Цитратная антикоагуляция при непрерывной заместительной почечной терапии
Регионарная цитратная антикоагуляция (РЦА) предпочтительнее нефракционированного гепарина при непрерывной заместительной почечной терапии (CRRT) из-за таких преимуществ, как увеличение срока службы фильтра и снижение осложнений, связанных с кровотечением.
РЦА работает путем связывания ионизированного кальция (iCa2+), ингибируя кальций-зависимую коагуляцию. Цитрат вводится перед фильтром, а кальций восполняется после фильтра. Несмотря на все преимущества, РЦА может вызывать метаболические побочные эффекты, такие как алкалоз, ацидоз, артериальная гипотензия, нарушения электролитного баланса, такие как гипомагниемия, гипернатриемия и тяжелая гипокальциемия, которые могут привести к остановке сердца. Оптимальная антикоагуляция требует тщательной корректировки скорости инфузии цитрата в зависимости от скорости кровотока (СК). Около 50% кальция-цитратных комплексов удаляется во время ЗПТ с ультрафильтратом, что требует введения кальция после фильтрации. Скорость доставки цитрата обычно колеблется от 17 до 45 ммоль/ч.
Накопление цитрата, является серьезным побочным эффектом и может возникать из-за нарушения его метаболизма, приводящего к ацидозу и гипокальциемии, особенно при печеночной недостаточности, шоке или интоксикации метформином. Также интоксикация парацетамолом, пропофолом, линезолидом и тенофовиром, могут вызывать дисфункцию митохондрий и временно снижать метаболизм цитрата. Гипокальцийемия снижает сердечный выброс и вызывает артериальную гипотензию. Соотношение общего кальция к ионизированному (общий Ca/iCa), превышающее 2,3 (прим.: по другим данным >2.4), указывает на накопление кальций-цитратных комплексов. Нарушение метаболизма цитрата приводит к увеличению общего Ca при одновременном снижении системного iCa из-за задержки кальция в кальций-цитратных комплексах.
Однако диагностическая надежность соотношения общCa/iCa обсуждается, и для повышения точности предлагается использовать кинетику лактата. Неконтролируемое накопление цитрата требует прекращения РЦА. Метаболический алкалоз, вызванный перегрузкой цитратом, требует адаптации ЗПТ, такой как снижение СК или концентрации цитрата или увеличение скорости потока диализата или ультрафильтрации.
Понимание этих метаболических нарушений подчеркивает сложность цитратной антикоагуляции и подтверждает нашу гипотезу.
Механизмы, способствующие метаболическим нарушениям
Цитрат-ассоциированные метаболические нарушения зависят от богатых митохондриями органов, таких как печень, мышцы и почки, в которых осуществляется кислородзависимый цикл лимонной кислоты. Эти нарушения обусловлены повреждением печени, снижением перфузии на фоне шока, интоксикацией метформином, ингибирующим цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование. При метформин ассоциированном лактатацидозе (MALA), пациентам в критическом состоянии, с острым повреждением почек (ОПП), рекомендуется ЗПТ с РЦА в качестве антикоагулянтной стратегии первой линии. Однако ингибирование метаболизма цитрата метформином может привести к накоплению цитрата. Учитывая эти проблемы, мы изучаем стратегии адаптации цитратной антикоагуляции.
Стратегии адаптации цитратной антикоагуляции
При MALA ЗПТ может быть продолжена с той же дозой цитрата, если метформин эффективно удален. У пациентов с печеночной недостаточностью при соотношении Саобщ/iCa > 2,3 (прим.: по другим данным >2.4) и повышенным лактатом противопоказано РЦА; стабильные уровни лактата позволяют осторожно применять РЦА с более высоким целевым значением iCa (0,30-0,40 ммоль/л (прим.: стандартный уровень Са 0.25-0.34)). У пациентов с шоком при высоком соотношении общСа/iCa и повышении уровня лактата следует прекратить РЦА, но при стабильном уровне лактата можно придерживаться стратегии как при печеночной недостаточности (iCa0.30-0.40).
При этом важно увеличение кислородной перфузии в мышцах жизненно важно для борьбы с шоком (прим.: оптимизация гемодинамики).
Гипотеза об индуцируемом альтернативном метаболическом пути цитрата
Клинические наблюдения показывают, что тяжесть печеночной недостаточности не влияет на метаболизм цитрата. Мы предположили, что происходит индукция метаболического пути цитрата вне митохондрий печени. В качестве альтернативного пути метаболизма цитрата был предложен цикл Кори. Нарушение микроциркуляции может нарушать функцию печени и вызывать печеночную недостаточность и накопление цитрата.
Цикл Кори преобразующий вырабатываемый мышцами лактат в глюкозу в печени и обратно, предлагается в качестве альтернативного пути метаболизма цитрата. Этот цикл зависит от способности печени метаболизировать мышечный цитрат за пределами митохондрий, внутри цитозоля печени. Хотя в норме этот процесс протекает медленно, при печеночной недостаточности он может ускоряться. Цикл Кори может быть активирован цитратом и адреналином, причем последний увеличивает выработку лактата. Исследование цитратной антикоагуляции печени продемонстрировало безопасность РЦА при непрерывном вено-венозном гемодиализе у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, подтверждая роль цикла Кори в метаболизме цитрата.
