Сравнительный анализ антидепрессантов в "малой психиатрии"

Нижеследующий текст это фактически записки на манжетах. Сюда поместил для удобства удаленного доступа. Информация техническая, узко профессиональная и для не специалистов не представляет интереса

Все современные антидепрессанты обладают примерно равным эффектом в плане собственно антидепрессивного действия, однако значительно различаются по действию на сопутствующую симптоматику, по частоте и выраженности осложнений. Именно по этим критериям их и стоит подбирать. Классические трициклические АД, равно как и ингибиторы МАО, все еще остаются «золотым стандартом» в своей антидепрессивной эффективности. Однако к их применению существует масса ограничений. ТАД имеют множество неприятных осложнений, ингибиторы МАО предъявляют жесткие требования по совместимости с другими лекарствами и соматическому состоянию пациента. В рамках парктики «малой психиатрии» они не являются препаратами выбора, к ним стоит обращаться только по исчерпанию прочих возможностей.
Для лечения генерализованного тревожного расстройства, социофобий, панических атак и большого депрессивного расстройства препаратом выбора на сегодняшний день являются селективные игнибиторы обратного захвата серотронина, СИОЗС.

Ингибиторы обратного захвата серотонина. СИОЗС.
Самый первый- флюоксетин (прозак) Патент истек в 2001, выпускается множество дженериков. В РФ доступен в дозировке 10мг и 20 мг по цене от 60-80рублей/20таблеток
в настоящее время кроме низкой цены преимуществ не имеет. Побочные явления (сравнимо с плацебо),- тошнота 24%/9%, бессонница 19%/10%, сонливость 12%/6%, тревога 12%/6%, нервозность 13% и 8%, астения 11% на 6%, тремор 9% на 2%. В большинстве случаев прием флюоксетина сопровождается сексуальными дисфункциями, связанными с понижением либидо, а также с изменением массы тела. Это проявления общие для всей группы, строго говоря, не являются осложнениями, но понижают качество жизни пациента и часто затрудняют прием; у флюоксетина они выражены в наибольшей степени. Синдром отмены выражен умеренно, и уступает пароксетину, флувоксамину и венлафаксину. Механизм действия,- через 5НТ-2с антагонизм (разновидность серотониновых рецепторов) и сигма-1-рецепторы (больше циталопрама, меньше флувоксамина).

Современных СИОЗС II поколения в продаже 5 штук. Флувоксамин (феварин), пароксетин (паксил, рексетин), циталопрам (ципрамил), эсциталопрам (ципралекс) и сертралин (золофт, асентра). Лицензии на всех истекли в нулевые, все выпускаются в дженериках. Кроме них, есть 6й препарат, - вилазодон,- только в январе 2011 допущен FDA, продажи его только начались в США, до нас доберется не скоро. Плюс дапоксетин,- обладает слабой антидепрессивной активностью, как АД не используется, эффективен при лечении преждевременной эякуляции у мужчин (допущен FDA в 2004).
Все СИОЗС II поколения обладают примерно одинаковой эффективностью,- около 50% результат на фоне лечения и 20% длительных ремиссий. Все они в 60-65% случаев вызывают сексуальную дисфункцию связанную со снижением либидо (аноргазмия у женщин, затруднения с эрекцией и эякуляцией у мужчин), а также повышение аппетита и набор веса.

Сертралин 1991 года рождения, лицензия истекла в 2006, в 2007 самый выписываемый АД. В РФ продается под множеством названий, - Асентра, Золофт, Стимулотон, Серената, Серлифт, Торин, в дозировках 50мг и 100мг по цене от 700 до 1400руб/28табл.
Эффективность сравнима со старыми трициклическими АД (амитриптилин, анафранил, имипрамил), но значительно меньше побочных эффектов. По недоказанным сведениям, применение может обострять суицидальные тенденции. Показан при большом депрессивном расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве, генерализованном тревожном, панических атаках, социофобии и посттравматическом стресс-синдроме. В 1,4 раза эффективней флюоксетина. В 80% снижает частоту панических атак; эффективность равна пароксетину и альпразоламу. Побочки (относительно плацебо)- тошнота 24% и 11%, бессонница 24% и 11%, диарея 20 и 10%, сухость во рту 14 и 8%, сонливость 13 и 7%, головокружение 12 и 7 %, тремор 8 и 2%. Сексуальные дисфункции: 61-67% мужчин отмечают негативные последствия в сексуальной жизни на приеме сертралина. У 41% женщин отмечается трудности в достижении оргазма и у 12% женщин проявляются проблемы с физиологическим компонентом сексуального возбуждения (отсутствие или недостаточность увлажнения при возбуждении). Это проблемы общие для всех СИОЗС, очень немогие АД (например,- нефазодон и бупропион) не сопровождаются сексуальными дисфункциями.

Пароксетин 1992г.р, лицензия истекла в 2007. В РФ продается под именем Паксил, Адепресс, Рекситин, в дозировке 20мг по цене от 500 до 1300руб/30 табл
Самый мощный из СИОЗС, антагонист 5НТ-1 и 5НТ-2 серотониновых рецепторов.
Самый большой синдром отмены среди всех СИОЗС. Кроме того, в отличие от прочих препаратов группы, может применяться для лечения преждевременной эякуляции. Есть сведения, что пароксетин эффективен при климактерических депрессиях и для лечения компульсивной игровой зависимости. Противопоказан до 18 лет (считается, что может обострять суицидальные тенденции). Может применяться для лечения депрессий пожилого возраста.
Побочные эффекты (сравнимо с плацебо), - тошнота 26 и 9%, сонливость 23 и 8%, трудности с достижением эякуляции 13 и 0%, астения 15 и 6%, потливость 11 и 2%, головокружение 13 и 6%, бессонница 13 и 6%, сухость во рту 16 и 12%, запор 14 и 9%, тремор 8 и 2%. Пароксетин может вызывать маниакальные или гипоманиакальные состояния, особенно у пациентов с предрасположенностью (до 8%).

Флувоксамин 1993г.р., Продается в РФ как Феварин 50мг и 100мг по цене 500-750руб/15табл.
одобрен для лечения обсессивно-компульсивных расстройств и социофобии; в том числе у подростков. Чаще всего выписывается при ОКР, в остальном показания как у прочих СИОЗС. После паркосетина 2й по выраженности синдром отмены. Нарушения сексуальной функции наименее выражены у флувоксамина среди всех СИОЗС.

Циталопрам 1989 г.р., патент истек в 2003. В РФ Ципрамил, Опра, Сиозам. 20мг и 40мг по цене 900-1700руб/28таблеток
Утвержден для лечения большого депрессивного расстройства. Также выписывается при различных тревожных расстройствах, но в этом качестве не утвержден FDA,- панические атаки, генерализованное тревожное расстройство, дисморфофобия, ОКР.
Хорошо переносится, считается предпочтительным выбором для пожилых и соматически отягощенных пациентов. Имеет антигистаминное действие,- препарат с умеренным седативным действием. Синдром отмены средний. Перекрестно с серотонином, вызывает рост концентрации дофамина в межсинаптической щели, что может приводить к эмоциональной лабильности и перепадам настроения.

Эсциталопрам 2001 г.р., патент еще действует (срок истечения 2012). На сегодняшний момент это самый выписываемый АД на западе. В РФ продается как Ципралекс и Селектра, 10мг 800-1700руб/28табл.
Показан для лечения большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства. При сходной эффективности, наименьшие среди СИОЗС побочные эффекты. Относительно плацебо ,- бессонница 14 и 4%, сухость во рту 9 и 3%, сонливость 9 и 1%, головокружение 7 и 2%, потливость 8 и 1%, запор 6 и 1%, слабость и усталость 6 и 2%, желудочные расстройства 6 и 1%.

