Аудиоинтервью

Интервью с доктором Дэвидом Моренсом о необходимости разработки широко защитных вакцин против коронавируса. (13:33)Скачать

За последние 20 лет произошли четыре вспышки коронавируса со смертельным исходом: ТОРС (тяжелый острый респираторный синдром, 2002 и 2003 годы), БВРС (ближневосточный респираторный синдром, с 2012 года), а теперь Covid-19 (с 2019 года). Научные данные и экологическая реальность предполагают, что коронавирусы снова появятся в будущем, потенциально представляя угрозу существованию.1 Бетакоронавирусы, вызвавшие эти эпидемии, распространены во всем мире среди многочисленных видов летучих мышей. Полная вирусологическая и географическая протяженность этого энзоотического резервуара неизвестна; однако он все чаще распространяется на людей и других млекопитающих.2 Из-за сохранения генетических и структурных рецепторов у видов млекопитающих многие из этих бетакоронавирусов животных “предварительно адаптированы” для заражения людей путем связывания с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), что облегчает вирусные побочные эффекты и постоянную передачу.3 Некоторые коронавирусы животных, которые могут обладать пандемическим потенциалом, уже идентифицированы, и еще многие предстоит обнаружить.

Нам нужен исследовательский подход, который может охарактеризовать глобальную “коронавирусную вселенную” у нескольких видов, охарактеризовать естественную историю и патогенез коронавирусов у лабораторных животных и у людей и применить эту информацию при разработке широко защитных “универсальных” вакцин (защита от всех бетакоронавирусов и, в идеале, всех коронавирусов).

На данный момент у нас мало понимания вселенной эндемичных и потенциально возникающих коронавирусов. Хотя коронавирусы распространены по всему миру, наиболее важные очаги распространения бетакоронавируса находятся в Юго-Восточной Азии и прилегающих районах южного и юго-западного Китая. Предварительная идентификация и секвенирование летучих мышей и других адаптированных к млекопитающим коронавирусов из этого региона свидетельствуют о быстрой эволюции и огромной вирусной сложности. Многочисленные виды летучих мышей передают сарбековирусы (вирусы, подобные SARS, включая SARS-CoV-2) друг другу и многочисленным млекопитающим, включая людей, с высокой скоростью. Генерация новых геномов путем смешанной инфекции и гомологичной генетической рекомбинации приводит к существенному генетическому разнообразию коронавирусов, аналогичному тому, что наблюдается при эволюции вируса гриппа А у диких птиц, других животных и людей. Тот факт, что различные коронавирусы, каждый из которых содержит большую часть генома SARS-CoV-2, были обнаружены в одном регионе Лаоса, свидетельствует о том, что строительные блоки для пандемических коронавирусов постоянно обмениваются посредством генетической рекомбинации.

Чтобы полностью охарактеризовать экосистему коронавируса, совместные международные усилия должны включать обширную выборку вирусов нескольких видов летучих мышей в разных местах, а также диких и сельскохозяйственных животных, в том числе кошек — циветт в масках (Paguma larvata) и енотовидных собак (Nyctereutes procyonoides), которые часто заражены коронавирусами, а также вирусными и серологическими исследованиями людей, занимающихся дикой природой и торговлей сельскохозяйственными животными, и тех, кто профессионально подвергается воздействию летучих мышей. Такой отбор проб мог бы способствовать своевременному выявлению возникновения пандемии или борьбе с ней; он также позволил бы изучить перекрестно реагирующие эпитопы, что важно для разработки вакцины, и поддержать эпидемиологические и серологические исследования инфекции человека.

Чтобы получить представление о естественной истории и патогенезе, будет важно изучить коронавирусы, которые, вероятно, когда-то были пандемическими, но теперь стали эндемичными. Эти четыре вируса ― бетакоронавирусы OC43 и HKU1 и альфакоронавирусы 229E и NL63 ― вызывают в основном легкие инфекции верхних дыхательных путей и могут быть изучены на лабораторных животных и людях4 чтобы охарактеризовать их эпидемиологию, клеточный тропизм, вызванные иммунные реакции, перекрестно-реактивные и перекрестно-защитные эпитопы, а также механизмы, с помощью которых они выживают и развиваются в условиях высокого популяционного иммунитета. Исследования этических проблем человека4 могут проводиться с использованием современных геномных, транскриптомных и иммунологических инструментов.

Наконец, нам срочно нужны универсальные вакцины против коронавируса.5 в Соединенных Штатах Covid-19 пандемией частично управляется стандартными мерами общественного здравоохранения, такие как социальное дистанцирование, маскировка, изоляция больных и пострадавших, закрывая места, где люди скапливаются в закрытых помещениях, и других мер, а также атипичная пневмония-ков-2 вакцины (две РНК вакцины и один аденовирус-векторная вакцина). Однако, как бы ни были важны эти вакцины, их защитная эффективность со временем снижается, что требует дополнительных доз. Вакцинация также не смогла предотвратить “прорывные” инфекции, позволяя последующую передачу другим людям, даже если вакцина предотвращает тяжелые и смертельные заболевания.

