Ожирение

Избыточный вес и ожирение. Общие положения

Тут не будет ни слова про обмен белков, жиров и углеводов. Во-первых, обменные процессы человека прекрасно описаны в любом учебнике по биохимии. Во-вторых, метаболизм питательных веществ не принципиален для понимания сути проблемы лишнего веса.
Ожирение не болезнь обмена. Ожирение это нарушение пищевого поведения, связанное с утратой контроля над импульсивными влечениями. Все интересное, что там происходит, происходит в головном мозгу, а не в кишечнике и не в жировой ткани.

Именно мозгом-то мы и займемся.
Поиск и потребление питательных веществ это самое главное занятие любого живого организма, человека в том числе. Найти новый ресурс, чтобы можно было его покушать, избежать опасностей, чтобы кушать и дальше, передать свои гены по цепи поколений, чтобы они кушали, когда нас не станет. В этом весь смысл. Разумеется, для обеспечения столь важной деятельности выстроена сложнейшая и многокомпонентная система, регулирующая наши взаимодействия с едой.

Вот сухой перечень медиаторов, влияющих на пищевое поведение. Это только то, что актуально для головного мозга, сюда не вошли пищеварительные энзимы, регулирующие метаболизм гормоны и ферменты, и прочая соматика. Только нейробиологически значимые соединения.

Повышающие потребление пищи
Грелин, нейропептид Y, агути-подобный пептид AgRP, орексин, меланинконцентрирующий гормон (MCH) , галанин, соматотропин-рилизинг фактор GHRH, кокальцигенин (CGRP, calcitonin gene-related peptide), мотилин, бета-эндорфин, бета-казоморфин, ноцицептин

Снижающие потребление пищи
Лептин, кокаино-и амфетамино-подобный пептид CART, альфа-меланоцит-стимулирующий гормон a-MSH, кортикотропин-релизинг фактор CRH, холецистокинин CCK, глюкагон, обестатин, нейротрофический фактор мозга BDNF, цилиарный нейротрофный гормон CNTF, нейропептид S, нейропептид FF, нейротензин, нейромедин, глюкагоноподобный пептид тип 1 и 2 (GLP), апополипопротеин А IV, соматостатин, тиреолиберин, бомбезин, амилин, ксенин, гипофизный аденилат-циклаза активирующий полипептид PACAP, энтеростатин, интерлейкины.

Как видите, это очень обширный список. Разумеется, не все они одинаково значимы, для многих из них воздействие на прием пищи является побочным и вторичным эффектом, но так или иначе, все они участвуют.

Самый нижний уровень это соединения, вырабатывающиеся в органах пищеварения и периферических нервных узлах. Для всех из них основной функцией является обеспечение нормального гомеостаза и метаболизма, собственно влияние на пищевое поведение это вторичный эффект, в основном они действуют периферически. Благодаря их автономному действию у человека даже в вегетативном состоянии, при полном выключении корковых отделов, сохраняется пищеварительная функция. Самые известные из этих соединений,- холецистокинин, грелин и лептин.

Холецистокинин и амилин. Холицистокинин вырабатывается в 12-перстной кишке, амилин в поджелудочной железе, в ответ на активацию этих отделов. Оба аноректики, оба подавляют аппетит. Рецепторы к ним находятся как в пищеварительной системе, так и в головном мозгу. Эти соединения ускоряют чувство насыщения, таким образом, человек (или животное) съедает меньше за один прием. Не влияют на частоту приема пищи. При внутривенном введении холецистокинина и агонистов амелиновых рецепторов объем порции снижается на 15-20%. В больших концентрациях меняют вкусовые ощущения в сторону неприятных и отталкивающих. Кроме того, холецистокинин сильнодействующее рвотное средство.

