Как мыши с Альцгеймером помогают аутистам (спойлер: они демонстрируют исключительную важность физической активности!)
Аутизм и ряд других неврологических и ментальных расстройств долгое время рассматривались исключительно как нарушение тех или иных мозговых функций. Между тем, терапии, прицельно направленные на причину, локализованную в мозге, очень часто не дают желаемого эффекта.
Самый яркий пример тому — болезнь Альцгеймера, при которой пациент страдает от постепенно развивающейся деменции вследствие, как принято считать, скоплений «мусорных» белков — амилоидов и тау — в мозге. Эти белки мешают нормальному функционированию нейронных сетей, что и приводит к ослаблению когнитивных функций больного.
Между тем, эффективность препаратов, предназначенных для вычищения этих белков из мозга, остается весьма скромной. Сравнительно новые препараты, показанные при болезни Альцгеймера, леканемаб и донанемаб, будучи при этом очень дорогими (они обходятся в 30 000 долларов в год), замедляют прогресс деменции, как выясняется, лишь на несколько месяцев.
С аутизмом сложнее. При том, что сегодня мы знаем уже довольно много о его причинах, у нас нет препаратов, которые бы эффективно воздействовали на них, хотя есть терапии, значительно улучшающие состояние очень многих пациентов с РАС.
А вот что мы теперь доподлинно знаем, так это то, что масса проблем в поле аутизма связана не просто с мозгом, а с нарушением взаимодействия мозга и тела, и именно эта связь может стать тем звеном, за которое можно подтянуть если не всех, то очень многих детей и подростков в спектре аутизма ближе к норме.
Гематоэнцефалический барьер: как его укрепить
Одним из ключевых игроков во взаимодействии мозга и тела является гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Он представляет собой сеть кровеносных сосудов, являющуюся своеобразным фильтром, оберегающим наш главный орган от проникновения вредных веществ. С возрастом (или в результате заболевания) этот фильтр становится более проницаемым, позволяя вредным соединениям проникать в мозг, что вызывает воспаление и, как следствие, снижением когнитивных способностей. Именно это мы наблюдаем при таких заболеваниях, как, например, болезнь Альцгеймера.
У здорового организма, однако, есть механизмы, способствующие укреплению гематоэнцефалического барьера.
Совсем недавно было опубликовано исследование ученых Университета Калифорнии (Сан-Франциско), которое на мышах показало, что вырабатываемый при физических нагрузках белок печени укрепляет гематоэнцефалический барьер, улучшая память и замедляя возрастное ухудшение когнитивных функций.
Этот белок — фермент GPLD1, который вырабатывается в печени мышей во время физических нагрузок. Ученые обнаружили его шесть лет назад, но не могли понять, как он работает, ведь сам фермент не способен проникать в мозг.
Новое исследование показывает, что GPLD1 действует через другой белок — TNAP. С возрастом в клетках, формирующих гематоэнцефалический барьер, накапливается TNAP, что делает барьер проницаемым. Однако когда мыши упражняются, их печень вырабатывает GPLD1. Этот фермент поступает к сосудам, окружающим мозг, и удаляет TNAP с поверхности клеток.
Об этом буквально на днях рассказал в своем блоге большой друг Центра проблем аутизма британский ученый и отец юноши с РАС Питер Ллойд-Томас, который неоднократно участвовал в нашей ежегодной Научно-практической конференции «Аутизм. Вызовы и решения».
Гематоэнцефалический барьер — это не просто пассивная стенка, а живая система, которая определяет, что попадает в мозг.
При нормальном функционировании ГЭБ не пропускает воспалительные молекулы, регулирует поступление питательных веществ защищает нейроны от токсинов.
С возрастом и при многих неврологических заболеваниях этот барьер становится проницаемым и начинает давать сбои, позволяя цитокинам (провоспалительным молекулам иммунитета), иммунным клеткам и метаболическим токсинам проникать в мозг. Результатом такой повышенной проницаемости становится хроническое слабовыраженное воспаление — один из ключевых факторов снижения когнитивных функций.
Фермент TNAP находится на критическом перекрестке. Внутри мозга он помогает регулировать доступность витамина B6, который необходим для производства гамма-аминомасляной кислоты (тормозного нейромедиатора, который, парадоксальным образом, у 30% людей с тяжелым аутизмом действует возбуждающе), нейромедиаторов дофамина и серотонина. Без достаточного количества активной формы B6 (пиридоксаль-5 фосфата) нейроны становятся более возбудимыми и нестабильными.
На гематоэнцефалическом барьере, однако, TNAP играет другую роль, ослабляя целостность барьера и способствуя проникновению воспаления в мозг. Получается, что TNAP одновременно необходим для работы нейромедиаторов, но в избытке может быть вреден на уровне ГЭБ.