NB! Согласно исследованиям NICE за 2010,- по мета-анализу все СИОЗС достоверно эффективны при выраженных расстройствах. При умеренных проявлениях депрессии и суб-депрессивном фоне их эффективность мало отличается от плацебо. Только 2 антидепрессанта прошли «порог клинической эффективности», - это пароксетин и венлафаксин. Для всех прочих эффективность признана недостаточно достоверной.

Не-СИОЗС АД.

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина СИОЗСН

За счет блокады как серотониновых, так и эпинефриновых рецепторов эффективность выше, чем для классических СИОЗС и сравнима со старыми ТАД. Так, для всех СИОЗС результат достигается примерно в 50% случаев, для СИОЗСН этот показатель достигает 70%. Действие препаратов меняется по мере нагнетания дозы. В малых дозировках действуют только как серотониновые ингибиторы, и в этих дозах действие ничем не отличается от обычных СИОЗС. Но по мере увеличения терапевтической дозы начинают проявлять себя как ингибиторы обратного захвата норадреналина (в большей степени у венлафаксина, в меньшей,- у дулоксетина), а в максимальных дозировках добавляется и дофаминэргический эффект. В настоящее время наблюдается постепенное смещение фокуса предпочтений от СИОЗС к СИОЗСиН. Два самых часто используемых препарата из этой группы,- венлафаксин (эффектор) и дулоксетин (симбалта). Это АД с общестимулирующим действием. Для всех выражен синдром отмены.

Венлафаксин 1993г.р. Патент истек в 2007. Второй после эсциталопрама по объемам продаж в 2009г США. Цена дженериков в РФ,- под именем Эфевелон 37,5мг 600руб/30табл; Велафакс 75мг 500руб/28табл; Велаксин 37,5мг 670руб/28 табл, Велаксин 75мг 970руб/28 табл.
Препарат, в отличие от СИОЗС, - очень редко вызывает сексуальные дисфункции и нарушение пищевого поведения. Для умеренно выраженного депрессивного расстройства один из двух АД (вместе с пароксетином), признанный NICE как прошедший порог «достоверной клинической эффективности». Лицензирован для лечения большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства и тревожных депрессий. Также назначается при социофобиях и панических атаках. Эффективность при депрессии равна амитриптилину и имипрамину, и превышает эффективность сертралина и флуоксетина. Метаанализ от 2000г показал, что венлафаксин даже превосходит по эффективности трициклические АД и равен бупропиону, но уступает последнему по числу достигнутых ремиссий. При лечении ОКР эквивалентен анафранилу, при меньшем объеме побочных явлений.
Несмотря на общестимулирующий эффект, часть пациентов отмечает выраженную седацию. Также, из-за своего адренергического действия не показан при лечении биполярного расстройства, либо рисках развития маниакальных состояний. Может повышать артериальное давление.
Осложнения (по сравнению с плацебо). Тошнота 37 и 11%, сонливость 23 и 9%, сухость во рту 22 и 11%, головокружение 22 и 9%, бессонница 18 и 10%, сексуальная дисфункция 12 и 0%, астения 12 и 6%, тревожность 6 и 3%.
44% пациентов жалуются на «трудности с запоминанием» на приеме венлафаксина. У препарата ярко выражен синдром отмены, соответствует таковому у пароксетина.

Дулоксетин Рекомендован FDA для лечения депрессий и фибромиалгии в 2004; в 2007 утвержден для лечения генерализованного тревожного расстройства. Патент не истек, дженериков не производится. В РФ продается под именем Симбалта 30мг и 60 мг от 1000руб/14капсул.
Для слабо- и умеренно-выраженной депрессивной симптоматики действие дулоксетина незначительно превышает плацебо (впрочем, как и у большинства АД). При прямом сравнении с эсциталопрамом в лечении депрессии дулоксетин показывает чуть меньшую переносимость и чуть меньшую эффективность. В лечении генерализованного тревожного расстройства абсолютно аналогичен венлафаксину. Результативность при синдроме хронической усталости в настоящее время обсуждается. Кроме того, назначается при диабетической нейропатии и синдроме недержания мочи.
Побочные эффекты соответствуют венлафаксину, однако несколько менее выражены, - тошнота, бессонница, сонливость и головокружение встречается в 10-20% случаев. Курсовой прием требует контроля за артериальным давлением.

Помимо указанных 2х препаратов, к группе СИОЗСН относятся

Милнацепран. В США FDA лицензировало его применение при фибромиалгии, но не утвердила для лечения большого депрессивного синдрома. Между тем, активно выпускается в странах Зап.Европы и Лат.Америки как антидепрессант. В РФ доступен под именем Иксел 25 и 50 мг 1500-2000руб/56табл.
Особенностью этого АД является заметное анальгезирующее действия, благодаря чему он показан для пациентов с депрессивными расстройствами на фоне хронического болевого синдрома. Для расстройств с выраженным тревожным компонентом действие милнацепрана не доказано. Побочные эффекты незначительно (около 5%) превышают плацебо. Может оказывать угнетающее действие на сексуальную функцию.

Сибутрамин Как антидепрессант не используется. Используется для лечения ожирения, понижает аппетит, эффективность как анорексанта приближается к амфетаминам. В РФ продается под именем Линдакса 10мг и 15 мг 1200-1300руб/30 табл и Редуксин 10мг и 15мг 2400-3000руб/60табл.
Desvenlafaxine (Pristiq), - активный метаболит венлафаксина, поступил в продажу в США в 2008, в РФ не поставляется.
Левомилнацепран, - изомер милнацепрана, в настоящее время в разработке.
Бицифадин, - антидепрессивный эффект не выявлен, в разработке, изучается как не-опиоидный, не-НСПВС анальгетик.

Тетрациклические антидепрессанты.
Механизм действия связан с антагонизмом серотониновых и адрено-рецепторов, что приводит к накоплению серотонина и норадреналина в межсинаптической щели, усиливают центральную серотонин- и норадрен-эргическую передачу. Самый популярный в классе- миртазапин (ремерон), иногда выписываются старые препараты,- миансерин (леривон) и мапротилин (людиомил).

Миртазапин 1990 г.р. В РФ продается под именем Ремерон 0,03 1000-2500руб/10-30табл, Миртазен 30мг 1200руб/30табл, Миртазонал 900руб/30табл
Антагонист 5НТ-2 и 5НТ-3 серотониновых рецепторов, практически не связывается с 5НТ-1. Сильный антагонист Н1-гистаминовых рецепторов. Слабо связывает альфа-адренорецепторы. Применение: БДР, ГТР, ОКР, социофобии и панатаки, бессонница, зуд.
Один из самых эффективных АД на рынке. По обзору 2009, в своей антидепрессивной эффективности превосходит СИОЗС, СИОЗСиН, бупропион и миансерин. Превосходит тразодон (триттико). Сравним с большинством трициклических АД, включая амитриптилин, доксепин и кломипрамин. Уступает имипрамину. В комбинации с венлафаксином применим для резистентных депрессий, результативность в этом сегменте сравнима с МАО.
Вызывает сильную седацию и сонливость (за счет выраженного гистаминного действия), используется для лечения нарушений сна. Вызывает повышение аппетита и рост массы тела, - одно из самых ярко выраженных проявлений среди всех АД. Кроме этого, обычные побочные эффекты,- головокружение, ослабление когнитивной функции, растормаживание, размытость и усталость зрения, яркие причудливые и ясные сновидения/кошмары, сухость во рту, запоры. По другим сведениям, частота побочных эффектов не столь драматична, и составляет (относительно плацебо): сонливость 54 и 12%, сухость во рту 25% (15%), повышение аппетита 17% (2%), повышение массы тела 12% (2%), запор 13% (7%), астения 8% (5%), головокружение 7% (3%), необычные сновидения 4% (1%), нарушение процесса мышления 3% (1%), тремор 2% (1%), спутанность сознания 2% (0%).
Относительно прочих АД редко вызвает тошноту, диарею, бессонницу и сексуальную дисфункцию.

