе с иринотеканом 40 мг/м2 мы вводили карбоплатин AUC 1.5 - 2 в еженедельном режиме и столкнулись с значимой гематологической токсичностью, которая побуждала нас к отмене химиотерапии уже где - то в середине лечения.

Почему вообще идет речь о возможном применении иринотекана вместо этопозида? Главная причина в том, что у нас в принципе мало химиотерапевтических препаратов, которые могут сработать при МРЛ, и иринотекан - один из немногих препаратов, показавших приличную эффективность при лечении распространенного МРЛ. По крайней мере, прямые сравнение дуплета цисплатин иринотекан с цисплатин - этопозидом показало, что разницы в эффективности между двумя режимами нет.

И что различия, в большей степени, касаются спектра нежелательных явлений - большей частотой диареи, рвоты в группе иринотекана и чуть большей частотой нейтропении - в группе с этопозидом.

Но, очевидно, что экстраполировать эти данные на сценарий, где единовременно с химиотерапией мы занимаемся лучевой терапией, крайне опрометчиво: данных о сравнительной эффективности и безопасности практически нет

Вопрос третий: а есть вариант использования препаратов платины в моно-режиме в качестве радиомодификации?

Таких данных нет в принципе - поэтому, подобная стратегия - применение цисплатина либо карбоплатина в рамках ХЛТ в моно-режиме - находится за пределами докмеда и остается весьма авантюрной затеей.

Вопрос четвертый: а вы не забыли про ХСН и фракцию выброса в 31%?

Я вот забыл. Между тем, это важная информация в виду того, что мы имеем дело с центральным раком левого легкого. Лучевая терапия, особенно с учетом исходной кардиопатологии, выступает крайне рискованным мероприятием, т.к. по отдельным данным приводит к развитию кардиотоксичности в 20% случаев и в виду существующих проблем на старте чревата:

риском фатальных осложнений со стороны сердца в 21% на двухлетнем рубеже
нефатальным, но симптомным кардиальными осложнениями в 52% случаев на четырехлетнем рубеже

Иными словами, наличие столь отягощенного соматического статуса меня, если честно, побуждает к отказу от лучевой терапии.

Что мы имеем?

Скомпрометированный функциональный статус (ECOG 2) делает неоправданной стратегию одновременной химиолучевой терапии - эта опция как не соответствует гайдлайнам, так и, по сути, не имеет под собой доказательной базы в отношении эффективности и безопасности именно для этой группы пациентов - не говоря уже о том, что эвиденс в отношении этой опции и ее преимущества перед последовательной химиолучевой терапией оказывается куда более шатким, чем могло показаться на первый взгляд
Лучевая терапия в данном случае в целом выступает весьма авантюрной историей в виду левосторонней центральной локализации рака легкого и сниженной, дико сниженной ФВ ЛЖ на старте лечения
Невозможность ввести цисплатин в виду значимо скомпрометированной функции почки, вносит определенные ограничения в отношении комбинации препаратов, которые мы можем использовать - и этот набор ограничен карбоплатином, этопозидом и иринотеканом
Дефектура этопозида, периодически встречающаяся во многих регионах РФ, и вовсе оставляет нам лишь два химиопрепарата - карбоплатин и иринотекан.
Комбинация иринотекана и карбоплатина изучена лишь в контексте паллиативной противоопухолевой терапии. Применимость этой опции в контексте химиолучевой терапии - что последовательной, что конкурентной- не изучена. Совсем. И потому кажется крайне сомнительной

Таким образом, для меня вырисовывается единственная опция для нашего пациента в виде паллиативной терапии с применением карбоплатина с иринотеканом.

Примечательно, что эта опция имеет доказательную базу у пожилых пациентов в виде исследования II/III фазы на выборке в 258 пациентов. В исследовании, где карбо - ири демонстрировал совершенно сопоставимую эффективность с карбо-этопозидом:

Примечательно, что в отношении гематологической токсичности режим с иринотеканом был даже приятнее, чего, к сожалению, не сказать про остальные варианты НЯ - например, диарею

Что касается химиоиммунотерапии - данные CASPIAN и Impower 133 к нашему кейсу не применимы по двум причинам:

невозможность дать этопозид в силу дефектуры
неопределенность выигрыша от химиоиммунотерапии в отношении пациентов с ECOG 2

Однако, в отношении двух представленных факторов есть небольшие данные, которые могут обосновать применение химиоиммунотерапии в нашем случае.:

Химиоиммунотерапия при ECOG 2/у пожилых. Если представить, что дефектура с этопозидом благополучно вот прям в момент, когда вы решили воздержаться от лучевой терапии:

Исследование 2 фазы LOGiK 2003 от 2025 г. , выборка 40 человек старше 75 лет. 89% частоты объективного ответа, медиана безпрогрессивной выживаемости 5.4 мес, половина пациентов дотянули до 16 месяцев; 15% человек столкнулись с фебрильной нейтропенией
Исследование SAVIMMUNE от 2025 года делает оправданным попытку применения режима терапии из исследования CASPIAN (дурва, платиновый дуплет) у пациентов с отягощенным (ECOG 2 - 3) функциональным статусом. Правда, чуда я бы тут тоже не ждал
50 пациентов; побочки 3 степени у 10%. Медиана выживаемости без прогрессирования- 2 месяца, общей выживаемости - 7 месяцев. При этом, 40% дожили до 12 месяцев от начала лечения
Для ECOG 2 медиана составляла 11 месяцев. в то время как ECOG 3 - всего 3 месяца.
Качество жизни на фоне лечения улучшилось к 8 недели от начала лечения

Химиоиммунотерапия с применением иринотекана.

(WJOG13520L) - исследование 2 фазы, 42 человека, большая часть ECOG 1. 65% ЧОО, медиана без прогрессирования 5.7 месяцев, ОВ - те же 16 месяцев. В плане нежелательных ничего сверхъестественного

Химиоиммунотерапия с применением иринотекана.

(WJOG13520L) - исследование 2 фазы, 42 человека, большая часть ECOG 1. 65% ЧОО, медиана без прогрессирования 5.7 месяцев, ОВ - те же 16 месяцев. В плане нежелательных ничего сверхъестественного

Таким образом, наилучшей стратегией, на мой взгляд, в случае данного пациента, выступает паллиативная терапия с применением карбоплатина и иринотекана/этопозида (по мере разрешения дефектуры) с обсуждением возможности:

применения иммунотерапии (дурвалумаб)
возможного применения лучевой терапии в последовательном режиме - если случится чудо в виде существенного регресса опухоли и возможности применения лучевой терапии при условии минимизации воздействия на сердце

Хотя, думается мне, однозначно правильной стратегии тут и нет вовсе