Супрессия ТТГ при раке щитовидной железы: польза или лишний риск?

В 2010 году Biondi и Cooper (то на что ссылалось большинство прошлых руководств и клинических рекомендаций), предложили разумную для своего времени концепцию: целевой ТТГ должен определяться не только риском рецидива рака, но и вероятностью сердечно-сосудистых и костных осложнений. Авторы сформировали девять сочетаний онкологического риска и риска нежелательных явлений, при этом рекомендуя наиболее жесткую супрессию ТТГ <0,1 мМЕ/л пациентам с высоким риском рецидива, озвучивая сроки 5-10 лет. Ноги растут от туда.

Но насколько надежна доказательная база?

Положительный эффект супрессии в обзоре обосновывался преимущественно старыми ретроспективными исследованиями. Например, метаанализ 2002 года показал снижение совокупного риска прогрессирования, рецидива или смерти (RR 0,73). Однако включенные исследования существенно различались по объему хирургии, применению РЙТ и методам наблюдения, а заместительная и супрессивная терапия нередко вообще не разделялись. То есть исключить влияние тяжести заболевания и других методов лечения невозможно.

Более современные данные выглядят значительно менее убедительно. В метаанализе 2024 года среди пациентов промежуточного и высокого риска супрессия не улучшала совокупные показатели безрецидивной выживаемсоти или выживаемости без прогрессирования (HR 0,75; 95% ДИ 0,48-1,17). Не было подтверждено и улучшение общей или опухоль-специфической выживаемости (HR 0,69; 95% ДИ 0,31-1,52). При этом риск сердечно-сосудистых и костных осложнений был значимо повышен (HR 1,82; 95% ДИ 1,30-2,55). Ограничения сохраняются: высокая гетерогенность работ, большинство исследований ретроспективные, определения супрессии различались.

Метаанализ 2025 года, включивший 5320 пациентов, также не выявил значимого различия в рисках рецидива при использовании порогов ТТГ 0,1, 0,5 или 2,0 мМЕ/л. Наиболее заметный сигнал пользы обнаружен у пациентов с отдаленными метастазами, при ТТГ ≥0,1 мМЕ/л риск прогрессирования был выше (HR 3,30; 95% ДИ 1,53-7,10). Но это результат подгруппового анализа пациентов с отдаленными метастазами, а не доказательство того, что всем пациентам высокого риска необходимо поддерживать неопределяемый уровень ТТГ.

Риски терапии также нельзя считать теоретическими. Наиболее последовательно описаны фибрилляция предсердий, неблагоприятное ремоделирование сердца и потеря костной массы, особенно у пожилых пациентов и женщин после менопаузы. Чем дольше супрессия, тем больше риски. При этом избыточное снижение ТТГ не демонстрирует дополнительной онкологической пользы по сравнению с умеренной супрессией или её отсутствием.

Если заглянуть в рекомендации разных профессиональных сообществ (NCCN, SNMMI/EANM, ESMO, ETA) - везде значятся немного разные цифры <0,1 / 0,1-0,3 / 0,1-0,5 / 0,3-2,0 / 0,5-2,0 и разные сроки.

Все рекомендации основаны преимущественно на ретроспективных наблюдательных данных низкого качества. Ни одно руководство не ссылается на крупные РКИ, подтверждающие конкретные целевые уровни ТТГ.

Кроме того, мы понимаем что ТТГ достаточно вариабельный параметр и сам по себе, и за счет лабораторной погрешности. Кроме того, как Вы видите, все задают немного разные целевые диапазоны, на разное время. Если брать среднее значение ТТГ, это маскирует вариабельность, если однократное измерение, то это не отражает реальную экспозицию.

Потом смотрим на конечные точки - биохимический рецидив (повышение ТГ) является суррогатным показателем. Более или менее значимыми клиническими исходами являются структурный рецидив, необходимость повторного лечения, но основное это опухоль-специфическая и общая смертность. Большинство исследований используют комбинированные конечные точки, смешивающие суррогатные и клинически значимые исходы.

Всё это делает просто невозможным адекватный обощенный анализ данных.

Что изменилось в ATA 2025 ?

Рекомендации фактически отказались от универсальных жестких диапазонов. Решение о снижении ТТГ ниже референсного интервала должно быть индивидуальным, а уверенность в доказательствах остается низкой.

При отличном или неопределенном ответе рекомендуется нормальный ТТГ.