Грелин. Вырабатывается в желудке. Один из самых известных «гормонов голода». Концентрация грелина постоянно растает на фоне голода и критично падает сразу после приема пищи. Между тем, у грелина существует множество мишеней, помимо центров голода, и только регуляцией приема пищи дело не ограничивается. На животных моделях искусственное завышение уровня грелина в крови приводит к перееданию и ожирению, но что интересно, в группе мышей с полностью блокированным синтезом грелина пищевое поведение вовсе не меняется в сторону анорексии, «безгрелиновы» мыши имеют совершенно обычный фенотип. У людей с ожирением уровень грелина может быть как повышен, так и понижен. В целом же, хотя грелин несомненно влияет на жировые клетки, пищеварительную функцию и нейроны ствола мозга, нет оснований сводить к нему всю клинику ожирения.

Лептин. Как грелин называли «гормоном голода», так и лептин называли «фактором сытости». Вырабатывется жировыми клетками, задействован в механизмах обратной связи. Взаимоусиливает действие холецистокинина (CCК). Как и ССК, влияет на прием пищи в сторону уменьшения порции, но не влияет на частоту. Лептин,- еще один из пептидов-регуляторов энергетического гомеостаза, но сам по себе он не является фактором сытости.

Можно еще долго говорить про повышающие потребление пищи орексины, галанин и мотилин, про подавляющие аппетит нейромедин U, меланокортин, глюкагон-подобный белок и прочая прочая, но каждый раз общий вывод будет тот же,- все эти соединения значимы в контроле обменных процессов, но ни одно из них не является непосредственно запускающим механизмом нашего пищевого поведения.

Будем искать этажом выше, на уровне глубоких стволовых структур мозга.
В латеральном гипоталамусе расположено дугообразное ядро (arcuata nucleus, далее Arc), которое считается ключевым центром голода и насыщения. В нем находится 2 популяции нейронов, условно «голодовые» и условно «сытые». Нейроны эти реагируют на комплекс сигналов, приходящих от организма и связанных с энергетическим обменом- на прямую имульсацию солитарного тракта (нервные волокна, идущие от пищеварительной системы), на выброс активных пептидов и гормонов (грелин, лептин, инсулин и проч.), а также напрямую на уровень сахара крови.

Основное соединение «голодных» нейронов Arc это нейропептид Y. Повышение концентрации нейропептида Y ведет к обострению аппетита, чувству голода и меняет поведение в сторону активного поиска пищи. Что интересно, даже на этом уровне все не так однозначно. Так, к нейропептиду Y в головном мозгу находят 6 разных рецепторов, и только некоторые из них напрямую связаны с обострением чувства голода, активация других на пищевом поведении никак не сказывается, а некоторые и вовсе подавляют аппетит.
Другое важное соединение- агути-подобный пептид AgRP, его производит примерно треть от общего числа NPY-нейронов. Конкурентно вытесняет альфа-меланоцит-стимулирующий гормон a-MSH на меланокортиновых рецепторах. a-MSH обладает выраженным аноректическим действием, соответственно, AgRP напротив, обостряет чувство г голода.

Помимо «голодных» нейронов группы NPY/AgRP в латеральном гипоталамусе есть группа «сытых» нейронов,- группа POMC/CART. POMC это проопиомеланокортин, сложно устроенный прогормон, который в дальнейшем разламывается на разные важные соединения, в частности на a-MSH (альфа-меланоцит-стимулирующий гормон, упоминался выше). Часть POMC нейронов помимо прочего производит CART- кокаино-амфетамино-подобный пептид. CART это внутренний психостимулятор, через свое действие на дофаминовую систему он обладает активирующим и растормаживающим эффектом, одновременно при этом ускоряет метаболические процессы и подавляет аппетит и прием пищи, его рассматривают как «эндогенный амфетамин».

Между тем, вся эта система не особо значима в рассмотрении феномена переедания и избыточного веса, так как Arc в основном занимается «энергетическим голодом», это контроль и регуляция обменных процессов, гедонистический же голод, т.е. наш прием пищи, направленный не на биологические потребности, а на субъективное подкрепление и удовольствие, - это этажом выше.