Но вернемся к ферменту GPLD1, который выделяется в кровоток во время физических упражнений. Судя по результатам недавнего исследования, GPLD1 удаляет избыток TNAP с гематоэнцефалического барьера, чем восстанавливает его целостность и снижает проникновение воспаления в мозг. На животных моделях это приводило к улучшению когнитивных функций и общего функционирования мозга.
Это один из наиболее четких механизмов, демонстрирующих, как физическая нагрузка защищает мозг.
Витамин B6 (в своей активной форме, ПЛФ) находится в цепочке реакций ниже по ходу, чем TNAP. Он необходим для преобразования глутамата в GABA, стабилизации нейронной активности, поддержки митохондриальных ферментов.
У некоторых людей — включая отдельные подгруппы при аутизме — метаболизм B6, по-видимому, нарушен, что приводит к низкому уровню GABA, избыточному возбуждению, нарушениям сенсорной чувствительности, тикам или судорогам.
Восстановление достаточного количества витамина B6 в некоторых случаях позволяет добиться значительных функциональных улучшений.
Нейроны крайне зависимы от энергии. Если митохондриальная функция нарушена, передача сигналов становится нестабильной, а возбудимость повышается.
Как при болезни Альцгеймера, так и при аутизме часто наблюдаются признаки митохондриальной дисфункции и нарушенного энергетического метаболизма. Витамин B6 поддерживает митохондриальные ферменты, а физические упражнения увеличивают количество и эффективность митохондрий. Здесь снова прослеживается та же самая взаимосвязь.
Упражнения — это не просто сжигание калорий. Они активируют белок PGC-1α — главный регулятор производства митохондрий — фактически увеличивая энергогенерирующую способность мозга. Мозг с большим количеством митохондрий более стабилен, более устойчив и менее уязвим как к дегенеративным процессам, так и к нарушениям развития.
Интерфейс между мозгом и телом — вот на что влияет физическая активность!
На первый взгляд, болезнь Альцгеймера и аутизм могут казаться не связанными друг с другом. Но оба состояния часто включают нейровоспаление, митохондриальную дисфункцию, синаптическую нестабильность и нарушение гематоэнцефалического барьера. Разница заключается во времени: при болезни Альцгеймера идет процесс дегенерации стареющей системы, а при аутизме система развивается по отклоняющейся от нормы схемы. Однако если дисфункция ГЭБ вызывает воспаление при Альцгеймере, она также может способствовать нестабильности в развивающемся мозге. Если поддержка митохондрий улучшает когнитивные функции при старении, она может повысить устойчивость и при аутизме.
Физические упражнения уникальны тем, что они воздействуют на все части этой сети одновременно: укрепляют ГЭБ, улучшают синаптическую пластичность, функцию митохондрий, снижают воспаление, усиливают мозговой кровоток. Иными словами, физическая активность воздействует не на какую-то одну мишень, а является системным регулятором.
Многие методы вмешательства при аутизме (например, пентоксифиллин, агматин и даже свекольный сок) имеют одну общую функцию — они улучшают мозговой кровоток, а лучший кровоток означает, что больше кислорода и глюкозы поступает в мозг, а это, в свою очередь, поддерживает митохондриальную функцию, улучшая энергообеспечение и стабильность мозга. Такое вмешательство улучшает нейроваскулярный метаболизм, что приводит к большей стабильности когнитивных функций и поведения.
«Центр проблем аутизма» — проводник идеи высокой значимости физической активности
Мы уделяем огромное внимание теме физической активности детей и подростков с аутизмом как в теоретическом, так и в практическом плане.
Мы внимательно следим за публикациями на эту тему в научных журналах, делаем обзоры и рефераты, посвященные разным аспектам пользы от физической активности при аутизме.
Помимо физиологической пользы, которую прекрасно описал Питер Ллойд-Томас, занятия в спортивных секциях способствуют развитию социальных навыков детей и подростков с аутизмом, повышению их самооценки, формированию дружеских отношений с нормотипичными сверстниками, снижению проявлений самостимуляции и повторяющегося поведения. Удивительно, но занятия восточными единоборствами даже снижают проявления агрессии!
А вот практическая сторона: ЦПА ведет проект «Пестрый пояс». Целый ряд его питомцев уже несколько лет занимаются Тхэквондо под руководством опытного тренера и не раз занимали призовые места на региональных соревнованиях.
Если вы еще не решили, организовать ли для своего ребенка спортивные занятия и что будет для него особенно полезно, у вас есть прекрасная информационная база «Центра проблем аутизма» для принятия осведомленного решения.
А здесь проблему с доступностью спортивных занятий для аутистов комментирует президент «Центра проблем аутизма» Екатерина Мень.
Невидимая инвалидность: что мешает заниматься спортом при аутизме?
Источник — Блог Питера Ллойд-Томаса: Improving the Blood–Brain Barrier and Cognitive/Mitochondrial Function in Alzheimer’s, and some Autism: Linking TNAP, GPLD1, Vitamin B6 and Exercise