Люди, которые были естественным образом инфицированы SARS-CoV-2, также могут быть естественным образом реинфицированы, как было показано в случае эндемичных коронавирусов, вирусов гриппа, респираторно-синцитиального вируса (RSV) и многих других респираторных вирусов. Более того, иммунитет после естественной инфекции SARS-CoV-2 в сочетании с иммунитетом, индуцированным вакциной, до сих пор не предотвратил появление и быстрое распространение вирусных вариантов, таких как вариант с высокой степенью передачи дельта (B. 1.617.2) и недавно идентифицированный “вызывающий озабоченность вариант омикрона (B. 1.1.529)”, который по состоянию на конец ноября оказался высокоразвитым. Остается неизвестным, может ли и как может быть достигнут постоянный защитный иммунитет, и может ли он предотвратить появление иммунных вариантов побега SARS-CoV-2.

Эти отрезвляющие факты свидетельствуют о том, что атипичная пневмония-КоВ-2 вряд ли будет ликвидирована, не говоря уже о ликвидации; она, вероятно, будет продолжать циркулировать бесконечно в периодических вспышках и эндемиках. Между тем, в обозримом будущем вполне может появиться неизвестное количество коронавирусов животных с неизвестной способностью к передаче и летальностью. Поэтому мы должны значительно ускорить наши усилия в области вакцинологии от коронавируса.

Ограничения вакцин против SARS-CoV-2 предполагают, что в конечном итоге их необходимо будет заменить вакцинами второго поколения, которые вызывают более широкий защитный и более прочный иммунитет. Теперь мы должны уделить приоритетное внимание разработке широко защитных вакцин, таких как универсальные вакцины против гриппа, над которыми мы работаем в последние годы. Универсальная вакцина против коронавируса идеально защитила бы от SARS-CoV-2 и многих коронавирусов животного происхождения, которые могут вызвать будущие зоонозные вспышки и пандемии. Идеальные характеристики таких вакцин включают свойства, связанные как с индивидуальной, так и с общественной защитой при пандемиях (см. вставку).

ИДЕАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА УНИВЕРСАЛЬНОЙ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ КОРОНАВИРУСА.*

ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ЗАЩИТА

Необходимый

• Предотвращает клинические заболевания
• Предотвращает заражение всеми сарбековирусами и мербековирусами
• Предотвращает заражение вирусным дрейфом и вариантами рекомбинации
• Вызывает быстрый и надежный иммунный ответ
• Не обладает ограниченной иммуногенностью вакцины у лиц с уже существующим иммунитетом
• Индуцирует иммунитет к нескольким вирусным компонентам
• Является безопасным и приемлемым для общественности
• Безопасен для беременных женщин
• Не индуцирует антителозависимое усиление с последующим воздействием вируса дикого типа
• Может использоваться для людей всех возрастов

Желательный

• Обладает высокой эффективностью в одной дозе
• Индуцирует устойчивый пожизненный системный иммунитет
• Индуцирует устойчивый пожизненный иммунитет слизистых оболочек
• Вызывает повышение иммунитета с последующим воздействием вируса дикого типа
• Не изменяет микробиом дыхательных путей
• Является доступным по цене и может использоваться в странах с низким уровнем дохода
• Эффективен у лиц с иммуносупрессией

ЗАЩИТА СООБЩЕСТВА

Необходимый

• Охватывает все сарбековирусы и мербековирусы
• Охватывает все эндемичные коронавирусы человека
• Может быть использован для профилактики пандемии
• Основан на платформе, которая легко обновляется с помощью новых антигенов

Желательный

• Предотвращает передачу
• Уменьшает или укорачивает выделение вируса
• Создает стойкий иммунитет стада
• Не вызывает нейтрализации беглых мутантов
• Стабилен при хранении
• Вызывает усиление иммунной защиты при последовательной вакцинации

* Перечисленные функции описывают действительно универсальную вакцину, хотя существующие подходы к вакцинации вряд ли позволят достичь всех этих целей. Наивысшим приоритетом должен быть всеобщий охват бетакоронавирусами с дополнительным охватом эндемичных и других коронавирусов.

Разработка универсальных вакцин против коронавируса потребует решения фундаментальных вопросов о природе защитного иммунитета от коронавируса. В отличие от респираторных вирусов, вызывающих системные инфекции (например, корь, краснуха, вирусная инфекция ветряной оспы и оспа [ликвидирована в 1980 году]), несистемные респираторные вирусы, такие как эндемические коронавирусы, вирусы гриппа, RSV, вирусы парагриппа и SARS-CoV-2, в основном заражают эпителиальные клетки на поверхности слизистых оболочек и имеют ограниченный контакт с системной иммунной системой. Таким образом, они вызывают неполный и временный защитный иммунитет и допускают повторные инфекции и неоптимальные реакции на системно вводимые вакцины.