Проблема хронического переедания, и как следствие, вызванного им ожирения,- это наши игры с системой вознаграждения. Именно тут все важное и происходит.
Внешние стимулы,- вид, вкус и запах еды поступают через разные сенсорные входы (вкусовой, визуальный и ольфакторный соответственно) и собираются воедино в узлах таламуса. Внутренние стимулы (избыток/недостаток питательных веществ в организме, чувство голода/сытости) проходят через дугообразное ядро латерального гипоталамуса. Все эти сигналы собираются воедино в стриатуме, - основном узле лимбической системы, отвечающим за наш эмоциональный статус, влечения и избегания, поощрения и наказания.

В стриатуме есть дорсальная и вентральная часть. Самый важный отдел вентрального стриатума это прилежащее ядро, Nucleus accumbens, это ключевой «центр удовольствия». Большая часть проекций нейронов, задействованных в пищевом поведении, сходятся в этом узле. Если точнее, - в скорлупе прилежащего ядра (nucleus accumbens shell), еще точнее,- в медиальной его части.
Nucleus accumbens shell играет фундаментальную роль в регуляции пищевого поведения в качестве интегративной субкортикальной системы. Там происходит сопряжение специфичной «пищевой» системы и соответствующих регулирующих именно пищевое поведение веществ (нейропептид Y. AgRP, CART, орексин, ноцицептин, амилин и проч.) с неспецифическими системами вознаграждения, общими для все человеческих потребностей и влечений,- опиатной, дофаминовой и эндоканнабиноидной.

И, наконец, самый верхний этаж, - это уже взаимодействие не отдельных нейромедиаторов, но функциональных структур мозга.
Прилежащее ядро связано со всей остальной лимбической системой, а лимбическая система связывается с префронтальной корой, где в верхнебоковых отделах (dorsolateral prefrontal cortex) обслуживаются когнитивные схемы, поведенческие стереотипы и рабочая память, а в орбитофронтальном комплексе происходят процессы целеполагания, предсказания результата и ожидания вознаграждения.

Собственно, через эту систему,- dlPFC/OFC/AcShell, и происходит реализация конечного гедонистического поведения, направленного на получение субъективно приятного пищевого вознаграждения. Это и есть hedonic hot-spot, и ее работа не сводима к какому-то отдельному нейрональному узлу, и уж тем более- к какому-то отдельному химическому соединению.
Поэтому концентрация на каком-то одном соединении, - грелине, лептине, орексине либо любом прочем, как и фокусировка на каком-либо отдельном рецепторе, - каннабисном, дофаминовом или же серотониновом, - не даст понимания ситуации.

Исходя из сказанного, появляется понятный соблазн рассматривать нарушения пищевого поведения в рамках патологических зависимостей. Действительно, есть много общего между механизмами ожирения и зависимостей от психоактивных веществ, но тут дело не в том, что можно рассматривать избыточный вес как «конфеточную наркоманию», дело в том, что reward system одна на всех, и для всех состояний, связанных со снижением или утратой контроля над импульсивным поведением, задействованы одни и те же базовые механизмы.
Для патологических и для нормальных, - для зависимостей от психоактивных веществ, нарушений питания, игромании, любовного влечения, шопоголизма, интернет-зависимости, коллекционирования и прочего прочего, - общий принцип действия един.