Миансерин ~1978г.р. В РФ продается как Леривон 30мг 900руб/30табл.
Антагонист почти всех 5НТ-рецепторов. Н1-гистаминовый блокатор. Антагонист альфа-адренорецепторов. Отсутствует холинолитические проявления.
За счет гистамино- и альфа-адрено-блокады выражено седативное и анксиолитическое действие. По своему действию схож с миртазапином, но чаще проявляются аллергические реакции и менее выражено антидепрессивное действие. Не имеет явных преимущество относительно миртазапина.

Мапротилин разработан в начале 80х. Требует 3х кратного приема. Продается как Людиомил 10мг и 25мг 600-800руб/30табл.
Сильный Н1-блокатор. Умеренный- 5НТ-2 и альфа2-блокатор. Нет холинолитических проявлений. Имеет осложнения, подобные старым ТАД. Относительно прочих препаратов в своем классе заметных преимуществ не имеет.

Ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина

Бупропион (Веллбутрин, Зибан). 1974г.р., как антидепрессант допущен FDA в 1985, но в в 1986 допуск отозван. Повторно разрешен к применению под именем Wellbutrin SR (для 2х кратного приема), с 2003 в продаже как Wellbutrin XL (для 1 кратного приема). С 1997г выпускается под именем Зибан как противотабачное средство. В США по состоянию на 2007 занимал 4е место на рынке АД после сертралина, эсциталопрама и флуоксетина.
В РФ не продаетсяч. В интернете можно найти сомнительного проихождения копии от сомнительных продавцов, под именем Зибан 150мг 2100руб/60табл, позиционируется как средство борьбы с курением.
Один из самых своеобразных АД. Избирательно влияет на транспорт дофамина, также подавляет обратный захват норадреналина. Антагонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Наиболее популярен как добавочный препарат при недостаточном эффекте от основного СИОЗС. Один из 3х АД, практически не вызывающий сексуальных дисфункций (как и миртазапин и тианептин). Более того, препарат статистически достоверно повышает либидо. Не приводит к повышению массы тела.
Для клинических депрессий эффект аналогичен СИОЗС II поколения. Частота ремиссий выше, чем у венлафаксина. Доказано для циталопрама и сертралина, что в случае недостаточного ответа на монотерапию, предпочтительно дополнительное назначение бупропиона, чем смена СИОЗС на монотерапию другим препаратом. Результативность бупропион+СИОЗС 70-80%, устойчивые ремиссии 30% (против 20% при монотерапии бупропионом или СИОЗС).
Применимость при тревожных расстройствах ограничена. Умеренно эффективен при социофобиях и тревожных депрессиях. Не показан при панических атаках и не-социальных фобиях (напр. агорафобиях). Может вызвать ажитацию, особенно при неконтролируемом приеме.
Облегчает синдром отмены при никотиновой зависимости. Среди бросивших курить, в наблюдениях в течении 7 недель острую тягу к возобновлению курения на бупропионе отмечали 27%(против 56% на плацебо). Неустойчивость настроения была в 21% (против 32% у плацебо-группы). Однако, эффективность бупропиона уступает варениклину. В течении года стойкая ремиссия достигнута: 10% в плацебо-группе, 15% для бупропиона и 23% для варениклина. В начале лечения, бупропион замедляет набор веса у бросивших курить, - через 7 недель средняя прибавка веса для группы бупропиона 1,5кг, для плацебо 2,7кг; однако со временем разница теряется и на 28й неделе для обеих групп составила 4,8кг.
Может использоваться для лечения сексуальной дисфункции у пациентов без депрессии. По результатам 12 недельного курса бупропиона отмечали улучшение или значительное улучшение сексуальной жизни 63% пациентов (обеих полов), против 3% у плацебо-группы.
Есть сведения о эффективности препарата при синдроме дефицита внимания и гиперактивности у взрослых, однако эти данные еще обсуждаются. В отличие от большинства статей русской Википедии, статья, посвященная бупропиону, это практически дословный перевод английской статьи и может быть рекомендована к прочтению.

Активатор обратного захвата серотонина

Тианептин (коаксил). Известен с 1988. Продается под именем Коаксил 12,5мг 400руб/30табл. Рассчитан на 3х кратный прием.
Еще один из самых своеобразных АД. По действию прямо противоположен СИОЗС, однако тоже обладает антидепрессивным эффектом, механизм этого все еще обсуждается, видимо действие связано с перекрестным дофаминэргическим действием, а также долговременным эффектом на СА1 зону гиппокампа. За счет активации нейронального захвата обладает стимулирующим действием, повышает настроение. Имеет выраженное антидепрессивное и анксиолитическое действие без седации и антихолинергических проявлений. Может назначаться пожилым больным. Может назначаться больным алкоголизмом в абстинентный период. Обладает активностью как антиконвульсант и анальгетик.
Эффективен при тяжелых депрессиях, аналогичен амитриптилину, имипрамину и флуоксетину. Для сочетанных тревожных депрессий дает больший эффект, чем мапротилин. Пароксетин и тианептин показали сходную эффективность при лечении панических атак.
Осложнения: сухость во рту 20%, запор 15%, головокружение 13%, бессонница и/или избыточно яркие сновидения 20%
В настоящее время в РФ часты случаи злоупотребления коаксилом с целью кустарного изготовления наркотических средств, с очень тяжелыми осложнениями, поэтому из продажи он практически изъят.

Агонист/антагонист обратного захвата серотонина

Тразодон (триттико). Разработан в Италии в 60е годы. Продается в РФ как Триттико 150мг 400руб/20табл.
Рассчитан на 3х кратный прием. Утвержден FAD в 1981. Воздействует на различные 5НТ- рецепторы, к всем кроме одного из них выступает антагонистом, в то же время агонист к рецептору 5НТ-1а , угнетает транспорт серотонина. Единственный активно использующийся препарат в своем классе. Седатик. Обладает анксиолитическим и гипнотическим эффектом. Показан для лечения биполярного и монополярного расстройств, бессоннице и нарушениях сна.
За счет выраженного действия на 5НТ-2а эффективен при тревоге и депрессиях. Т.к. к прочим рецепторам его сродство гораздо ниже, поэтому не вызывает повышения аппетита и роста массы тела. Не выражено антихолинергическое действие. Может назначаться пациентам пожилого возраста. Показан для больных алкоголизмом в периоде абстиненции. Может назначаться при органических поражениях ЦНС.
Побочные эффекты в основном совпадают с ТАД, однако значительно менее выражены.
Как редкое осложнение упоминают сердечную аритмию и приапизм. Приапизм, несмотря на свою редкость, может приводить к тяжелым последствиям, т.к. в 33% случаев требует хирургического вмешательства, что может привести к стойкому нарушению сексуальной функции вплоть до импотенции.

Краткая история антидепрессантов.

