Иммунотерапия и эндокринные осложнения: когда цена прогресса измеряется гормонами

Вакцинация, антибиотики, антисептика, кардиология, хирургия, контроль хронических заболеваний и многое другое - это все позволило людям сегодня жить дольше. Для справки, средняя продолжительность жизни за последние 100 лет увеличилась примерно с 40-45 до 70-75 лет! Т.е. благодаря медицине, в целом, мы стали "доживать" до своего рака. Как бы это странно не звучало, возраст можно назвать одним из важнейших факторов риска рака, т.к. выше вероятность накопления генетических повреждений, ошибок репарации, изменений иммунного надзора и других процессов.

Но есть и вторая, более оптимистичная часть. Онкология, в особенности за последние 10-15 лет, просто безумно продвинулась вперед, появилось большое количество по настоящему эффективных опций лечения. Раньше для многих распространенных опухолей выбор сводился к хирургии, лучевой терапии и достаточно грубой цитотоксической химиотерапии. Буквально за время моей сознательной дейятельности у нас появились или стали более доступны молекулярно-генетические исследования, клеточные технологии, тераностика а также такие варианты таргетной терапии, как - тирозинкиназные ингибиторы, антитело-лекарственные коньюгаты и, конечно, моноклональные антитела (та самая иммунотерапия).

Собственно о последней и пойдет речь. James P. Allison и Tasuku Honjo получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2018 году, "за открытие терапии рака путем ингибирования отрицательной иммунной регуляции". Эти красавчики, на ряду с другими исследователями, помогли показать что иммунная система умеет атаковать опухоль, но опухоль часто использует естественные "тормоза" иммунного ответа, чтобы спрятаться. Если эти тормоза снять, Т-клетки смогут снова увидеть и атаковать опухолевые клетки.

Так появились ингибиторы контрольных точек иммунного ответа - immune checkpoint inhibitors (ICI). Основные мишени - CTLA-4, PD-1 и PD-L1.

Упрощенно, CTLA-4 регулирует раннюю фазу активации Т-клеток, а ось PD-1/PD-L1 важна для ограничения иммунного ответа в периферических тканях и в опухолевом микроокружении. Блокируя эти сигналы, препараты усиливают противоопухолевый иммунный ответ. Связывание PD-L1 с PD-1 подавляет способность Т-клеток уничтожать опухолевые клетки, а блокада этого взаимодействия позволяет Т-клеткам атаковать опухоль.

Звучит великолепно. И в целом так и есть. Для лечения метастатической меланомы и НМРЛ эта терапия стала по истинее game changer`ом.

Но у любой хорошей истории в медицине есть раздел "нежелательные явления".

Если иммунную систему освободить от части тормозов, она может начать работать не только против опухоли. Под удар может попасть натурально любая ткань или орган: кожа, кишечник, печень, легкие, суставы, нервная система, сердце. И, конечно, эндокринные железы. И мы знаем что эндокринные нарушения (особенно щитовидная железа) входят в топ-3 иммунно-опосредованных осложнений терапии ингибиторами контрольных точек.

Этот материал может быть полезен врачам-эндокринологоам, онкологам, также и пациентам и всем сочувствующим.

Чем отличаются эндокринные осложнения от других

Если вспомнить шутку про ревматологов и ГКС (со всем уважением, понимаю что все не так просто), то при иммуно-опосредованных нежелательных явлениях мы реально почти все начинамем лечить ГКС, но эндокринные осложнения как раз таки исключение. Здесь нужна заместительная гормональная терапия (ну да, иногда глюкокортикоидами).

Гепатит может разрешиться. Кожная токсичность может уйти. Колит может пройти. А вот нарушенная функция эндокринной железы чаще всего не восстанавливается.

Кроме того, эндокринные осложнения могут развиваться не только во время лечения, но и иногда уже после его прекращения. К счастью большинство из них имеет относительно невысокую степень тяжести (я говорю про самые частые проблемы, с щитовидной железой). Во многих случаях противоопухолевую терапию можно не прерывать, если состояние контролируется. Но часть осложнений может быть жизнеугрожающими.

В этом и заключается клиническая ловушка. Эндокринные осложнения нередко выглядят "не драматично": слабость, сонливость, похудание, снижение аппетита, тахикардия, тремор, апатия, снижение либидо, нарушение цикла, жажда, полиурия, запоры. В онкологии все это очень легко списать на что угодно: сам рак, химиотерапию, стресс, возраст, анемию, бессонницу, сопутстввующие заболевания или психо-социальные факторы.