Люди отчетливо предпочитают сладкое, жирное и соленое. Эти вкусы нечасто встречаются в дикой природе, и они субъективно расцениваются как наиболее привлекательные. Люди готовы их есть даже без объективной на то необходимости, потому что прием вкусной еды включаются не только пищеварительная секреция, но и система вознаграждения, описанная выше.
Далее раскручивается классический патологический цикл.
Ввод вкусняшки- опийно-дофаминовый релиз- субъективное удовлетворение- желание повторить- еще вкусняшка- истощение системы вознаграждения- субъективное удовлетворение страдает- потребность проломить толерантность- задираем интенсивность входящего сигнала- едим еще больше и больше вкусняшек…PROFIT
Линки к любой аддикции очевидны. У людей с ожирением выражено снижение дофаминовых D2 рецепторов (как у коакиновых или амфетаминовых наркоманов, но разумеется, не столь масштабное). Блокатор опийных рецепторов налтрексон (применяется при лечении героиновой зависимости и алкоголизма) снижает субъективную «приятность и притягательность» вкуса, хотя никак при этом не влияет на метаболически обусловленное чувство голода и насыщения. Но еще раз хочу подчеркнуть, это не повод увлекаться и заносить ожирение в разряд пищевой аддикции, это повод понимать, что фундаментальный механизм един.

Что же до влияния наследственности, то существует множество генов-кандидатов, влияющих на наши вкусовые пристрастия. Например, ген, кодирующий рецептор вкуса горечи. Люди, у которых чувствительность к горьким вкусам ниже, а чувствительность к сладким вкусам соответственно выше, достоверно чаще страдают проблемой лишнего веса (это где-то треть от европеоидной расы). Или например,- генетическая нечувствительность тканей к лептину ведет к раннему ожирению, торможению метаболизма и пониженной терморегуляции. У людей, чьи родители либо сиблинги страдают ожирением, риск развития выше примерно в 10 раз.
При этом «гена ожирения» не существует. Различные генетические наборы подталкивают нас под руку, но это риски и предрасположенности, это не жесткая и неизбежная предопределенность. Когда влияние наследственности на обмен значительно, проблемы образуются уже в детском и подростковом возрасте, поэтому значительная часть детского ожирения,- это генетика и нарушение обмена (яркий тому пример,- прекрасная и зримая результативность коррекции лептинового обмена при патологии соответствующего гена). Если речь идет об ожирении у взрослых, влияние наследственности глубоко вторично, это лишь некоторая, причем незначительная, доля от общей картины.

Внятных данных по эпидемиологии ожирения для России не существует, приходится пользоваться данными США и Европы, и на глаз соотносить с нашей ситуацией. По состоянию на 2008 год избыточным весом (ИМТ>25) страдают (ну, или наслаждаются) 68% американцев, из которых у 33,8% есть клиническое ожирение (ИМТ>30). На 850 миллионов хронически недоедающего человечества приходится 1 миллиард с избыточным весом, из них 400 миллионов с ожирением.
Интересный факт. Эпидемия ожирения, разворачивающаяся на Западе в течение 20 лет, не в последнюю очередь связана с успехами антитабачной компании, запущенной примерно в те же сроки. Так, в США за этот период число курящего среднего класса снизилось с 45% до 24%. Показано, что повышение цены средней пачки сигарет на 10% повышает число людей с ожирением на 2%. Это не удивительно. Мы можем отказаться от никотина, но не можем отказаться от системы подкрепления. И проводился подсчет, что по общему итогу вред от ожирения превысил вред от курения. То есть антитабачная кампания скорее негативно сказалась на здоровье нации. Хотя, конечно, для отдельно взятого человека гораздо веселее услышать про диабет, нежели про рак.

