Кейс компании Barr Laboratories: история появления требований к расследованию OOS
«Каждый день миллионы людей в Соединенных Штатах и других странах с уверенностью и надеждой прибегают к таблеткам, порошкам, капсулам и сиропам, чтобы облегчить или предотвратить бесчисленное количество физических и психических заболеваний. Важнейшая задача обеспечения качества … лежит на Управлении по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), которое контролирует деятельность фармацевтической промышленности посредством системы разрешений и расследований»
С этого поэтического заявления начинается история возникновения современных требований к расследованию OOS (out of specification - результат вне спецификации) при производстве и контроле качества лекарственных препаратов.
В 1991 году крупной генериковой компании Barr Laboratories Inc. было выдано предписание FDA после проведенных инспекций площадок в течении нескольких лет. Результаты этих проверок стали поводом для судебного процесса между компанией и регулятором, процесса который вылился в противостояние бизнеса против регулятора и завершился созданием первого документа «Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories» (FDA, 1993) и позднее документа Investigating Out-of Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production Guidance for Industry в Ноябре 1998 года.
Компания Barr Laboratories Inc была основана в 1970 году в Нью Йорке и к моменту появления судебного противостояния с FDA, насчитывала 30 летнюю историю производства ЛС по 175 наименованиям. К моменту судебного иска FDA отказало компании в 24 новых регистрациях и предписало отозвать 12 серий препаратов с рынка. В течении судебного разбирательства компании пришлось отказаться от 115 наименований и сократить свой портфель до 60 препаратов.
К 2008 году путем множественных слияний и поглощений компания была выкуплена генериковым гигантом Teva Pharmaceuticals.
В августе и сентябре 1989 года инспектора FDA провели обычную инспекционную проверку предприятия Barr Laboratories Inc. в Нортвейле, а также отдельные инспекции предприятий в Нортвейле и Помоне (США) с мая по сентябрь 1991 года. По результатам каждой из них была выдана форма 483 (*отчете по результатам инспекции- примечание автора), в которой были отражены серьезные нарушения правил надлежащей производственной практики (CGMP).
В отчете по результатам инспекции за 1989 год насчитывалось шесть общих замечаний: невалидные данные по производству и процедуре уборки, отсутствие расследований причин несоответствий, неполные ежегодные отчеты, и неспособность объяснить необходимость проведения ре-тестов контроля качества.
В ходе инспекции в Помоне в 1991 году FDA подвергло критике девятнадцать продуктов и сделало общие замечания по поводу оборудования Barr Laboratories Inc., журналов по оборудованию, программ стабильности, контроля сырья и процедур документирования.
Инспекция в Нортвейле в том же году также подвергла сомнению качество отдельных партий и подвергло критике расследование причин несоответствий, валидацию и путаницу с продукцией.
В феврале 1992 года инспектора FDA вновь посетили предприятия Barr Laboratories Inc. в Нортвейле и Помоне. В результате в форме 483 (*отчете по результатам инспекции- примечание автора) за 1992 год было выявлено 75 замечаний в отношении предприятия в Нортвейле и 47 замечаний в отношении предприятий в Помоне, многие из которых также были зафиксированы во время предыдущих инспекций.
Суть судебного разбирательства
После выписанных замечаний и наложенных ограничений на реализацию продукции на рынке, FDA вышла в суд и обвинила компанию Barr Laboratories Inc. в ненадлежащих процедурах тестирования и проверки, выпуске партий лекарственных препаратов, не соответствующих требованиям, и плохом ведении документации.
В ответ BarrLaboratories Inc. заявила, что ее методы работы соответствуют отраслевым стандартам, а выписанные замечания были устранены.
Как заявили юристы компании – существующие требованию к проведению повторных испытаний (ре-тестов) в рамках процедур контроля качества не регламентированы в текущих требованиях GMP и размыты, а значит требования инспекторов FDA не имеют правовой основы и являются вольной интерпретацией отдельных представителей инспектората, и подали встречный иск к регулятору.
В рамках дела были рассмотрены более чем две тысячи страниц свидетельских показаний, около четырёхсот вещественных доказательств и многочисленных заявлений экспертов. Регулятор представил двух свидетелей: государственных инспекторов FDA. Компания подключила команду из статистиков, эксперта по регулированию, доктора, химика-аналитика, эксперта по фармацевтической биологии, и многочисленных сотрудников компании Barr.
