S 580 4Matic появилась с небольшим отставанием от других, но анонсировали ее еще во время презентации W223 в сентябре. Машина оснащена 4,0-литровым бензиновым мотором M176 с двумя турбокомпрессорами мощностью 503 л.с. и крутящим моментом 700 Нм, а также системой типа «мягкий» гибрид, то есть применяется стартер-генератор, добавляющий еще 22 л.с. и 250 Нм при разгоне. Двигатель агрегатирован с девятиступенчатым «автоматом» 9G-Tronic. Привод полный. Время разгона с 0 до 100 км/ч составляет 4,4 секунды, «максималка» — 250 км/ч.