В обществе существует явная стигматизация по избыточному весу. Люди с ожирением воспринимаются окружающими как мало привлекательные, менее успешные, менее интеллектуальные, ленивые, эгоистичные, слабохарактерные, с низким социальным статусом. Что толстые люди воспринимаются как сексуально непривлекательные, это очевидно. Женщина с избыточным весом тратит гораздо больше времени на поиск партнера и вынуждена соглашаться на худшие предложения. Замужние женщины в среднем весят больше незамужних того же возраста. Стигматизация касается не только брачно-сексуальных взаимодействий, но проявляется и в поиске работы. Тучный мужчина зарабатывает в среднем на 5% меньше, толстая женщина на 12%.
Причем в тот же период, когда стала нарастать эпидемия ожирения, стандарты красоты начали сдвигаться в противоположную сторону, к худым и спортивным телам, что легко обнаружить, сравнив современные обложки глянцевых журналов с образцами 50х-60х годов.
Пренебрежение толстыми заставляет их и дальше быть толстыми. Более половины случаев обрыва диетических программ у женщин связано с тем, что они сталкивались с явными или скрытыми проявлениями «стигмы толстяков», что вызывало у них острый эмоциональный дискомфорт, и, как следствие, потребность возместить страдания доступным поощрением. Так случается «невротическое заедание».
Эта социальная стигматизация иррациональна, но закономерна. Не рациональна она потому, что не делает худых людей более счастливыми, и уж тем более не делает толстых худыми; только делает толстых несчастными и еще более толстыми. Но она же и закономерна, потому что любое общество склонно к сегрегации, а избыточный вес- легко заметный и определяемый внешний дефект, тем более, что, в отличии от этнического, имущественного или социального неравенства, каждый может оказаться как внизу, так и наверху иерархии. Таким образом, у людей возникает иллюзия свободного выбора и личной ответственности за свое положение. По факту, - свободного выбора в том, чтобы быть толстым не больше, чем свободного выбора в том, чтобы быть бедным, но если идею, что «ты сам виноват в своем бедственном положении» можно услышать разве что от ультра-консерватора, то идею, что «люди с ожирением сами виноваты, просто надо меньше жрать» можно услышать от любого прохожего.
Можно это отношение разделять, осуждать либо относиться безразлично, но в любом случае, это неизбежная социальная закономерность, это не заговор модельеров и не зловещий умысел маркетологов и не хитрый план корпораций. Эта стигматизация существует и она никуда не денется в обозримом будущем. Полагаю, следует воспринимать ее как данность. Реальность, данная нам в ощущениях.

Откуда стало так много людей с лишним весом,- это вопрос скорее к экономистам, нежели биохимикам. Еда дешевеет. Американец тратит на еду 7,2% от доходов, западная Европа 9-10%, восточная Европа 20-25%, Россия 30-35%. Люди чаще едят вне дома, люди чаше покупают полуфабрикаты. Вернее сказать, дешевеет не еда вообще, дешевеют калории. Вкусное стало дешевым, невкусное дорогим. Чем вреден фаст-фуд? Ничем не вреден. МакДональд не врет, когда рассказывает про натуральную котлету огурцы салат и сыр. Проблема не в том, что он плохой и вредный. Проблема в том, что он слишком хорош для нас. Жирное, сладкое и соленое,- сама сущность вкусности. Суточная норма калорий, вошедшая за один 15 минутный перекус. Эта еда совершенна. Воплощенная платоновская идея еды с точки зрения кроманьонца. Поэтому ничего удивительного, когда кроманьонцу на его 50тысячелетие подарили такое счастье, он не смог и не стал отказываться.

Если рассказывать о жизни жировой ткани, это будет в основном история про липиды. Но если рассказывать про переедание, это будет история про углеводы. Сахар сам по себе обладает довольно явственным эйфоризирующим, анальгезирующим и психоактивным действием. Для детей ясельной группы простая сахарная пилюля обладает обезболивающим действием, близким по результативности к опийным анальгетикам, но уже к дошкольному возрасту этот эффект полностью пропадает, потому что к этому моменту сладкие вкусы прочно входят в рацион и человек надежно и навсегда выходит на плато толерантности.

То есть вся эта история про эпидемию ожирения,- это история о том, как перед человеком встала задача принимать решения, которые он не умеет принимать и делать выбор, который он не хочет делать. Сознание редко допускается до участия в принятии решений, обычная его задача,- информационное обслуживание, и в ситуации с перееданием так оно и происходит,- вокруг уже готового поведенческого стереотипа мы выстраиваем идеи самооправдания или самообвинения, рационализиурем или игнорируем, но это уже наши личные стратегии по преодолению когнитивного диссонанса, это уже сервис и техподдержка.