При биохимически или структурно неполном ответе возможно снижение ТТГ ниже нормы, но точный целевой диапазон/время не установлены, как и польза.

Супрессия ТТГ никогда не требуется пациентам низкого и промежуточного риска без признаков заболевания.

Нужно ли продолжать супрессировать ТТГ у пациентов высокого риска рецидива, в отсутствии признаков болензи ? Данных мало, но складывается впечатление что эти лишено здравого смысла.

Итог: статья 2010 года важна как ранняя попытка сбалансировать пользу и вред от лечения. Но предложенные в ней конкретные уровни ТТГ и сроки 5-10 лет основаны преимущественно на экспертной интерпретации слабых наблюдательных данных.

Сегодня супрессия ТТГ выглядит наиболее обоснованной только при сохраняющейся, прогрессирующей или метастатической болезни. Все.

При достижении отличного ответа (ремиссии) поддержание низкого ТТГ скорее вредит пациенту!

Рассуждения про идею подавлять ТТГ пациентам с раком щитвоидной железы.

Предположим, что ТТГ - тиреоТРОПНЫЙ горомон, способствует пролиферации и активность тиреоцитов, соответственно потенциально может стимулировать и опухоль (очень похожую на ткань щитовидной железы). Именно из этого соображения родилась идея - "чем ниже ТТГ, тем лучше".

Интересный разбор этой темы мне попался здесь (полный текст в комментариях).

Суть там в том, что концепция "меньше ТТГ = лучше", слишком упрощена. На поведение опухоли могут одновременно влиять: активность натрий-йодного симпортера и экспрессия тиреоид-специфических белков (степень дифференцировки по сути), рецепторы ТТГ, возможно концентрация Т4,Т3. и т.д.

Связывание ТТГ с рецептором ТТГ активирует целый ряд сигнальных путей, поддерживающие функцию, дифференцировку, выживание и пролиферацию тиреоцитов. В теории низкий ТТГ должен снижать активность рТТГ приостанавливая этот процемм. Однако реакция опухолевых клеток скорее всего неоднородна, некоторые клетки могут отвечать увеличением роста, другие практически не реагировать. Для реализации пролиферативного эффекта и формирования инвазивного фенотипа могут дополнительно требоваться другие/множественные тригеры. В животных моделях стимуляция рТТГ вызывала зоб (увеличение размеров ЩЖ), но не канцерогенез, а супрессия ТТГ не останавливала прогрессирование уже сформированной метастатической опухоли. В доклинических моделях повышение концентрации Т4, способствовало активации сигнальных путей стимулирующих пролиферацию и ангиогенез, подавляя апоптоз.

Понятно что мы не мышки. Но снижая ТТГ с помощью больших доз левотироксина, мы устраняем один возможный стимул роста, но одновременно можем запускать другие механизмы поддерживающие опухолевый рост.

Совершенно точно подавлять ТТГ пациентам с низкодифференцированными опухолями бессмысленно. Возможно когда-то мы будем определять степень экспрессии ряда параметров (например рТТГ, ТГ и др.) в опухоли, чтобы определить кому нужно подавлять ТТГ, а для кого это бесперспективная затея.

А в отношении оценки рисков и пользы мне понравилась одна убедительная, хорошо спланированная (на сколько это возмонжо) работа - Wang et al. (2015):

• Дизайн: ретроспективная когорта (Memorial Sloan Kettering), 2000–2006
• Выборка: 771 пациент (569 женщин), средний возраст 48±14 лет, тотальная тиреоидэктомия, низкий или промежуточный риск ATA 2015
• Медиана наблюдения: 6,5 лет
• Определение супрессии: медиана ТТГ ≤0,4 мМЕ/л (супрессированная группа - 465 пац) против >0,4 мМЕ/л (306 пац)
• Первичные конечные точки: безрецидивная выживаемость (БРВ) + комбинированный исход с ФП и остеопорозом
• Результат: HR 1,02 (95% ДИ 0,54–1,91); p=0,956 - незначимо, супрессия ТТГ не улучшала безрецидивную выживаемость
• Комбинированный исход ФП + остеопороз: HR 2,1 (95% ДИ 1,00–4,30) - значимо повышенный риск при супрессии
• Частота событий: структурный рецидив 43/771 (5,6%); остеопороз 29/739 (3,9%, оценивался только у женщин); ФП 17/756 (2,3%)

Вот и думайте.