Часть первая,
в которой мы смотрим изумленными детскими глазами, ничего вообще не понимаем, только зря расстраиваемся, плачем, зовем маму

К антидепрессантам всегда было много вопросов. Все лекарства как лекарства, а с этими,- умом не понять, надо просто верить. Например, все антидепрессанты разворачивают действие только ко 2й неделе приема. Традиционно руководства объясняют это тем, что «за это время лекарство накапливается». Какого черта, что значит «накапливается», молекулы внутри нейрона в стопочки складываются, или как? Любой препарат действует сразу, либо не действует вовсе. Все прочие психотропные разворачивают эффект сразу. Снотворное действует сразу. Транквилизатор действует сразу. Нейролептики, нормотимики, противосудорожные, стимуляторы,- все разворачивают эффект быстро. А эти только через 2 недели. Спрашивается, где они шляются все это время?
Антидепрессанты поднимают фон настроения больным с депрессией и не поднимают фон настроения здоровым. Это не нормально. Если вещество обладает психоактивным действием, оно оказывает одинаковое влияние и ни патологические процессы, и на физиологические. Если человеку с бессонницей дать снотворное, то что будет? Он уснет. А если здоровому дать снотворное, то что будет? Он уснет. Если тревожному и возбужденному пациенту выдать бензодиазепиновый транквилизатор, то что? Человек успокоится и затихнет. А если обычному человеку? Человек успокоится и затихнет. Старые злые классические нейролептики, тот же аминазин, до сих пор незаменимых при острых психозах, потому что это хороший способ устроить ковровые бомбардировки по взбунтовавшемуся мозгу, остановить психическую активность через обрыв дофаминовой передачи. А если здорового человека связать и колоть типичными нейролептиками, что с его ментальными процессами будет? А то же самое будет, выжженная пустыня. А с антидепрессантами это не работает. На депрессивный фон настроения оказывает действие, на нормальный- нет. Здоровый человек получит только побочки. Откуда таблетка узнает, какой человек в депрессии, а какой нет?
Более того. Каков ключевой симптом депрессии? Снижение настроения. То есть мы хотим человеку поднять эмоциональный фон, верно? Ну дык какие проблемы, есть масса веществ, быстро и гарантированно поднимающих настроение. Почему же тогда медицина их не использует? А потому что они ни черта не помогают от депрессии. Любой психостимулятор гарантированно поднимает настроение, и здоровым и больным, причем сразу, эффект с первой же дорожки. Но ни один из них не обладает антидепрессивным действием, в этом смысле амфетамины бесполезны. Господи, да банальный 40% раствор этилового спирта поднимает настроение, тоже быстро и надежно. И не обладает антидепрессивным действием, что бы там людская молва не говорила. А антидепрессанты помогают. Спрашивается, какого?

Часть вторая,
в кторой мы спрашиваем совета у духов предков, но вместо этого выслушиваем занудные стариковские россказни о делах давно минувших дней

Позволю себе пространный экскурс в историю. Откуда есть пошла психофармакология? 1876г, Фирма BASF придумывает метиленовый синий. Это первое вещество из группы фенотиазинов, но они об этом еще не знают. Метиленовый синий,- очень популярная молекула. Напр,- пиоктаннин, 1-2% раствор метиленового синего известен нам как синька медицинская, сейчас впрочем вытеснен бриллиантовым зеленым, желтым йодом и бесцветной перекисью водорода. Еще метиленовым синим когда-то лечили малярию, отравления угарным газом, получали из него инесктициды и применяли для лечения глистов в ветеринарии. Короче, уважаемое и заслуженное соединение. 1883г, из дифениламина получают собственно фенотиазин. Фенотиазин это библейский адам, из него выросло двунадесять колен разных полезных веществ. Древний исток. С начала XX века его производные стали применять в ветеринарии как глистогонное средство. С 30х годов стали крутить на предмет антиаллергических свойств, и в 1947 изобрели прометазин, - одно из первых антигистаминных, наряду с открытым в 1943 димедролом. Применяется по сей день. У прометазина оказался ярко выражен седативный, подавляющий эффект, и хирурги стали использовать его в коктейлях для наркоза. Попытались усилить тормозящее действие, и в 1950м году получили хлорпромазин, в 1951 он попал в руки к психиатрам, и так началась эпоха психофармакологии. Хлорпромазин известен нам сейчас под именем аминазина. Самый первый нейролептик. Золотой стандарт антипсихотического эффекта. Отец-основатель. 60 лет в строю. Сила действия всех антипсихотиков меряется через «аминазиновый эквивалент», точно так же, как сила действия всех транквилизаторов,- через диазепамовый эквивалент.

Параллельно этому, в 1952м году изобрели ипрониазид, предполагали, что для лечения туберкулеза. На тот момент открытая форма туберкулеза практически всегда означала смертный приговор. Естественно, что перспективы неминуемой и неприятной гибели вызывало у пациентов некоторую подавленность и печаль. Лекарства не сильно помогали, но фтизиатры заметили, что больные под ипрониазидом становятся «неадекватно счастливы». Ипрониазид оказался первым в истории антидепрессантом из группы ингибиторов МАО, в настоящее время не используется, вся группа из-за сложностей с применением вытеснена на периферию медицинской практики. Тогда же, в 50е, стали активно искать другие психотропные средства, подобные аминазину, и в 1955 появился имипрамин,- бензозепиновый аналог аминазина. Антипсихотическим эффектом он не обладал, но зато случайно выяснилось, что имипрамин оказывает антидепрессивное действие. И в 1957г это трициклическое соединение было представлено как антидепрессант. Так началась эра трициклических антидепрессантов, которые до прихода прозака были абсолютно доминирующей группой в своем классе, да и сейчас находят широчайшее применение. В 1961м зарегистрировано производное имипрамина под именем амитриптилин, - величайший антидепрессант всех времен и народов. В 1955 методом случайного перебора нашли первый транквилизатор-безодиазепин,- хлордиазепоксид (элениум), и в 1963 из него получили диазепам (валиум, сибазон, седуксен, реланиум). Так, достаточно случайно, появилась большая тройка психофармакологии,- аминазин, амитриптилин и диазепам. Нейролептик, антидепрессант и транквилизатор.

Что касается депрессий, до 1й психофармакологической революции их лечили наркотиками. Опиаты применялись до конца 50х, амфетамины до середины 60х, Потом в наш мир пришел амитриптилин и компания, и тему с наркотиками прикрыли.
Сразу же появились вопросы,- а почему собственно, эти препараты действуют? И почему надо ждать 2 недели? Отсроченное действие,- общее правило для всех антидепрессантов, самых различных по хим.составу и группе. С конца 50х стало известно про биогенные амины,- норадреналин, дофамин, серотонин. С конца 60х появились сильные подозрения, что серотонин ответственен за развитие депрессивных состояний. В 70е сформировалась биологическая теория, согласно которой во время депрессии в мозгу понижается концентрация некоторых медиаторов в синапсе. В 1977г синтезировали флюоксетин, но клин. испытания он прошел только к 1987году, и поступил в продажу в 1991 под именем «Прозак». 14 лет от синтеза до прилавка (сравните с годом-двумя, которые уходили на это в 50-60е). 1й в мире селективный ингибитор обратного захвата серотонина, который запустил 2ю фармакологическую революцию и озолотил Эли-Лилли.

