Седация беременных пациенток в отделении интенсивной терапии
При выборе схемы седации для беременной пациентки в критическом состоянии первостепенное значение имеют соображения, касающиеся здоровья матери.
В интересах плода желательно свести воздействие лекарственных средств к минимуму, но только в том случае, если это не приводит к повышенному риску для беременной пациентки.
Неизвестно, какой режим седации является оптимальным для беременных пациенток, находящихся в отделении интенсивной терапии. Рекомендации основаны на клиническом опыте авторов и интерпретации имеющейся литературы (клинические случаи, реестры воздействия, эксперименты на животных и обзорные статьи).
- Мы рекомендуем опиоиды и бензодиазепины в качестве препаратов первого выбора при необходимости длительной седации (> 48 ч) беременных пациенток, находящихся в отделении интенсивной терапии.
- Мы предлагаем применять миорелаксанты по тем же показаниям, что и у небеременных пациенток.
- Мы предлагаем применять пропофол только для кратковременной седации (< 24–48 ч) и в связи с процедурами и хирургическими вмешательствами.
- Мы предлагаем применять дексметедомидин только в исключительных случаях и после индивидуальной оценки соотношения риска и пользы.
- Мы рекомендуем тесное сотрудничество с педиатром, если возникает необходимость в инфузии седативных средств, опиоидов и миорелаксантов непосредственно перед родами или во время родов у беременной пациентки в критическом состоянии.
- Мы рекомендуем наблюдение акушера и оценку состояния плода с помощью ультразвукового исследования не реже 2 раз в неделю, а также при изменениях в допплеровских показателях сердцебиения плода, пока беременная находится под действием седативных средств.
Необходимость госпитализации в отделение интенсивной терапии возникает у 0,7–13,5 женщин на 1000 родов, и из них около 40 % нуждаются в искусственной вентиляции легких в связи с дыхательной недостаточностью.
Предполагается, что потребность в длительной седации находится в том же диапазоне.
УТЕРОПЛАЦЕНТАРНЫЙ ТРАНСПОРТ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Известные механизмы утероплацентарного транспорта лекарственных средств:
- Полный транспорт: быстрое уравновешивание концентраций в крови матери и плода; может происходить либо путём пассивной диффузии (наиболее часто встречается у седативных и анальгетических средств), либо с помощью транспортного белка. Этот процесс зависит от ряда факторов:
- Молекулярная масса: при < 500 Да происходит свободная диффузия.
- Липофильность: чем выше липофильность, тем легче диффундирует молекула.
- Степень ионизации: диффундирует только неионизированная фракция лекарственного средства.
- Связывание с белками: диффундирует только свободная (несвязанная) фракция.
- Активный транспорт: приводит к более высокой концентрации лекарственного средства у плода, чем у матери. Идентифицировано множество транспортных белков, способствующих такому транспорту против градиента концентрации.
- Неполный транспорт: приводит к более низкому уровню лекарственного средства у плода, чем у матери. Это может быть связано либо с медленной диффузией/транспортом, либо с тем, что лекарственное средство метаболизируется в плаценте.
ДЛИТЕЛЬНАЯ СЕДАЦИЯ БЕРЕМЕННЫХ ПАЦИЕНТОК В ОТДЕЛЕНИИ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ — ОБЩИЕ АСПЕКТЫ
Имеются достоверные данные о безопасности применения ряда препаратов из приведенного ниже списка при хирургических вмешательствах у беременных, однако доказательная база в отношении седации беременных в рамках интенсивной терапии ограничивается отдельными клиническими случаями, мнениями экспертов, экспериментами на животных и регистрами экспозиции. Мы опираемся на традицию, согласно которой для длительной седации беременных, находящихся на интенсивной терапии, рекомендуются лекарственные препараты, которые широко применяются на протяжении длительного времени.
При длительной седации беременных часто возникает полигидрамнион, поскольку плод также находится в состоянии седации и, следовательно, перестает глотать околоплодные воды. Поэтому мы рекомендуем наблюдение акушера и оценку состояния плода с помощью ультразвукового исследования не реже 2 раз в неделю, а также при изменениях в допплеровских показателях сердцебиения плода, пока беременная находится под седативным воздействием (См. «Гемодинамический мониторинг акушерских пациенток, находящихся на интенсивной терапии»).