В ходе исследований необходимо будет решить несколько важнейших вопросов. Каковы системные и слизистые иммунные корреляты защиты после естественной коронавирусной инфекции и после вакцинации, особенно в отношении В-и Т-клеток памяти слизистых и дыхательных путей? Какие подходы к вакцинации позволят повысить иммунитет к нескольким антигенам вирусных белков и индуцировать как долгосрочную гуморальную, так и клеточную память? Каковы ключевые гуморальные и клеточные иммунные мишени, которые позволят нам достичь надежного, прочного и широкого защитного иммунитета против разнообразных и быстро развивающихся бетакоронавирусов? Какие соответствующие модели коронавирусной инфекции и иммунитета на животных можно использовать для адекватной оценки иммунных реакций и эффективности вакцины?

Хотя в конечном счете потребуются клинические исследования эффективности вакцины, мы также должны начать сейчас исследовать корреляты иммунитета человека как после естественной инфекции SARS-CoV-2, так и после вакцинации, в том числе путем оценки длительности реакций и их локализации (слизистой и системной). Исследования человеческих проблем4 с человеческим “вирусом простуды” коронавирусы (например, OC43), вероятно, будут иметь важное значение. Вместе с исследованиями на животных такие клинические исследования могли бы значительно повысить эффективность универсальных вакцин против коронавируса, помогая определить дизайн иммуногена и оптимальные пути и способы вакцинации.

Наш продолжающийся опыт борьбы с нынешней пандемией Covid-19, а также постоянная угроза появления других потенциально пандемических коронавирусов обусловливают необходимость оперативной разработки безопасных и широко защитных вакцин против коронавируса. Это проблема, решению которой мы должны сейчас полностью посвятить себя.

Формы раскрытия информации, предоставленные авторами, доступны по адресу NEJM.org.

Эта статья была опубликована 15 декабря 2021 года по адресу NEJM.org.

Принадлежность к авторам

Из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний, Бетесда, доктор медицинских наук.

Дополнительные материалы

Список литературы (5)

1. 1.Моренс Д. М., Таубенбергер Дж. К., Фаучи А.С. Столетняя история двух пандемий: пандемии гриппа 1918 года и COVID-19, часть II. Am J Общественное здравоохранение 2021;111:1267-1272.
• Перекрестнаяссылка. открывается в новой вкладке
• Научная сеть. открывается в новой вкладке
• Медлайн. открывается в новой вкладке
2. 2.Энтони С. Дж., Джонсон К. К., Грейг Д. Дж.и др. Глобальные закономерности в разнообразии коронавирусов. Вирус Evol 2017;3:vex012-vex012.
• Перекрестнаяссылка. открывается в новой вкладке
• Научная сеть. открывается в новой вкладке
• Медлайн. открывается в новой вкладке
3. 3.Летко М., Зайферт С.Н., ОливалК. Дж., Плаурайт РК, Мюнстер В. Дж. Разнообразие, распространение и возникновение вирусов, переносимых летучими мышами. Nat Rev Микробиол 2020;18:461-471.
• Перекрестнаяссылка. открывается в новой вкладке
• Научная сеть. открывается в новой вкладке
• Медлайн. открывается в новой вкладке
4. 4.Хиггинс П.Г., Филпоттс Р. Дж., Скотт Г.М., Уоллес Дж., Бернхардт Л. Л., ТирреллД. А. Интраназальный интерферон как защита от экспериментальной респираторной коронавирусной инфекции у добровольцев. Противомикробные средства Химиотерапия 1983;24:713-715.
• Перекрестнаяссылка. открывается в новой вкладке
• Научная сеть. открывается в новой вкладке
• Медлайн. открывается в новой вкладке
5. 5.Джурджа Л.Т., Хан А, Мемоли М. Дж. Универсальные вакцины против коронавируса: время начинать сейчас. Вакцины NPJ 2020;5:43-43.
• Перекрестнаяссылка. открывается в новой вкладке
• Научная сеть. открывается в новой вкладке
• Медлайн. открывается в новой вкладке

Близкие Ссылки

Цитирование статей (2)

1. Анна Вальд. (2022) Бустерная вакцинация для снижения передачи и инфицирования SARS-CoV-2. ДЖАМА 327:4, 327.
• Перекрестнаяссылка . открывается в новой вкладке
2. Zezhong Лю, Чжоу Цзе, Вэй Сюй, Вэй Дэн, Yanqun Ван, Meiyu Ван, Цян Ван, Мин Се, Jingming Донг Xinlingбыл Ван, Weijin Хуан, Lixiao Син, Miaoling Он, Чуньлиня Тао, Youhua Се, Илу Чжан, Ван Youchun, Jincun Чжао, Zhenghong Юань, Цинь Чуан, Шибо Цзян Лу Лу. (2022) Роман жало агонист-адъювантом Пан-sarbecovirus вакцина вызывает мощный и прочный нейтрализации антител и Т-клеточных откликах на мышах, кроликах и NHPs. Клеточные Исследования 184.
• Перекрестнаяссылка . открывается в новой вкладке