Иногда это правда просто усталость, а иногда гипотиреоз или первичная/вторичная надпочечниковая недостаточность. И вот это уже совсем другая история.

А ЕЩЁ! Важнейшая штука, что нарушения могут быть первичными в следствие повреждения самого органа (щитовидная железа, надпочечники) или вторичными из-за повреждения гипофиза, которая регулирует их работу.

Щитовидная железа страдает чаще всего

Сперва вспомним как регулируется и работает ЩЖ.

Соответственно мы можем получить гипотиреоз или тиреотоксикоз, но в большинстве слуачев деструктивный, с быстрым иходом в тот же гипотиреоз.

На практике гипотиреоз имеет мильон не специфических жалоб. Проще всего оценить ТТГ и Т4св. чтобы определиться связано ли это с ЩЖ или нет. И давайте, пожалуйста перестанем уже рассматривать назначение капелюшечек тироксина на ТТГ 4-10, по крайней мере у онкологических пациентов.

Обычное обследование должно включать ТТГ и Т4св., до начала терапии. Если был гипоитреоз в анамнезе и есть отклонения, то корректируем дозу и начинаем, если не было и все ок исходно, то контролируем 1 раз в месяцев, первые 6 месяцев. Соответственно если выявляем манифестный гипотиреоз - назначем тироксин. Если пациент пожилой и/или имеет сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) делаем это нежнее, лучше начать с ~ 1,0 мкг/кг массы тела, а потом скорректировать легкий гипотиреоз, который может получиться.

Далее у нас тиреотокскикоз, на практике это может выглядеть так: пациент начал иммунотерапию, через несколько недель появились не специфические симптомы, посмотрели ТТГ - он снижен, иногда повышенны свободные Т4 и Т3. Все, дальнейшее лечение не продолжили. Это грустно, не делайте так.

Как я уже говорил обычно это чисто лабораторный феномен из-за разрушения клеток щитовидной железы и вываливания большого количества гормонов в кровь. В реальности скорее возможен рецидив ранее существующего диффузного токсического зоба, ну в крайнем случае функуционально-активный узел у пожилых пациентов, чем de novo развившееся заболевание на фоне иммунотерапии.

Обследование должно включать ТТГ и Т4св., до начала терапии. Если все ок, то также контроль 1 раз в месяцев, первые 6 месяцев. При выявлении лабораторного тиреотоксикоза (как правило не сопровождающегося вообще какими-либо симптомами) можем прибегнуть в первую очередь к симптоматической терапии, например бета-адренаблокаторами, если все же есть тахикардия. Для дифференциальной диагностики можем использовать УЗИ (оценка степени кровотока, само собой структуры, размеров, узлов) +- анализ на АТ к рТТГ и, если есть в доступе, сцинтиграфию щитвоидной железы.

В большинстве случаев не потребуется назначение ГКС, так как тиреотоксикоз закончится в течение 1-2 месяцев. Но если мы все же диагностировали диффузный или узловой токсический зоб, то обязательно назначаем тиреостатики и/или рассматриваем радикальное лечение (РЙТ/хирургия). Оценив ожидаемую продолжительность жизни пациента и другие фаткоры.

ВАЖНО: Если у Вас что-то не укладывается в данные алгоритмы, например ТТГ низкий или номральный + есть низкий св.Т4, то обязательно нужно исключать вторичный гипотиреоз и оценивать возможное выпадение других функций, в первую очередь надпочечников !!!

БАЗА:

1. Тиреотоксикоз чаще деструктивный, в большинстве случаев разрешается самостоятельно с исходом в гипотиреоз
2. Заместительная терапия L-T4 показана при манифестном гипотиреозе (снижении св.Т4,Т3 и повышении ТТГ > 10 мЕд/л)
3. При первичном гипотиреозе: доза корректируется по уровню ТТГ через 4-6 недель, при подобранной дозе - 1 раз в 6-12 месяцев.Для пожилых или при ССЗ целевой ТТГ 4 - 6 мМЕ/л, у остальных 0,4 - 4 мМЕ/л
4. При вторичном гипотиреозе: доза корректируется по уровню св.Т4 (до верхней границы нормы), эндокринологом. ТТГ не будет меняться (в большинстве случаев будет снижен)

Первичная надпочечниковая недостаточность (ПНН) - то что нельзя пропустить

Мне стало лениво делать отдельный слайд по регуляции работы надпчечников, поэтому просто скажу, что по аналогии с ЩЖ, в упрощенном виде - у нас есть адренокортикотропный горомн (АКТГ), который заставляет надпочечники работать, примерно как крестьян до 1861 года.