Многие физиологические изменения, происходящие во время беременности, влияют на дозировку лекарственных средств: увеличение объема крови, снижение уровня альбумина и оросомукоида (альфа-1-кислого гликопротеина), усиление почечной экскреции (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) возвращается к исходному уровню только примерно через 3 месяца после родов), изменение активности цитохрома P450 и UDP-глюкуронилтрансферазы (она может быть как повышенной, так и пониженной, в зависимости от препарата.
В послеродовой период перечисленные ниже лекарственные средства можно применять по тем же показаниям, что и у небеременных женщин, однако фармакокинетические изменения, связанные с беременностью, могут сохраняться в течение многих дней после родов, поэтому дозировку необходимо корректировать. При лечении также следует учитывать возможное влияние на сократительную способность матки.
- Все бензодиазепины проникают через плаценту путем пассивной диффузии, причем мидазолам после однократного приема проникает несколько медленнее, чем другие бензодиазепины.
- Во время беременности клиренс мидазолама повышается, поэтому следует учитывать необходимость назначения более высоких доз при условии, что у пациентки функция печени и почек в норме.
- В 1970-х годах было опубликовано несколько клинических случаев, описывающих различные врождённые аномалии и одновременный приём бензодиазепинов в 1-м триместре, однако более поздний обзор пришёл к выводу об отсутствии доказательств таких тератогенных эффектов.
- Существует обширный и многолетний опыт применения бензодиазепинов для седации беременных пациенток, находящихся в отделениях интенсивной терапии. Исходя из этого, мы рекомендуем бензодиазепины в качестве препарата первого выбора при необходимости длительной седации беременных пациенток, находящихся в отделении интенсивной терапии. Кроме того, мы рекомендуем седацию бензодиазепинами по тем же показаниям, что и для небеременных пациенток, например, при выраженной гемодинамической нестабильности.
- При применении после 24-й недели беременности следует учитывать повышенный риск седации новорожденного и абстинентного синдрома у новорожденного, который может длиться очень долго. Поэтому мы рекомендуем тесно сотрудничать с педиатром при применении бензодиазепинов вплоть до родов и/или во время родов.
- Пропофол быстро проникает через плаценту путем пассивной диффузии.
- Во время беременности клиренс пропофола повышается, поэтому следует рассчитывать на необходимость применения более высоких доз при условии, что у пациентки функция печени в норме. Сама по себе беременность не считается фактором риска развития синдрома материнской инфузии пропофола (PRIS).
- Опубликованы как клинические случаи, в которых пропофол применялся для седации беременных пациенток в отделениях интенсивной терапии в течение > 48 ч без вредных последствий для матери или плода, так и клинические случаи, описывающие у плода ацидоз, сопоставимый с PRIS. С учётом этого мы предлагаем ограничить применение пропофола для кратковременной седации (< 24–48 ч) и использовать для процедур и хирургических вмешательств у беременных пациенток, находящихся в отделении интенсивной терапии.
- Описаны тератогенные эффекты (дефекты нервной трубки) на очень ранних сроках 1-го триместра, однако их клиническая значимость остается предметом дискуссий.
- Инфузия пропофола непосредственно перед родами или во время родов может вызвать кратковременную седацию новорожденного. В таком случае мы рекомендуем тесное сотрудничество с педиатром.
- Агонисты альфа-2 проникают через плаценту путем пассивной диффузии.
- Безопасность применения клонидина в качестве антигипертензивного средства во время беременности подтверждена, однако данных, касающихся его использования в качестве седативного средства или вспомогательного средства при седации и обезболивании в условиях интенсивной терапии беременных, отсутствует.
- Опыт применения дексмедетомидина во время беременности и родов ограничен. Однако опубликованы клинические случаи, в которых инфузия дексмедетомидина использовалась для седации беременных пациенток, находящихся в отделении интенсивной терапии. Описаны как благоприятные исходы для матери и плода, так и ряд побочных эффектов, в частности материнская гипотензия и брадикардия у плода. Поэтому мы рекомендуем применять дексмедетомидин только в исключительных случаях и после индивидуальной оценки соотношения риска и пользы.
