«PUPSIT» раздора

Недавнее обновление Приложения 1 (Annex 1) "Руководства по Надлежащей производственной практике" Европейского союза, поставило перед индустрией вопрос внедрения дополнительных технических (и инвестиционных) мер для контроля за процессом производства асептически производимых лекарственных средств.
В данной статье речь пойдет о внедрении технологии проверки стерильности стерилизующих фильтров - так называемом PUPSIT.

PUPSIT - (Pre-Use Post Sterilization Integrity Testing)- проверка целостности фильтра до и после использования.

Хотя первые упоминания о необходимости проверки стерилизующих фильтров до и после использования были упомянуты в Приложении 1 еще в 1998 году, и оставались в неуточненной формулировке в тексте документа сквозь года (обновления 2008 и 2017 годов), кажется никто из инспекторов EMA и PIC/S, так же как и индустрии был сосредоточен на внедрении. Производители адаптировались предоставлением Анализа Рисков, Сертификатов производителя стерилизующих фильтров или проведением приемочной проверки целостности фильтра (фактического входного контроля) и финишной проверки после использования.

Однако обновление Приложения 1 от 2023 года, строго закрывает возможности для аутсорсинга подобных испытаний и требуют от индустрии большего. Что стоит за этим новым старым требованием?

Сомнения в целостности фильтров по месту использования (после их стерилизации, а не до) стали возникать в следствии достаточно агрессивных условий стерилизации последних (например, SIP). В 2019 году это подтвердилось научными данными, полученными в экспериментах, проведенными PDA, которые показали, что после установки стерилизующего фильтра и фильтрации через него контаминированного раствора, последний может закупоривать возможные бреши (нано) фильтра, таким образом, маскируя их для дальнейшего обнаружения на этапе финишной проверки (после использования фильтра). Однако, уровень контаминации раствора в предложенных растворах должен быть гораздо выше, чем приемлемый для асептического производства, контраргумент в пользу индустрии.

Многие эксперты сходились во мнении, что возможная польза от внедрения PUPSIT нивелируется риском еще большой контаминации, пока операторы на производстве производят монтаж, демонтаж и проверку целостности фильтра. Риск человеческой ошибки.

Не смотря на то что Приложение 1 создавалось консолидированно между EMA, представителями PIC/S и WHO, и фактически выражает мнение всех трех регуляторов, в перспективе других стран требование PUPSIT выглядит не так однозначно (смотрите сравнение в начале статьи).

30 октября 2024 BioPhorum опубликовал результаты опроса индустрии по поводу опыта использования и внедрения PUPSIT производителями стерильных лекарственных средств после внедрения Annex 1 (Приложения 1).

Ниже приведены интересные выдержки из результатов данного опроса:

• Большинство представителей индустрии ответили «ДА» на вопрос считаете ли вы необходимым внедрение PUPSIT несмотря на двойную стерилизующую фильтрацию (redundant filtration).
Однако многие респонденты отмечают, что риск возникновения маскирования бреши фильтра ничтожно мал, а риск возникновения остановок на линии существенно повышает риск контаминации. Многие рассматривают возможности внедрения гамма стерилизации фильтров по месту установки в качестве обоснования для исключения PUPSIT, так как данный способ стерилизации является менее агрессивным для фильтра.
• Большинство представителей индустрии внедряют технологию PUPSIT в полном обьеме для новых производственных линий. Для старых производственных линий, где внедрение затруднено и/или невозможно часть производителей стоит перед выбором внедрения, подготовки обоснования/анализа рисков внутри Стратегии Контроля Контаминации или перераспределения мощностей, так как для малых обьемов серий оставлено окно, где PUPSIT не применяется. Многие отмечают, что так или иначе, данное требование должно быть и будет выполнено если компания хочет выходить на рынок ЕС.

Среди тех, кто подготавливает анализ рисков, встречаются следующие решения:

Оценка возможности продуктом маскировать возможные фильтрационные бреши, сравнение продукта по химической структуре с водой, отсутствие исторических данных по обнаруженным фильтрационным брешам когда либо, упор на отсутствие возможности маскирования для продуктов с низким уровнем экстрагируемых веществ.

• Большинство представителей индустрии отметили что за последние 3 года, инспектора стали все чаще адресовать вопрос наличия PUPSIT, но для старых производственных линий часто принимают обоснования и анализ рисков, в купе с гамма пре стерилизованными фильтрами и «Золотым» сертификатом производителя фильтров, в котором отдельно указано что транспортировка не влияет на качество фильтра.

• Другие сложности отмеченные представителями индустрии:

- Установка дополнительных соединений для внедрения PUPSIT что повышает риск контаминации само по себе
- Обновление производственной документации, в части добавления дополнительных тестов и обоснований что смачивание фильтра водой или буффером не приводит к разбавлению продукта
- Высокие затраты и высокий шанс человеческой ошибки
- Потеря продукта вследствие разбавления фильтрующим агентом и как следствие экономические потери
- Простой производственных линий на период проведения дооснащения и ре-валидации всего процесса фильтрации
- Трудности при смачивании фильтров, особенно после SIP или паровой стерилизации
- Отсутствие достаточного места на производстве для внедрения дополнительных модернизаций
- Не точность формулировок «малые обьемы серий», которые оставляют возможность для интерпретаций