К счастью это очень редкое, но аболютно жизнеугрожающее осложнение иммунотерапии. В реальности могут возникать сложности с диагностикой из-за того что многие протоколы лекарственной терапии включают ГКС, в том или ином виде, перед курсом и игода между тоже.

Классический лабораторный профиль ПНН: низкий кортизол, высокий АКТГ, часто гипонатриемия, гиперкалиемия, иногда гипогликемия, гиперкальциемия.

Никакие функциональные тесты для подтверждения мы не делаем и антитела не смотрим, это не эндокринология. Инструментально также поставить диагноз мы не можем, однако можно найти некоторые визуальные изменения надпочечников на КТ.

Симптомы, которые должны насторожить:

• выраженная слабость
• тошнота, рвота, боль в животе
• снижение артериального давления
• спутанность сознания;
• гипонатриемия;
• гиперкалиемия;
• гипогликемия;
• лихорадка или инфекция на фоне существующей НН

И снова, легко можно перепутать с последствиями какого-то противоопухолевого лечения.

Лечение возникшей ПНН заключается в заместительной терапии глюкокортикойдами и, иногда, минералокортикойдами.

При острой ПНН вводим много гидрокортизона (100 - 200 мг в/в). Поддерживающая доза гидрокортизон для взрослого 15-25 мг/сут или кортизона ацетат 20-35 мг/сут в 2 приема, с наибольшей дозой утром после пробуждения. Это физиологичнее чем преднизолон или дексаметазон.

Всем пациентам с подтвержденным дефицитом альдостерона назначать минералокортикоидную заместительную терапию флудрокортизоном и не ограничивать соль в рационе.

При вторичной НН (из-за гипофизита) кортизол низкий, но АКТГ при этом тоже низкий или "нормальный". Минералокортикоидная функция при вторичной НН обычно сохранена.

БАЗА:

1. Первичная надпочечниковая недостаточность (ПНН) жизнеугрожающее осложнение!
2. Лечение = ГКС и, при необходимости, минералокортикоиды
3. У подавляющего числа пациентов ПНН сохраняется пожизненно !
4. При полиэндокринном поражении следует купировать первым надпочечниковую недостаточность
5. Визуализирующие методы могут выявить увеличением обоих надпочечников. Следует дифференцировать с метастазом (редко бывает двусторонним). При 18F-ФДГ ПЭТ/КТ в случае адреналита возможно транзиторное увеличение захвата РФП

Гипофизит. Маленькая железа - большая проблема

Или повреждение "дирижера" почти всех эндокринных желез с выпадением троаных функций гипофиза.

Существенно чаще встречается при анти-CTLA-4 терапии и комбинациях анти-CTLA-4 + анти-PD-1. Лабораторные находки соответствуют выпадению функции тропных гормонов.

Какие функции могут выпадать?

• АКТГ - надпочечниковая недостаточность
• ТТГ - гипотиреоз
• ЛГ/ФСГ - гипогонадизм
• СТГ - дефицит гормона роста
• Пролактин - гипопролактинемия
• АДГ - несахарный диабет

Что интересно, в отличии от последовательности "выпадения" функций гипофиза при каких-то хирургических вмешательствах, лучевой терапии, травмах и кровоизлияних, указанных на картинке, на фоне иммунотерапии мы чаще всего видим изолированный дефицит ТТГ и АКТГ, это было показано в нескольких исследованиях.

Самый опасный дефицит конечно АКТГ, потому что это таже надпочечниковая недостаточность, только вторичная, из-за того что отсутствует АКТГ и надпочечники освобождаются от крепостного права, правда от этого человек может очень быстро умереть. Также довольно часто "выпадает" ТТГ и мы имеем в дополнение вторичный гипотиреоз.

Это Вам не эти инстаграммные дефициты или, прости Господи, "уставшие надпочечники".

Но если поговорить о чем-то ещё, кроме того что может быстро убить пациента, например за качество жизни.

Дефицит СТГ у взрослых ассоциируется с утомляемостью, снижением переносимости физической нагрузки, ухудшением настроения и общего самочувствия, изменением композиции тела с увеличением висцерального жира, снижением костного ремоделирования и неблагоприятными метаболическими изменениями. Это не специфичные симптомы, но в сумме они могут серьезно ухудшать качество жизни.