- Дексмедетомидин обладает утеротоническими свойствами, которые необходимо учитывать при его применении во время беременности и в перинатальный период.
- Все опиоиды в значительных количествах проникают через плаценту при длительной инфузии, несмотря на разную степень жирорастворимости и связывания с белками.
- Существует неопределенность и противоречивые данные относительно того, может ли длительное применение опиоидов в 1-м и 2-м триместрах способствовать развитию дефектов нервной трубки у плода. Однако существует обширный и многолетний опыт применения опиоидов для седации и обезболивания беременных пациенток, находящихся в отделениях интенсивной терапии, и, как правило, использование опиоидов невозможно избежать в рамках схемы седации при критических состояниях. Ни один из опиоидов не продемонстрировал превосходства или большей безопасности для беременных. Поэтому мы рекомендуем выбирать опиоиды для седации беременных пациенток, находящихся в отделении интенсивной терапии, на тех же основаниях, что и для небеременных.
- Метаболизм опиоидов у плода/новорожденного более непредсказуем и может занимать очень много времени по сравнению с выведением из организма матери. Исключением является ремифентанил, который быстро метаболизируется неспецифическими плазменными эстеразами также у новорожденного.
- При применении после 24-й недели беременности следует учитывать как неонатальную дыхательную депрессию, так и неонатальную абстиненцию. Поэтому мы рекомендуем тесно сотрудничать с педиатром при использовании опиоидов до и/или во время родов.
- Все миорелаксанты представляют собой крупные молекулы с высокой степенью ионизации и, следовательно, малорастворимы в жирах. При однократном введении для интубации они не проникают через плаценту в клинически значимой степени, однако при длительной инфузии у плода могут достигаться клинически значимые концентрации в крови. Неясно, может ли длительное применение миорелаксантов в 1-м триместре оказывать тератогенное действие. Мы предлагаем применять инфузионное введение миорелаксантов по тем же показаниям, что и у небеременных пациенток.
- При повторных дозах или длительной инфузии после 24-й недели беременности следует учитывать возможность воздействия на новорожденного. Поэтому мы рекомендуем тесно сотрудничать с педиатром при использовании инфузии миорелаксантов вплоть до родов и/или во время родов.
И следом выдержка из EMCrit
Фенобарбитал в лечении алкогольного делирия
Фенобарбитал имеет очень простую фармакологию, которая хорошо подходит для лечения алкогольной абстиненции.
Преимущества фенобарбитала перед бензодиазепинами
1) Барбитураты обладают одинаковой эффективностью, в то время как бензодиазепины могут не действовать.
- Хорошо известно, что у части пациентов бензодиазепины не дают нужного эффекта, но барбитураты в последующем действуют успешно. Причины:
- (1) Бензодиазепины зависят от наличия эндогенных пресинаптических молекул ГАМК (поэтому сами по себе не работают). Фенобарбитал способен напрямую открывать ГАМК-рецепторы (без помощи пресинаптической ГАМК).
- (2) Бензодиазепины действуют только на ГАМК-рецепторы, что лишь часть проблемы при алкогольной абстиненции. Барбитураты также влияют на глутаматную систему (подавляя возбуждающую глутаматную передачу через AMPA- и каинатные глутаматные рецепторы).
- Похоже, нет пациентов, которые не отвечают на барбитураты при правильном дозировании.
2) Бензодиазепины могут вызывать парадоксальное возбуждение и делирий. Барбитураты не вызывают парадоксальных реакций и, по-видимому, реже вызывают делирий
- Парадоксальное возбуждение: бензодиазепины иногда вызывают “парадоксальное возбуждение”. Это нечасто, но чаще встречается у пациентов с алкоголизмом. Что крайне проблематично при лечении абстиненции, поскольку усиливает возбуждение. Дальнейшее введение бензодиазепинов может быстро привести к порочному кругу эскалации доз и интубации.
- Барбитураты, по-видимому, не вызывают парадоксального возбуждения. Это может отражать более диффузное и сбалансированное действие барбитуратов на мозг.
- Делирий: бензодиазепины печально известны делириогенным эффектом у критически больных. Показано, что высокие дозы бензодиазепинов могут вызывать делирий у пациентов с алкоголизмом (в одном исследовании использовали флумазенил для борьбы с бензодиазепин-индуцированным делирием!).