Установление пороговых значений для инициации цитрата
Клингеле и соавт. утверждают, что метаболизм цитрата связан с микроциркуляцией, а не с функцией печени, при этом лактат является критическим показателем печеночной недостаточности из-за изменения микроциркуляции. Они предполагают, что риск накопления цитрата при РЦА зависит от микроциркуляции. Цикл Кори может заменять печеночный метаболизм при нарушенном метаболизме цитрата. Нарушенная микроциркуляция повышает уровень лактата, сигнализируя о нарушенном метаболизме цитрата. Хаджинов и соавт. предлагают оценивать кинетику лактата по сравнению с начальной концентрацией, чтобы оценить риск накопления цитрата. Внутрипеченочный, экстрамитохондриальный метаболизм цитрата может объяснить, почему накопление цитрата не всегда происходит у пациентов с РЦА-CRRT с нарушением функции печени. Это ставит под сомнение традиционный акцент на функции печени при РЦА-CRRT, предполагая, что состояние микроциркуляции и кинетика лактата обеспечивают более комплексный подход к определению пороговых значений цитратной антикоагуляции. Последствия для клинической практики включают более широкое применение цитрата при тяжелой печеночной недостаточности и лучшее выявление пациентов, которые могут переносить цитрат, что снижает риск цитратной интоксикации.
Вывод: РЦА является эффективным методом антикоагуляции у пациентов с печеночной недостаточностью. Выдвинутая гипотеза индуцируемого метаболического пути ставит под сомнение веру в доминирование печени над метаболизмом цитрата при проведении РЦА-CRRT. Дополнительные исследования, в том числе на животных, необходимы для подтверждения этой гипотезы, оптимизации применения РЦА у пациентов, которым ранее назначался цитрат, и потенциального улучшения стратегий антикоагулянтной терапии в различных клинических условиях.
● Гиперострая печеночная недостаточность с повышенными значениями трансаминаз печени >1000 МЕ/л. Но, многие пациенты с заметно повышенными трансаминазами, у которых острая (т.е. от 7 до 21 дня), подострая (т.е. >21 день и <26 недель) или острая хроническая (например, алкогольный гепатит или цирроз печени), могут метаболизировать достаточно цитрата, чтобы переносить РЦА. Однако риск накопления цитрата и гипокальциемии у таких пациентов увеличивается.
●Кардиогенный шок со значениями лактата в крови >8 ммоль/л - РЦА может быть использована при клиническом улучшении и снижении уровня лактата до ≤8 ммоль/л.
Соотношение скорости кровотока к диализату 1:20
При кровотоке 130 мл/мин, 130 * 20 = 2600 мл/ч скорость диализата (аппарат подскажет и не даст нарушить соотношения).
Коррекция показателей Са и цитрата во время процедуры
Метаболический алкалоз - при метаболизме цитрат-Са комплекса образуется 3 HCO3 и iCa.
Стратегия лечения метаболического алкалоза включает:
1) Если используются другие защелачивающие препараты (например, 5% NaHCO3), то подумайте о прекращении инфузии;
2) Увеличьте скорость подачи субститута или диализата, чтобы увеличить выводимую через фильтр долю Цитрат-Са комплекса, а также увеличить выведение бикарбоната;
3) Если 1 и 2 пункта не достаточно, можно рассмотреть возможность уменьшения инфузии цитрата. При необходимости уменьшите скорость кровотока, чтобы она соответствовала сниженной скорости введения цитрата.
Ранние признаки накопления цитрата:
- Общ. Са/iCa составляет >2,25 и увеличивается;
- Постепенно снижается iCa в крови;
- Потребность в добавках в/в Ca увеличивается.
Предлагаемые методы лечения следующие:
- Снижение кровотока и, как следствие, уменьшение скорости цитрата
- Менеджмент гемодинамики для коррекции гипоксии и шока.
Если вышеуказанные методы лечения неэффективны, следует рассмотреть другие методы антикоагуляции.
2. Недостаточная доставка оснований
Цитрат-Са комплекс выполняет функцию ощелачивания плазмы, 1 молекула дает 3 молекулы HCO3. Этот бикарбонат, с одной стороны, буферизирует метаболический ацидоз у пациентов с почечным повреждением, а с другой стороны, замещает бикарбонат, потерянный через фильтр. Если образование этого бикарбоната не может удовлетворить общий спрос закрывающий эти два аспекта, то возникает метаболический ацидоз из-за недостаточной доставки цитрата. Этот тип метаболического ацидоза обусловлен снижением бикарбоната с нормальным анионным разрывом (если нет других причин метаболического ацидоза).
Рекомендуются следующие методы лечения:
- Дополнительная инфузия (например, 5% NaHCO3);
- Уменьшить скорость потока субстрата или диализата для уменьшения потери Цитрат-Са комплекса в фильтрате;
- Увеличить скорость потока цитрата (возможно, одновременно увеличить скорость кровотока).
Схематическое сравнение Ci-Ca® CVVHD с Ci-Ca® postCVVHDF по отношению к некоторым важным веществам
https://link.springer.com/article/10.1007/s00134-024-07531-3