Часть третья,
в которой мы продолжаем ни черта не понимать, но уже не так, как раньше не понимали, а по другому, но зато в повествовании появляются картинки и таблицы, что, как известно, успокаивает и повышает рейтинг доверия тексту

И тут мы снова возвращаемся к нашим проклятым вопросам. Ну ок, серотонин. Вот лист серотониновых рецепторов http://en.wikipedia.org/wiki/5-HT_receptor 7 типов, 13 подтипов. Если все дело в них, то почему препараты с одинаковым действием оказывают разный эффект? Блокатор 5НТ2А миртазапин (римерон) – антидепрессант, а блокатор тех же 5НТ2А кветиапин (сероквель)- атипичный антипсихотик. Ну ок, можно списать на дополнительное действие, на дофаминовые рецепторы, например. Но если блокаторы серотониновых рецепторов- антидепрессанты, резонно предположить, что агонисты будут депрессантами? Какие мы знаем 5НТ2А агонисты? Мескалин, псилоцибин, LSD, DOI, 2C-B и тому подобное. Много недобрых слов можно сказать про эти вещества, но депрессию они не вызывают, совершенно точно. На серотониновых рецепторах висит чертова уйма функций. Через них реализуют свой эффект огромное число лекарств и наркотиков. И все эти противоречия еще как-то можно было бы игнорировать, если бы не тот факт, что серотонин вообще не особенно-то и участвует в формировании настроения. Основной возбуждающий нейромедиатор в головном мозгу человека это глутамат. Основной тормозящий это ГАМК (гамма-аминомасляная кислота, GABA), которая получается все из того же глутамата. Серотонин, дофамин, норадреналин и прочие,- выполняют модулирующую и вспомогательную функцию. Глутамат задействован во всем, чем можно. К нему существует неимоверное количество разнообразных рецепторов,- ионотропные и метаботропные. Ионотропные бывают NMDA (3 типа, 7 вариантов), AMPA (4 типа) и каинатные (5 вариантов) . Метаботропных 3 группы, 8 типов. Итого 24 разных рецепторов, по грубым подсчетам.
Когда к середине 00х стали проясняться механизмы формирования эмоций, моноамиовой теории совсем поплохело.

Тут приведена таблица основных биологических теорий

С первой половины 00х появилась и стала набирать обороты нейропластическая модель. В настоящее время она практически вытеснила теорию биогенных аминов. Формирование эмоционального фона, и, соответственно, все патологические его отклонения, - формируются не на уровне отдельных нейромедиаторов. Настроения и переживания задаются по результатам совокупной деятельности различных вовлеченных отделов мозга, они не сводятся к банальному падению/повышению концентрации серотонина (либо любого другого биогенного амина) в межсинаптической щели. Взаимодействие же этих нейрональных комплексов сложно регулируется процессами долговременной потенциации (устойчивым усилением синаптической передачи между нейронами), синаптической пластичностью (изменением силы межнейрональной передачи) и эксайтотоксичностью (повреждением и гибелью нервных окончаний при сверхактивации глутаматных рецепторов) Доказано, что при длительных депрессиях источается серое вещество мозга (слой, где находятся собственно нервные клетки), уменьшается связность и ветвление нервных окончаний.
Выяснилось, что все это функционирует, регулируется и поддерживатся специальными белками- нейротрофинами (Нобелевка от 1986). Их много разных, нас особо интересует нейротрофический фактор роста, он же BDNF (Brain-derived neurotrophic factor). Есть множество работ, что BDNF имеет большое значение в образовании новых связей между нейронами и их регуляцией, и эффективен при нарушениях, характерных для депрессивных и тревожных расстройств. А его синтез, в свою очередь, регулируется как раз серотониновыми рецепторами. Поэтому серотонин-активные антидепрессанты эффективны как при депрессивных, так и при тревожных состояниях.

Происходит это примерно вот так

Антидепрессанты различными путями повышают релиз серотонина в межнейрональной щели (в некоторых вариантах,- также норадреналин и дофамин). Серотонин действует на 5НТ (серотониновые) рецепторы. На активированном рецепторе запускаются специальные ферменты-киназы. Каскад киназных реакций добирается до клеточного ядра, где активирует фактор транскрипции CREB (cAMP response element-binding http://en.wikipedia.org/wiki/CREB). CREB запускает экспрессию генов, отвечающих за синтез нейротрофического фактора, клетка начинает производить BDNF, который затем воздействует на собственный рецептор TrkB (тирозинкиназный рецептор тип В http://en.wikipedia.org/wiki/TrkB), который и запускает столь нужные нам процессы синаптической пластичности, дифференциации, устойчивости к повреждающим воздействиям и прочее.
Помимо этого, в последние пару лет появились работы, что помимо перечисленного, при депрессии в нервной ткани растут про-воспалительные агенты цитокины, которые запускают нейротоксические процессы, по типу ауто-имунных. И их активность также подавляется нейротрофическими факторами.
Дело это не быстрое, и таким образом можно объяснить длительный период разворачивания терапевтического эффекта антидепрессанта. Конечно, это объяснение тоже хромает, но выглядит гораздо убедительнее.

Часть четвертая,
в которой автором предполагался срыв покровов и полное разоблачение черной магии, но получилось как всегда

Лично меня восхитила одна статья от 2009. Why do antidepressants take so long to work? A cognitive neuropsychological model of antidepressant drug action http://bjp.rcpsych.org/content/195/2/102.long
Авторы высказывают парадоксальную идею, что антидепрессанты вообще не влияют на настроение человека. Через запуск нейротрофинов и подавление интерлейкинов антидепрессанты восстанавливают нормальную работу лимбической системы и префронтальной коры. Эти отделы мозга отвечают за формирование эмоций, баланс позитивного и негативного эмоционального реагирования, за оценки и оценочные искажения/ошибки, а также за соотнесение эмоциональных и когнитивных процессов. Приводятся данные исследований, что у пациентов с депрессией изменения обнаруживались уже с первых дней-1й недели, гораздо раньше, чем клинически проявлялся эффект лечения и восстанавливался фон настроения. На этой «пред-клиничесокой» стадии уже выявлялось изменение активности на фМРТ, пациенты начинали показывать лучший результат в батарее тестов на распознавание лиц (где предлагается интерпретировать разные выражения,- нейтральное/счастливое/несчастное), показывали меньшую частоту и масштабность когнитивных искажений, в частности,- склонности к негативному мышлению ( http://en.wikipedia.org/wiki/Negativity_bias ), и т.д.

Таким образом, эффект антидепрессантов выглядит так

То есть, по мнению авторов, не поднятие настроения приоводит к снижению эмоциональных искажений. Все прямо наоборот,- это снижение эмоционально-когнитивных искажений влечет за собой восстановление настроения.
Чем хороша эта теория? По мне, так она прекрасна всем. Она полностью согласуется с биологическими воззрениями нейропластической модели. Она полностью согласуется с психотерапевтическим подходом, поскольку объясняет, на каком моменте психология и лекарственный препарат сходятся вместе, и почему психотерапия помогает так же (а то и лучше), что и фармакотерапия. Она убирает «парадокс 2х недель», потому что согласно этим взглядам,- антидепрессанты точно такие же лекарства, что и все прочие, и начинают свое действие сразу, с первых же приемов. Также эта концепция объясняет, почему препараты помогают больным и никак не влияют на здоровых. Эти идеи дают понимание, почему разные пациенты показывают разный и трудно предсказуемый отклик на один и тот же препарат, - потому что выпрямление настроения это дальний и необязательный побочный эффект, он может быть, может не быть.
Кроме того, эта концепция очень лихая, парадоксальная и благородно безумная. Очень мне симпатична, очень.
Есть, правда, одно скользкое место, которое авторы быстро проскакивают. Дело в том, что нет никаких поводов думать, что наше абстрактное вербальное мышление каким-то образом способно воздействовать на нейрональные процессы глубоко лежащих отделов мозга. Скорее есть поводы думать, что нет, мышление не влияет на эмоции. Ну да ладно.