- Любой психоактивный препарат может вызвать делирий, поэтому барбитураты потенциально тоже. Однако делирий, кажется, менее выражен при барбитуратах (это может быть связано и с дозировкой фенобарбитала при осторожном избегании токсических доз).
3) Фенобарбитал имеет более предсказуемую фармакокинетику, чем бензодиазепины
- После понимания фармакокинетики фенобарбитала легко оценить его уровень и эффективность у конкретного пациента. Фармакокинетика бензодиазепинов гораздо сложнее. Это затрудняет определение, получает ли пациент избыточные или недостаточные дозы бензодиазепина.
- Пример: если пациент получил 10 мг лоразепама дробно за последние 12 часов, невозможно знать, сколько лоразепама осталось в организме. Если пациент получил 10 мг/кг фенобарбитала за последние 12 часов, его уровень крайне предсказуем (~15 мкг/мл).
4) Фенобарбитал имеет более предсказуемую фармакодинамику, чем бензодиазепины
- Клинический ответ на бензодиазепины вариабелен:
- Большинство пациентов хорошо отвечают на относительно низкие дозы (например, 50–100 мг диазепама).
- Некоторые требуют массивных доз (например, 500 мг диазепама).
- Некоторые полностью рефрактерны к бензодиазепинам.
- Клинический ответ на фенобарбитал более предсказуем (общий диапазон доз примерно 5–25 мг/кг). Этот диапазон Уже, чем эффективный диапазон бензодиазепинов (возможно даже так, 50 — бесконечность мг диазепама).
- Фармакодинамическая предсказуемость помогает клинически определить, когда абстиненция эффективно купирована (и когда пора прекращать введение ГАМК-ергических препаратов).
5) Фенобарбитал имеет больший терапевтический индекс, чем бензодиазепины
- При монотерапии у пациента, не получающего бензодиазепины и без других неврологических проблем:
- Терапевтическая доза фенобарбитала ~5–25 мг/кг массы тела для достижения сывороточного уровня ~10–40 мкг/мл.
- Токсическая доза (доза, вызывающая сопор/кому, требующую интубации) >40 мг/кг для уровня >65 мкг/мл.
- Таким образом, доза фенобарбитала, необходимая для тяжёлого вреда, действительно высока (например, >2,5 г). Если фенобарбитал постепенно титруют вверх и ограничивают 30 мг/кг, практически невозможно вызвать сопор/кому самим фенобарбиталом.
- У бензодиазепинов терапевтический индекс может быть меньше. Диапазон терапевтических доз очень широкий и перекрывается с токсическим.
6) Длительный период полувыведения фенобарбитала позволяет точную титрацию дозы и мягкое ауто-снижение
- Длительный период полувыведения — одно из его главных преимуществ. Он позволяет два терапевтических подхода, в невозможных с бензодиазепинами:
- (а) Общий уровень фенобарбитала можно постепенно повышать в течение 24–48 часов (последовательными болюсными-дозами). Это дает точную титрацию до индивидуальной дозы.
- (б) После достижения терапевтического уровня он очень постепенно ауто-снижается в течение нескольких дней (обеспечивая продолжающуюся защиту от симптомов рикошета).
- Это резко контрастирует с лоразепамом (например), у которого трудно поддерживать стабильный терапевтический уровень.
7) Фенобарбитал может быть лучше для профилактики судорог
- И бензодиазепины, и барбитураты обладают противосудорожной активностью. Однако барбитураты могут иметь некоторые преимущества:
- (а) Барбитураты в целом имеют более мощную противоэпилептическую активность (из-за более широкого спектра влияния на нейромедиаторы).
- (б) Есть очень слабые данные, предполагающие превосходство барбитуратов при судорогах алкогольной абстиненции.
- (в) У пациентов, перенёсших судороги, дозирование фенобарбитала более прямолинейно: его обычно можно довести до терапевтического уровня для эпилепсии (>15 мкг/мл). Подходящая доза бензодиазепина для профилактики повторных судорог абстиненции в значительной степени является догадкой.