Пролактин, помимо того что это условный гормон лактации. На самом деле может участвовать в регуляции репродуктивного и родительского поведения, в исследованиях обсуждаются его связи с родительскими реакциями, заботой, социальными взаимодействиями и аффилиативным поведением (это - совокупность действий, направленных на установление, поддержание и развитие доверительных, близких отношений с другими людьми, а также потребность в принадлежности к группе).

НО, нельзя утверждать, что дефицит пролактина у конкретного пациента обязательно сломает его привязанность к близким. Тем не менее, в некотрых развитых странах, пациенты с гипопитуитаризмом очень живо обсуждают эту тему в пациентских сообществах.

Соответственно при снижении ЛГ/ФСГ, сы получаем гипогонадизм и сексуальную дисфункцию.

ВАЖНО: примерно в 20-25% случаев МРТ-картина может быть нормальной при наличии клинической симптоматики гипофизита/гипопитуитаризма. Поэтому не используем визуализацию для постановки диагноза.

БАЗА:

1. Гипопитуитаризм, вызванный ИТ, встречается редко. Может проявляться различными симптомами в зависимости от "выпадающей" функции (ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, АДГ), почти всегда этг АКТГ и ТТГ
2. Общие симптомы включают слабость/усталость, низкое АД, снижение аппетита, потерю веса, нарушения менструального цикла и сексуальную дисфункцию
3. Диагностика включает клиническую оценку, измерение уровня гормонов, с осторожностью МРТ гипофиза
4. Лечение = заместительная терапия «выпавших» функций
5. Цель - восстановление уровня гормонов и устранение симптоматики. Требует наблюдения эндокринолога

Сахарный диабет

Эту тему мне самому конечно давно следует "подтянуть". Критерии собственно такие же, как обычно, глюкоза из вены 7 ммоль/л или больше. Как правило будет в разы больше. Не забываем полоску на кетоны.

Сахарный диабет 1 типа на фоне ICI тоже, к счастью, редкое осложнение, но оно может развиваться стремительно и дебютировать диабетическим кетоацидозом. Иными словами угрожает жизни пациента примерно также как надпочечниковая недостаточность.

Бывает практически только на фоне anti-PD-1 или anti-PD-L1 терапии (не anti-CTLA-4). Медиана времени манифестации составляет ~ 4 курса ИТ. Манифестация очень быстрая, поэтому гликированный гемоглобин (HbA1c) смотреть бесполезно, он просто не усаеет измениться. Аутоантитела выявляются примерно у 50% пациентов, но их отсутствие не исключает диагноз, поэтому их можно не смотреть!

Требуется постоянная инсулинотерапия!

Самое важное что можно сделать, это ифнформировать пациент и родственников о возможных симптомах гипергликемии и кетоацидоза:

• жажда
• частое мочеиспускание
• похудание
• слабость
• тошнота
• рвота
• боль в животе
• одышка
• запах ацетона
• сонливость, спутанность сознания

Ещё раз, на фоне ИТ сахарный диабет развивается ОЧЕНЬ быстро и мы получаем кетоацидоз.

БАЗА:

1. СД 2 типа не является дополнительным фактором риска
2. Фактором риска может быть гипергликемия на фоне ИТ, генетическая предрасположенность, другие аутоиммунные заболевания в анамнезе
3. Следует информировать пациентов и родственников о симптомах гипергликемии, участить лабораторный контроль при необходимости, с целью предупреждения диабетического кетоацидоза

Редкость среди редкостей

А именно гипопаратиреоз (снижение функции паращитовидных желез) и как разультат, гипокальциемия.

Клинически это может проявляться парестезиями (онемения-"мурашки"), судорогами, мышечными спазмами, удлинением QT и аритмиями.

Исключается определением кальция общего, ну и/или ПТГ.

Нужно ли отменять иммунотерапию если возникло осложнение ?

Имеющиеся гайды, формулирует общий принцип действий, допустим при токсичности 1 степени терапию ICI можно продолжать с тщательным мониторингом, за исключением некоторых неврологических, гематологических и кардиальных осложнений. Для эндокринных осложнений, если дефицит гормона можно заместить, а пациент стабилен, противоопухолевое лечение можно продолжать в общем-то всегда.

Очень жалко прерывать лечение, если оно хорошо работает, допустим из-за гипотиреоза или транзиторного тиреотоксикоза. Того, что в реальности мы видим чаще всего. Да, если возникла надпочечниковая недостаточность или сахарный диабет, безуслвоно необходимо скорректировать жизнеугрожающее состояние и после этого продолжить основное лечение. Так как эти нарушения уже останутся с пациентом до конца жизни, практически во всех случаях.