Эпилог,
в котором неужели кто-то еще не понял, что отгадки не будет, у этой задачи нет решения.

Все равно это офигеть как круто. Мне сложно объяснить стороннему человеку, чего это я так оживился. Просто эту санту-барбару с антидепрессантами я смотрю с первых дней своей профессиональной карьеры, и сейчас во мне нарастает такое чувство, что они приступили к показу заключительного сезона.

Дополнительные материалы
(большая часть ссылок ведет на абстракты, за доступом к полным версиям статей обращайтесь в sci-hub.org, вечная ему слава)
2007 Brain-derived neurotrophic factor and its receptor tropomyosin-related kinase B in the mechanism of action of antidepressant therapies http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725807001520
2008 Neurotrophins in depression and antidepressant effects http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18497094
2008 Neurotrophins in depression and antidepressant effects http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18497094
2008 Mechanisms of Disease. Major Depressive Disorder http://www.nejm.org.sci-hub.org/doi/full/10.1056/NEJMra073096
2009 Neuronal plasticity: a link between stress and mood disorders http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19541429
2010 The role of BDNF and its receptors in depression and antidepressant drug action: Reactivation of developmental plasticity http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20186711
2010 Role of brain-derived neurotrophic factor in the aetiology of depression: implications for pharmacological treatment http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20030415
2011 Why do antidepressants take so long to work? A cognitive neuropsychological model of antidepressant drug action http://bjp.rcpsych.org/content/195/2/102.long
2011 Inflammatory mechanisms in major depressive disorder http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21897249
2011 Cytokines and depression: findings, issues, and treatment implications http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21639803
2011 Antidepressants and neuroinflammation: Can antidepressants calm glial rage down? http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21699486

Малые транквилизаторы и нормотимики

Собрал все в кучу, чтобы в одном месте лежало. Там нет ни слова про афобазол, адаптол и прочие «народные транки»,- это отдельная история. Информация техническая и неадаптированная, для не специалистов интереса не представляет
Бензодиазепины
Существует неимоверное количество препаратов BDZ. Все они обладают обще-тормозящим действием, это препараты анксиолитики, седатики, антиконвульсанты, гипнотики, анальгетики и миорелаксанты. Но у каждого BDZ может быть ярко выражены все, либо только некоторые из эффектов (либо вовсе один), в самых причудливых комбинациях и сочетаниях. Классический набор осложнений един,- сонливость, головокружение, нарушение концентрации внимания, снижение когнитивных функций и памяти, сексуальную дисфункцию, замедление психических и двигательных реакций. У всех бензодиазепинов тенденция к росту толерантности. У всех могут быть парадоксальные эффекты, - возбуждение, опьянение и агрессия. Все в качестве снотворного ломают архитектуру сна (REM-фазу). У большинства – более или менее выражен аддиктивный потенциал и синдром отмены. Подавляющее большинство бензодиазепинов выведены из медицинской практики из-за рисков злоупотребления.
Механизм действия связан с принудительным открытием хлорного канала тормозящего ГАМК рецептора. ГАМК-рецептор бывет GABA-A GABA-B. GABA-A состоит их 2х альфа, 2х бета и 1 гамма- субъединиц. Альфа бывают гистидиновые (альфа-1, 2, 3 и 5) и аргининовые. Безнодиазепины связываются с гистидиновыми типами альфа-субъединицы (собственно BDZ-рецептор) в GABA-А рецепторе.
Хлордиазепоксид (Элениум). Самый первый, создан в 50е годы. С него все началось В РФ продается как Элениум(производства Польфа) 10мг 200руб/50табл. Амиксид (амитриптилин 25мг+хлордиазепоксид 10мг) (пр-ва Индия) 400руб/100штук. Действие слабое, селективность низкая, побочных эффектов много. В настоящее время интересен в основном историкам медицины, практическое применение не имеет смысла.

2 ключевых бензодиазепина и примкнувший к ним феназепам.
Диазепам Сибазон, Седуксен, Реланиум, Валиум. Золотой стандарт. The Benzodiazepine. Замены нет и не предвидится. Сильный анксиолитик, седатик, гипнотик, антиконвульсант и миорелаксант. Ярко выражены все положительные и все отрицательные стороны класса. Особо расписывать смысла нет,- диазепам он и в Африке диазепам.
Феназепам. 0,5 и 1 мг 70-100руб/50шт. Очевидный успех советского таблеткостроения. В UK апрещен к импорту с 2011. Сильный седатик, сильный гипнотик (сильнее диазепама), относительно сильный анксиолитик (слабее диазепама). В целом- эффективный классический бензодиазепин со всеми вытекающими +/-. При передозировках бывают неприятные дисфорические оглушения. Обладает некоторой антипсихотической активностью. Низкий аддиктивный потенциал.
Альпразолам (Ксанакс) 1981г.р. Альпразолам 0,25 и 1 мг 70-220руб/50шт. Т1/2 10-15 часов. Самый популярный БД, и вообще,- самый продаваемый психотропный препарат в мире, 11 место в общем зачете за 2010. Выраженный анксиолитик и умеренный седатик, широкое терапевтическое окно, - поэтому очень удобен в использовании. Прямые показания- GAD и панатаки, но можно использовать везде,- тревожно-депрессивных состояниях, генерализованных тревожных расстройствах, посттравматическом стрессе, психосоматических заболеваниях, агорафобиях, социальных фобиях. Побочные эффекты как для всех прочих, но менее выражены и преходящи. Бывают парадоксальные реакции. Синдром отмены для недолгих курсов порядка 5% , если принимать больше 8 месяцев,- частота увеличивается до 43%.
Сибазон и нозепам на сверхстрогом учете, феназепам тяжелый, мезапам и грандаксин слабые: альпразолам практически монополист в своем сегменте.