8) Уровни фенобарбитала можно измерять, и они имеют значение
- Иногда мы сталкиваемся с пациентом, где «теряемся». Пациент переводился между больницами/отделениями. Неясно, сколько препарата он получил. Он остаётся возбуждённым — недоседирован или передозирован?
- При монотерапии фенобарбиталом решение простое — проверить уровень фенобарбитала.
- При бензодиазепинах разобраться может быть невозможно.
9) Фенобарбитал можно вводить всеми путями
- Фенобарбитал можно давать внутривенно, перорально или внутримышечно. Это облегчает бесшовный переход между подразделениями, использующими разные пути.
10) Фенобарбитал оказывает мало седативного эффекта в умеренных дозах, позволяя профилактическое введение
- Доза 10 мг/кг фенобарбитала даёт уровень ~15 мкг/мл. Этот уровень должен иметь мало или вовсе не иметь седативного эффекта, позволяя безопасно вводить его бессимптомному пациенту. Что позволяет давать значимую дозу фенобарбитала профилактически против развития алкогольной абстиненции.
- Подобная стратегия невозможна с бензодиазепинами, поскольку у бессимптомного пациента они могут оказывать седативный эффект.
11) У фенобарбитала практически нет риска интоксикации пропиленгликолем
- Фенобарбитал, лоразепам и диазепам все находятся в пропиленгликоле. Большие количества пропиленгликоля могут вызвать интоксикацию (делирий, метаболический ацидоз).
- Лоразепам: наибольший риск, особенно при непрерывной инфузии.
- Диазепам: риск меньше из-за более длинного периода полувыведения.
- Фенобарбитал: практически нет реального риска токсичности пропиленгликоля, поскольку общий кумулятивный объём препарата относительно низок (из-за накопления).
12) Фенобарбитал широко доступен и потенциально недорог
- Фенобарбитал входит в список “основных лекарств” ВОЗ. Он должен быть доступен почти в любой больнице.
- Внутривенный фенобарбитал предпочтителен для критически больных. Однако пероральный фенобарбитал работает хорошо у подавляющего большинства пациентов и крайне недорог.
Руководство по использованию фенобарбитала
Нагрузочная доза фенобарбитала
- Доза 10 мг/кг в/в доказала безопасность и снижает вероятность поступления в ОРИТ.
- 10 мг/кг даёт сывороточный уровень ~15 мкг/мл.
- Такая доза не должна вызывать значительной сонливости само по себе.
- Фенобарбитал может вызывать синергичную седацию в комбинации с другими препаратами (особенно бензодиазепинами). Поэтому нагрузочная доза теоретически может вызвать избыточную седацию у пациента, получившего существенную дозу бензодиазепина.
- Начало лечения алкогольной абстиненции с нагрузочной дозы фенобарбитала ускоряет достижение адекватного сывороточного уровня. То же самое можно достичь многочисленными дозами 130–260 мг в/в по потребности, но это займёт больше времени.
- Пациентов, первоначально леченных бензодиазепином, можно перевести на монотерапию фенобарбиталом. Однако если они получили большую дозу бензодиазепина, нагрузочную дозу фенобарбитала следует снизить или опустить.
- Последующие дополнительные дозы фенобарбитала можно давать в режиме болюсов.
- Лучше всего валидированная стратегия — 130 мг в/в каждые 30 минут с целью RASS 0–1.
- Безопасность титрации обеспечивается двумя факторами:
- (1) Дозы даются маленькими — маловероятно, что пациент внезапно будет введён в сопор/кому.
- (2) Общая кумулятивная доза ограничена 20–30 мг/кг (что само по себе не должно быть достаточно большой дозой для сопора/комы).
Ограничить дозу фенобарбитала 20–30 мг/кг
- Максимальная доза фенобарбитала, необходимая для лечения алкогольной абстиненции, неясна.
- Некоторые авторы предполагают, что <20 мг/кг должно быть достаточно всем пациентам.
- Другие исследования сообщают о значительно больших дозах.
- В настоящее время 20–30 мг/кг фенобарбитала кажется разумной точкой остановки по следующим причинам:
- Протокол в Massachusetts General Hospital был единообразно эффективен без необходимости кумулятивных доз >20 мг/кг. Остаточные симптомы, не отвечающие на такие дозы, безопасно лечились не-ГАМК-ергическими препаратами (например, галоперидолом).