Эти феномены хорошо изучены в рамках поведенческой экономике. Напр., -в выборе «1 доллар сейчас или 3 доллара завтра» люди скорее выберут сумму меньшую, но сразу, в выборе «1 доллар через месяц или 3 доллара через месяц и один день» люди с легкостью согласятся подождать на день больше. На коротких дистанциях мы предпочитаем выгоды, которые к нам ближе, на длинных - которые для нас существеннее(hyperbolic discounting bias). Текущие поощрения очевидны, отдаленные невнятны, и человек при прочих равных не склонен к рискам ради достижения дополнительных бонусов, но склонен рисковать, чтобы избежать потерь (loss aversion bias)
Мы не очень-то обращаем внимания, что и как мы едим. Причем чем меньше обращаем внимания, тем больше едим. По анализу диетических само-отчетов обнаружено, что люди недооценивают до 800 ккал, то есть почти треть от съеденного. Сравнивали 2 группы женщин, в Колумбусе (США) и Ренне (Франция). Средний ИМТ американок 28, средний ИМТ францеженок 23. Более 60% француженок во время еды заняты только едой, и лишь 30% американок не сочетают прием пищи с другими занятиями (телевизор, чтение газет etc.) (bias blind spot)

Иными словами,- решения о текущих поведенческих актах (к которым относится пищевое подкреплении) принимаются без участия сознания, когда решения приняты, очень часто сознание их так и не замечает, а когда замечает, то обычно ограничивается вторичной информационной обработкой.
Конечно, можно собрать волю в кулак и железной рукой гнуть линию. Можно это делать день. Неделю. Месяц. Но бесконечно контролировать себя невозможно, концентрация внимания размывается, фокус усилия смещается, вожжи выпадают из слабеющих рук и мозг возвращается в штатный режим функционирования.
Обычно основной упор делается на конкретных пищевых рекомендациях, но они как раз не очень-то важны, на мой взгляд. Самая эффективная диета это любая диета, которую вы в состоянии держать неограниченно долго. Первый день едим куриное филе на пару. Второй день едим рукколу с дайконом. Третий день питаемся чувством собственной никчемности. Четвертый день питаемся королевской пепперони с двойным салями и сыром.

Именно поэтому в течении 3х лет примерно 80% возвращается к исходному весу, и это статистика для лучших, достоверно эффективных и тщательно проработанных программ, которые в РФ вообще отсутствуют. Для самостоятельных худельцев успешные ремиссии вообще 5%. Хотя, тут следует сказать, это данные именно по клиническому ожирению, для обычных же граждан и гражданок на диете, скорее всего, цифры будут чуть получше.
Один раз толстый -всегда толстый. Это с одной стороны. С другой стороны,- последние пару веков мы стали очень долго жить.
И, честно говоря, я не очень себе представляю, чем еще можно развлечь себя в столь длинную и довольно однообразную жизнь, кроме как заняться попаданием в 5% по различным категориям.

Дополнительные материалы
2004 Neurobiology of Food and Fluid Intake линк на google.books
2007 The Metabolic Syndrome and Obesity линк на google.books
2007 Appetite and Body Weight: Integrative Systems and the Development of Anti-Obesity Drugs линк на google.books
2008 Encyclopedia Of Obesity линк на google.books
2009 The Rise of Obesity in Europe: A Twentieth Century Food History линк на google.books
2009 Obesity: A Reference Handbook линк на google.books
2010 Obesity Prevention: The Role of Brain and Society on Individual Behavior линк на google.books
2010 Metabolic Basis of Obesity линк на google.books
2011 Behavioral Neurobiology of Eating Disorders линк на google.books
2011 Eating Behavior and Obesity: Behavioral Economics Strategies for Health Professionals линк на amazon