Классические БД,- диазепам, оксазепам, нитразепам (выводится из обращения, практически не доступен), клоназепам (выводится из обращения, практически не доступен), темазепам (сигнопам) (не подлежит продаже), празепам (в РФ не доступен), флюразепам (в РФ не доступен), бромазепам (в РФ фактически не доступен), хлоразепат (в РФ не доступен), нордазепам (в РФ не доступен).
Оксазепам (Нозепам, Тазепам) . Известен с 60х. Т0,5 5-15часов. Активный метаболит диазепама. Седатик и анксиолитик. Широкое терапевтическое окно. Относительно диазепама,- сравнимый анксиолитический эффект, меньший седативный и менее выражены побочки и постэффекты. Медленно наращивает активность, - 1-2 часа до разворачивания действия. Как прочие БД демонстрирует рост толерантности. Относительно соседей по классу ниже аддиктивный потенциал и злоупотребление. Из побочек,- относительно чаще развиваются осложнения со стороны ЖКТ,
Нитразепам (Радедорм) 5мг 55руб/20шт Т0,5 16-38 часов. В первую очередь- превосходный гипнотик. Также обладает седативным, анксиолитическим и миорелаксирующим действием. Высокий аддиктивный потенциал, поэтому практически выведен из обращения.
Клоназепам. 2мг 130руб/30шт. Дериват нитразепама. Т1/2 18-50 часов. Изначально антиконвульсант. Также обладает выраженной снотворной и анксиолитической активностью. Седативное действие уступает диазепаму, лучше переносится. Хороший препарат, но тоже обладает высоким аддиктивным потенциалом. Практически выведен из обращения.
Лоразепам . 1971г.р. Лорафен 180руб/25табл.Т0,5 9-16 часов. Большой классический БД, быстро разворачивает действие, высокий аддиктивный потенциал. Гипнотик, седатик, вызывает антероградную амнезию (высокое сродство к собственно GABA в GABA-A рецепторе) . Относительно хорош при лечении тяжелых тревожных расстройств на коротких дистанциях. Синдром отмены может проявится уже после недельного курса. Практически выведен из обращения.
«Дневные» транквилизаторы
Медазепам (Мезапам, Рудотель). Мезапам 10мг 70-100 руб/50шт Умеренный анксиолитик, слабый седатик, очень слабый гипнотик и миорелаксант. Удачный «дневной» транквилизатор. Хорошо переносится, может вызывать некоторую заторможенность.
Тофизопам (Грандаксин) 50мг 300руб/60табл. Умеренный анксиолитический эффект. В отличие от прочих БД, не обладает седативным, противосудорожным и миорелаксирующим действием. Обладает умеренным стимулирующим эффектом, стабилизирует вегетатику. Может назначаться как «дневной» транквилизатор, не снижает работоспособность, не вызывает сонливости. По анксиолитической эффективности примерно соответствует мезапаму, но по причине отсутствия седативного действия не помогает при нарушениях сна, при возбуждении. Иногда может обострять беспкойство и раздражительность. Выпускается в странах Вос.Европы и бывш СССР, Японии. В США, Канаде и Зап.Европе не используется.
Мезапам и Грандаксин примерно одинаковы в собственно анксиолитической эффективности. Оба по силе действия очень скромны, это самые слабые из бензодиазепинов, однако и побочные эффекты у них крайне мало выражены. Разница в том, что мезапам обладает некоторым успокаивающим действием, поэтому может назначаться при возбуждении, раздражительности, ажитации. Грандаксин обладает некоторым стимулирующим эффектом, поэтому применим при слабости, подавленности и апатии.

Небензодиазепиновые транквилизаторы
Гидроксизин (Атаракс) 1956г.р. Древний антигистамин, самый первый пиперазин, основатель ветвистого семейства препаратов. Они все в данном контексте нам не интересны, а вот атаракс до сих пор имеет ограниченное применение. Хороший блокатор H1, слабый блокатор 5НТ-2с серотониновых(что обеспечивает анксиолитический эффект). С приходом бензодиазепинов вытеснен на периферию практики, но и с него есть польза. Сильный седатик, сильный гипнотик, слабый анксиолитик. Главное достоинство,- не подавляет когнитивные процессы, память и внимание. Нет роста толерантности, нет синдрома отмены. Может назначаться пожилым пациентам .
Этифоксин (Стрезам) разработан в 60е во Франции. 50мг 130-200руб/24 Умеренно эффективный транквилизатор не-BDZ. Эмулирует действие BDZ, блокируя GABA-А рецепторы, но биндит бета1 и 3 субъединицы. Придуман как антиконвульсант, но также умеренный анксиолитик. Минус- эффект не дотягивает до классических БД. Плюс- отсутствуют характерные побочки БД, может использоваться как дневной препарат у работающих людей. Кроме того, за счет разных точек приложения, можно сочетать с обычным БД для снижения дозировки и/или повышения эффективности лечения.
Буспирон (Спитамин). 1986 г.р. Патент снят в 2001. Теоретически продается в РФ как Спитамин, практически не найти. Частичный агонист 5НТ-1а серотониновых рецепторов.
FDA утвержден только для лечения GAD средней степени. Не показан при пан.атаках, не одобрен для ОКР и фобий. Off-label назначается вместе с СИОЗС для потенцирования действия и скрадывания постэффектов. Нет роста толерантности и аддиктивного потенциала. Потенциально очень хороший препарат, трудно сказать, почему его практически нет в аптечной сети. Вообще, в группе азапиронов, к которой относится буспирон, сейчас в разработке под десяток препаратов,- анксиолитиков и антипсихотиков, на разных стадиях готовности. Возможно, в ближайшие годы значимость этого класса вырастет.

Z-drug
Небензодиазепиновые препараты, действующие подобно бензодиазепину. Все гипнотики. Обладают селективным действием к некоторым подтипам альфа-субъединиц GABA-A рецептора, вследствие чего снотворный эффект проявляется с меньших доз и гораздо раньше седативного, противотревожного и миорелаксирующего. У всех короткие периоды полураспада. По этой причине собственно как анксиолитик не используются, это чистые снотворные. Решают проблему засыпания, не решают проблему плохого сна. Братья залеплон, зопиклон и золпидем.
Зопиклон 1986г.р. В РФ Имован 7,5мг 270руб/30шт, Релаксон 125руб/20 шт, Сомнол 140руб/20шт, Торсон, Пиклодорм, Слипвэлл. Полураспад 6 часов (9ч после 65 лет).
В US официально не продается, продается в Канаде и UK. Начиная со 2й недели может нарастать зависимость, поэтому не рекомендуется применение более 4х недель. Активен к альфа2 (в большей степени) и альфа1(в меньшей степени) субъединицам ГАМК-рецептора. Умеренно деформирует структуру сна. При злоупотреблении вызывает зависимость. Не рекомендовано управление автотранспортом. В списке риска для суицидов, но в чистом виде летальная передозировка сомнительна, возможно только в комплексе с опиатами и/или алкоголем. Взаимоусиливается с алкоголем, и может провоцировать амнестический эпизод, как Рогипнол.
В US производится препарат Эсзопиклон (Lunesta). Активный стереоизомер Зопиклона, отличается только меньшей действующей дозой, в остальном идентичен. Причины вывода препарата на рынок чисто маркетинговые, в ЕС и РФ не поставляется.
Залеплон. В РФ Анданте 10мг 250руб/7капс. Полураспад 1 час,- самый быстрый из всех Z. Высоко селективен, биндит в основном альфа1-субъединицу GABA-A рецептора. Не меняет структуру сна (из за быстрого выведения). По этой же причине на следующий день крайне редка седация. Распространен в US, в UK выписывается редко, т.к. NHS рекомендует зопиклон.
Золпидем1992г.р. Ивадал 10мг 850руб/7шт, Санвал 350 руб/7шт, Нитрест, Гипноген, Зольсана, в общей сложности 8 торговых названий.
2 часа полувыведения. Установлено, что при приеме 3-5табл/неделю с промежутками, общим курсом до 12 недель,- риски роста толерантности и зависимости минимальны. Но в целом,- такой же рост толерантности, такая же зависимость. Принципиально от предыдущих 2х не отличается, относительно их несколько удачней баланс по силе действия/побочным эффектам. Как и к золиплону, к препарату предъявлялись претензии, что может провоцировать амнезию, однако на деле это скорее всего просоночные состояния у больных, которые они впоследствии забывают. Еще хочу отметить шикарную инструкцию к золпидему,- сразу видно, не сами придумывали, а у буржуев списали.