Что проверять до и во время терапии

До начала иммунотерапии разумно оценить:

• ТТГ и свободный Т4
• глюкозу крови
• утренний кортизол (~ около 8:00)
• АКТГ
• натрий, калий
• кальций общий, альбумин

Во время терапии:

• ТТГ и свободный Т4 регулярно, особенно в первые месяцы
• глюкоза крови перед циклами и при симптомах
• кортизол/АКТГ перед циклами и при симптомах (слабости, гипотонии, тошноте, гипонатриемии)
• электролиты при любой неясной слабости, рвоте, нарушении сознания, судорогах, аритмиях
• при снижении ТТГ дополняем свободным Т4 и Т3, чаще смотрим в динамике
• при низком свободном Т4 и низком/нормальном ТТГ думать о центральном гипотиреозе

Три мысли, которые должен знать пациент

1. Эндокринные осложнения иммунотерапии редки и их можно контролировать
2. Они могут появиться не сразу и даже после завершения лечения, как правило они останутся навсегда
3. Некоторые симптомы нужно сообщать быстро, а не героически терпеть до следующего планового визита

Особенно важны следующие симпотомы:

• выраженная слабость
• головокружение и падение артериального давления
• тошнота, рвота, боль в животе
• сильная жажда и частое мочеиспускание
• резкое похудание
• сердцебиение, тремор, потливость
• сонливость, спутанность сознания
• судороги, онемение, мышечные спазмы
• сильная головная боль или нарушения зрения

Резюме

Мы научились эффективнее лечить рак, но вместе с этим получили пациентов, которые живут дольше, получают более сложную терапию и иногда сталкиваются с нежелательными явлениями. Развитие аутоиммунных реакций, вероятно, может быть связано с эффективностью противоопухолевой терапии, однако на данный момент отсутствует достаточно данных по этому поводу.

Иммунотерапия не должна пугать, она действительно изменила онкологию. Идеальная модель - совместное ведение пациента, где онколог не пропускает эндокринную токсичность, эндокринолог понимает онкологический контекст, а пациент знает, какие симптомы нельзя игнорировать. В реальности хорошо если любой врач, который прямо сейчас видит подобного пациента и не часто с этим сталкивался знает куда можно подсмотреть, чтобы быстро принять правильно решение, а не "футболить" пациента дальше.

Ультракоротко:

1. Ингибиторы иммунных контрольных точек стали одним из главных достижений современной онкологии, но их механизм связан с риском иммунно-опосредованного поражения нормальных тканей
2. Эндокринные осложнения чаще всего затрагивают щитовидную железу (намба ван), а также гипофиз, надпочечники и углеводный обмен
3. Тиреотоксикоз на фоне ICI чаще бывает деструктивным и может перейти в гипотиреоз, тиреостатики почти никогда не нужны (как и эндокринолог, лол)
4. Низкий ТТГ вместе с низким свободным Т4 - повод думать не о тиреотоксикозе, а о центральном гипотиреозе и гипофизите
5. Иммунно-опосредованный СД1 редок, но как правило быстро дебютирует кетоацидозом
6. Редкие осложнения - гипопаратиреоз, несахарный диабет, сочетанные эндокринопатии стоит держать в голове, особенно при нетипичной клинике
7. Перед стартом ИТ рекомендовано оценить основные показатели гормонального профиля (ТТГ, АКТГ, Кортизол крови в 8:00) и уровень глюкозы, повторять лабораторные тесты перед каждым циклом или по требованию
8. Большинство эндокринных осложнений, как правило, не требует автоматической отмены иммунотерапии, если состояние пациента стабильно и дефицит гормонов можно заместить
9. Главный инструмент базовый скрининг, регулярный мониторинг и нормальная коммуникация между онкологом, эндокринологом и пациентом
10. Пациенты должны быть проинформированы о возможной симптоматике с целью раннего выявления эндокринных осложнений

Я использовал рекомендации профессиональных сообществ:

NCCN. Management of Immunotherapy-Related Toxicities. 2026

ESE clinical practice guideline. 2022

Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Guidance. 2022

ASCO Guideline. 2021

Endocrine Toxicity of Cancer Immunotherapy Targeting Immune Checkpoints. 2019

Society for Endocrinology Endocrine Emergency Guidance. 2018

Также свой личный клинический опыт.

Возможн угнал у кого-то пару слайдов, прошу прощения.