- 30 мг/кг фенобарбитала примерно соответствует ~40 мкг/мл — верхней границе терапевтического диапазона для эпилепсии. Ограничение 30 мг/кг должно держать уровни в диапазоне, установленном как в целом безопасный.
- 20 мг/кг — мягкий стоп: подавляющее большинство пациентов с алкогольной абстиненцией должно поддаваться лечению 20 мг/кг фенобарбитала (плюс другие классы препаратов, например, антипсихотики для остаточных симптомов). Перед превышением 20 мг/кг тщательно переоцените пациента и убедитесь, что симптомы определённо связаны с алкогольной абстиненцией.
- У пациентов с анамнезом тяжёлого делириум тременс и рефрактерных судорог дозы 20–30 мг/кг могут быть разумны для максимизации противоэпилептических эффектов.
- 30 мг/кг — жёсткий стоп: практически все пациенты с алкогольной абстиненцией должны поддаваться лечению 30 мг/кг (плюс другие препараты). Симптомы, сохраняющиеся после 30 мг/кг, маловероятно связаны с алкогольной абстиненцией (всё более вероятно — неалкогольный делирий).
Распознавать переход от алкогольной абстиненции к неалкогольному делирию (NARD)
- Некоторые пациенты с алкогольной абстиненцией могут эволюционировать в делириозное состояние (NARD).
- Это хорошо описано у пациентов, леченных бензодиазепинами (часто развивается бензодиазепин-индуцированный делирий).
- NARD реже встречается при лечении фенобарбиталом, но всё же может возникать (особенно у пациентов с множественными проблемами).
- Своевременное распознавание NARD критично, потому что продолжение лечения ГАМК-ергическими препаратами (бензодиазепины или барбитураты) будет ухудшат это состояние.
- Неспособность диагностировать NARD может привести к порочному кругу передозировки, в конечном итоге вызывающему сопор и кому.
- Пациент остаётся возбуждённым или агрессивным, но без других признаков алкогольной абстиненции (нет тремора, гипертензии или тахикардии).
- Симптомы сохраняются дольше, чем типично для алкогольной абстиненции, леченной фенобарбиталом (например, >2–3 дней).
- Пациент уже получил дозу фенобарбитала, которая должна быть адекватной для алкогольной абстиненции (например, >20 мг/кг).
- NARD следует расследовать и лечить аналогично другим состояниям возбуждённого делирия: оценить этиологию, устранить способствующие факторы, контролировать симптомы (галоперидол, дексмедетомидин, клонидин или гуанфацин).
1) Неправильный диагноз / преждевременное диагностическое закрытие
- Поскольку фенобарбитал длительно действующий, любые побочные эффекты тоже будут длительными.
- Перед использованием фенобарбитала старайтесь быть достаточно уверенными в правильном диагнозе.
- При диагностической неопределённости титруемый бензодиазепин может быть лучшим вариантом.
2) Неучёт общей дозы фенобарбитала
- Общую кумулятивную дозу фенобарбитала необходимо мониторировать и ограничивать ниже 20–30 мг/кг.
- При неопределённости относительно общей дозы полезно проверить уровень.
3) Использование фенобарбитала для подавления расстройства личности
- Убедитесь, что фенобарбитал используется для лечения истинных симптомов алкогольной абстиненции.
- Никогда не используйте фенобарбитал для подавления агрессивной личности (без других признаков/симптомов алкогольной абстиненции).
4) Осторожность при комбинировании фенобарбитала и бензодиазепинов
- Фенобарбитал и бензодиазепины действуют синергично. Поэтому доза фенобарбитала, безопасная сама по себе (например, 18 мг/кг), может вызвать угнетение дыхания при сочетании с большой дозой бензодиазепинов.
- Фенобарбитал и бензодиазепины никогда не следует титровать вверх одновременно. В идеале, после решения использовать фенобарбитал, дальнейшие бензодиазепины не применяются.
- После титрации до большой кумулятивной дозы фенобарбитала (например, >15 мг/кг) риск избыточной седации бензодиазепинами возрастает.
5) Помнить о противопоказаниях к фенобарбиталу
- Они перечислены в соответствующем разделе (в т.ч. печёночная энцефалопатия — сильное противопоказание).