Нормотимики
Антиконвульсанты. Помимо прямого использования как проитвоэпилептических средств, в психиатрической практике применяются в основном для лечения биполярного расстройства (в основном маниакальных эпизодов). FDA не одобрило ни один антиконвульсант для лечения тревоги, в ЕС к лечению GAD допущен прегабалин. Широчайшее off-label применение антиконвульсантов в отечественной практике для лечения самой разнообразной психопатологии,- вопрос обсуждаемый.
Карбамазепин. 1963г.р. 200мг 35руб/50табл. Из группы карбоксамидов. FDA одобряет: эпилепсия, невралгия тройничного нерва, биполярное расстройство-маниакальный эпизод. Off-label используется за свое седативное действие+потенцирует действие всех тормозящих препаратов. Побочки,- сонливость заторможенность, гол.боли, нарушение координации, желудочное расстройство. Механизм действия связан с блоком закрытия Na-каналов. Na-каналы формируют потенциал действия в нейроне, после чего инактивируются. Карбамазепин подавляет их закрытие, вследствие чего они становятся не способны к проведению следующего возбуждения. В меньшей степени потенцирует ГАМК-рецепторы через альфа1, бета2 и гамма2- субъединицы.
Прозводные карбазмазепина,- Окскарбазепин(1990) и эсликарбазепина ацетат(2009) при сходной эффективности не имеют седативного сопутствующего действия, поэтому применяются только в рамках лечения эпилепсии.
Ламотриджин 1990г.р. Ламиктал 25 и 50мг 500руб/30шт, Ламитор 25мг 400руб/30шт, Конвульсан 100мг 670руб/30шт. Группа триазинов. Как и карбоксамиды,- ингибитор закрытия Na-канала, но с более широким спектром действия. Основное применение,- антиконвульсант. Применим для лечения депрессивной фазы биполярного расстройства. Психиатрическое off-label использование,- деперсонализации, шизоаффективное расстройство, пограничное личностное и пост-травматический стресс-синдром. В качестве дополнительного средства возможно использование для униполярных депрессий. Из осложнений,- в первую очередь следует учитывать кожные проявления (возможны от аллергической сыпи до тяжелых некротических форм). В остальном,- обычный седативный набор.
Габапентин 1993г.р. Габапентин 300мг 320руб/45шт, Конвалис 400руб/50шт, Тебантни 900руб/50шт, Нейронтин 1400руб/50шт. ГАМК-аналог. Изначальные предположение о препарате как агонисте ГАМК не подтверждаются. Биндит альфа2дельта субъединицу Са-канала, подавляет прохождение нейронального сигнала. Снижает высвобождение глутамата, норадреналина и нейропептида Р, активирует глутамат-декарбоксилазу (отвечает за превращение возбуждающего нейротрансмиттера глутамат в тормозящий ГАМК). Прямые показания,- судороги, фибромиалгия, нейропатические боли. Дополнительные,- мигренозные боли и биполярное расстройство. Ограниченно полезен в лечении расстройств тревожно-депрессивного круга. Вызывает прибавку веса. Побочки: Головокружение 45%, сонливость 28%, увеличение веса 16%, сухость в рту 15%, тремор 11%. Возможны периферические отеки. Есть сведения, что повышает суицидальные риски (как и традиционные АД, дает «депрессивное окно»). Синдром отмены только при резком обрыве.
Прегабалин 2004г.р. Лирика 75, 150, 300 мг. 150мг- 620руб/14капс, 2400руб/56капс Прямые показания аналогичны габапентину. После скандала с Пфайзером FAD так и не допустил препарат к лечению тревожных расстройств. Однако в ЕС признан средством для лечения GAD, эффективность в этом сравнима с альпразоламом и венлафаксином. Восстанавливает сон, не влияет на его структуру. Нет роста толерантности и зависимости. Относительно габапентина легче переносится, меньше побочных эффектов. Эффективность относительно предшественника- выше чем у габапентина(не доказано), идентична габапентину (не доказано).

Нейролептики
Из-за высоких рисков осложнений и побочных эффектов решение о применении «малых» нейролептиков всегда принимается в индивидуальном порядке. Ни в коем случае они не могут считаться препаратами первой линий.
Сонапакс. Известен с 60х. 10 и 25мг 300руб/60табл. Типичный фенотиазид, иногда ошибочно относят к атипичным нейролептикам. Высокая кардиотоксичность, поэтому в лечении эндогенных заболеваний (где требуются высокие дозировки) применения не нашел, в малых дозах может использоваться в лечении расстройств до-психотического регистра. В древности применялся в Европе при лечении ажитированной депрессии и тревоги, эпилептической дисфории. В США, Канаде и ЕС выпуск препарата полностью прекращен с 2005, из практики изъят. В РФ в этом и других качествах применяется до сих пор, популярный «корректор поведения». Полный набор всех фенотиазиновых побочек, однако вследствие малых дозировок проявляются они относительно мягче, и относительно легче переносятся, нейролептический синдром редок. Типичными сопутствующими проявлениями является акатизия, заторможенность, подавление когнитивных функций, импотенция/аноргазмия,
Хлорпротиксен 1959г.р. 15 и 50 мг 80-150руб/30табл. Типичный тиоксантен, ближайший родственник аминазина, в отличии от него гораздо мягче переносится. Как и все тиоксантены, обладает выраженным ингибирующим действием на 5НТ2, D1, D2, D3, H1, холино- и альфа1-рецепторы. Для западной медицины представляет исключительно исторический интерес, в РФ активно используется как «корректор поведения» при психопатоподобных расстройствах, для купирования возбуждения. Сильное седативное действие. Осложнения: все обычные для большого нейролептика, но менее ярко выражены.

Для атипичных нейролептиков общим является высокая селективная активность в отношении серотониновых и дофаминовых рецепторов, низкая- к холино-, гистамино- и адрено-рецепторам, что дает высокую эффективность при относительно неярких и легко переносимых пробочных эффектах. Между тем, все они обладают седативным действием, вызывают прибавку веса и сексуальные дисфункции, с невысокой вероятностью может проявляться любое из характерных нейролептических побочных эффектов и осложнений. Для вне-психотического круга расстройсв в буржуазных странах обычно используются следующие атипичные антипсихотики
Рисперидон 1994г.р. Рисполепт 2мг 4000руб/56табл, Рилепит 2мг 600руб/20табл Риссет 2мг 900руб/20табл Допущен FDA для лечения шизофрении и биполярного расстройства. Off-label широко назначается как седатик и анксиолитик для разнообразных тревожных и депрессивных расстройствах непсихотического круга,- генерализованных тревожных расстройствах, резистентных депрессиях, ОКР, панатаках.
Кветиапин. Сероквель 25мг 1600руб/60таб, Лаквель 25мг 620руб/60табл, Кветилепт 100мг 1500/60табл, Допущен FDA для лечения шизофрении и биполярного расстройства. Как и рисперидон, Off-label широко назначается как седатик и анксиолитик для широкого спектра патологий,- тревожных расстройств, депрессий, ОКР, панических атак, алкоголизма и проч. По данным от 2004, приобретение сероквеля в рамках самолечения без назначений врача (как противотревожное, снотворное и успокаивающее средство) превысило использование по прямым показаниям.
Оланзапин. Зипрекса 5мг 2200руб/28табл. 1996г.р., патент истекает в 2011, скоро будут дженерики, но пока нет. Высокоаффинен к 5НТ2 серотониновым, в меньшей степени к D2 дофаминовым рецепторам, к гистамино-холино- и адрено-рецепторам активность низкая. Прямое применение- эндогенные психозы. В 2009 рекомендован FDA для назначения в комбинации с флуоксетином при резистентных депрессиях. Как дополнительное и средство резерва используется для лечения широкого спектра тяжелых тревожных расстройств (включая пантатаки) и большого депрессивного расстройства. Может использоваться для лечения нарушений сна. Нулевой аддиктивный потенциал. Побочные эффекты как правило связаны со снижением памяти и концентрации, набором веса, апатией, сонливостью и проч. обычными для нейролептиков проявлениями.
Зипрасидон. Зелдокс 60мг 4200руб/30табл 2001г.р., патент до 2013. Лечение шизофрении. Вследствие высокой цены,- какое либо off-label применение препарата неактуально.