Судья рассматривающий дело описал процесс как «конфликт между лишённым чувства юмора надзирателем и его несговорчивым заключённым».
FDA вышла в суд с рядом заявлений, основанных на выданных ранее замечаниях:
• Неоднократные нарушения надлежащей производственной практики
• Недостаточная полнота расследования причин несоответствий
• Необходимость вынесения судебного запрета на деятельность компании для защиты общественного здоровья
• Неправомерное использование методов повторного тестирования и повторного отбора проб:
- FDA утверждает, что один не соответствующий спецификации результат, который нельзя аннулировать, подвергает всю партию забраковке (поскольку изменчивость анализа и прибора заложена в процедуру USP, партия считается бракованной, если имеет один несоответствующий результат). Barr Laboratories Inc. толкует требования более либерально и отказывается приравнивать несоответствие спецификации целой партии из за получения одного не соответствующего результата из множества измерений.
- FDA обращает внимание на практику компании, где первоначальные результаты, не соответствующие спецификации, отклонялись как лабораторная ошибка исключительно на основании положительных результатов повторных испытаний.
- Barr Laboratories Inc. считает что различные размеры образцов соответствуют требованиям надлежащей производственной практики, и что окончательный выбор является вопросом научного суждения. FDA утверждает, что в формулировке «по мере необходимости» подразумевается требование к размеру образца, равному от одного до трех раз массы продукта. В основе этой теории лежит опасение, что больший размер образца разбавит или даже нивелирует любую неоднородность смеси.
• Выпуск партий лекарственных препаратов на основе выборочных данных
- FDA утверждает, что производственные процессы компании Barr Laboratories Inc. не валидированы из-за высокого процента брака продукции, а также что попытки компании ретроспективно подтвердить валидность производственных процессов не имеют смысла, поскольку компания исключила данные о бракованных партиях из своего анализа. Ссылаясь на проведенные ретроспективные валидационные исследования, компания Barr Barr Laboratories Inc. утверждает, что производит каждый из шестидесяти продуктов своей текущей линейки в соответствии с валидированным процессом и, следовательно, соответствует требованиям надлежащей производственной практики (CGMP).
- FDA утверждает, что высокий процент брака продукции компании Barr Laboratories Inc свидетельствует о необходимости пересмотра основных производственных процессов. Суд соглашается с этим утверждением, если в партиях, включенных в ретроспективные исследования, процент брака составляет десять процентов или более. Практика компании, заключавшаяся в отклонении первоначальных результатов тестов, не соответствующих спецификации, на основании приемлемых результатов повторного тестирования, не соответствует стандарту надлежащей производственной практики.
По результатам слушаний суд признал, что компания Barr Laboratories Inc. внесла некоторые улучшения, но расценил их как в значительной степени продиктованные угрозой судебного разбирательства, а не подлинным стремлением к соблюдению нормативных требований.
Суд так же признал расследования несоответствий компанией Barr Laboratories как проведенные ненадлежащим образом из за отсутствия документации и своевременного реагирования.
Суд признал использование компанией Barr Laboratories методов повторного тестирования и отбора проб неправомерным и научно необоснованным, что способствовало выпуску продукции, не соответствующей требованиям.
Суд счел необходимым вынести предварительное судебное предписание для защиты общественного здоровья в связи с постоянным и повторяющимся характером нарушений со стороны компании Barr Laboratories и потенциальным риском несоблюдения требований в будущем.
Компания Barr Laboratories Inc. получила предварительный судебный запрет на деятельность, и необходимость подтверждения соответствия определенных продуктов требованиям законодательства.
После получения данного судебного решения регулятор FDA впервые разработал основы работ с OOS результатами в практике контроля качества, базовые требования которой распространились в последующие годы в стандарты надлежащей производственной практики регуляторов по всему миру, в том числе и получили свое отражения в требованиях нашей страны.
«В той мере, в какой существующие правила GMP создают двусмысленности, отрасль (фармацевтическая) может обратиться за руководствами к литературе, …, учебникам, справочникам и письмам FDA, или использовать научные данные, когда это уместно. Однако суд не может полагаться на отраслевую практику при определении соответствует отдельная компания требованиям GMP, по той причине что сами отраслевые стандарты должны быть разумными и соответствовать духу и намерениям правил надлежащей производственной практики»
Подробнее о правовом контексте работы с результатами ООS в России можно прочитать в статье 2018 года на портале GxP News «Проблемы OOS. Вопросы компетенции лиц, ответственных за расследование»