Риск вторичной онкологии после РЙТ по поводу ДРЩЖ (НЕ ДТЗ!!!)

Риск вторичной онкологии после РЙТ - штука клинически важная, но статистически почти “неуловимая”. Событие это крайне редкое, а ещё нужно разделять гематологические и солидные опухоли, их риски будут отличаться, латентность для солидных опухолей - десятилетия. Рандомизированное исследование с такой конечной точкой звучит почти нереально, поэтому причинно-следственную связь доказать очень сложно, но и полностью исключить её мы тоже не можем. Ситуация примерно такая. Давайте порефлектируем на эту тему.

Это одна из основных причин, почему (на мой взгляд) РЙТ при раке щитовидной железы стоит назначать достаточно избирательно - там, где ожидаемая польза очевидно перекрывает потенциальный долгосрочный вред.

Почему же это так трудно доказать?

• Редкость события, даже большие когорты дают мизерные абсолютные числа, поэтому статистическая мощность почти всегда на дне
• Очень долгое время для реализации солидных опухолей, т.е. короткое наблюдение (менее ~ 10 лет) почти гарантированно занижает риск (если мы предполагаем что он есть), а наблюдать так долго - сложно
• Смещение по показаниям: РЙТ чаще получают пациенты с более высоким исходным риском рецидива (размер опухоли, инвазивный рост, поражение л/у и т.д.) и дозы как правило назначают выше чем 1,1 ГБк. Соответственно группы “РЙТ vs без РЙТ” изначально разные и никакие статистичекие фокусы это не исправят
• Разные классификации и разрозненность данных: исследования начавшиеся в 80-90х годах и сейчас, да даже 10-15 дет назад, абсолютно разные по условиям, отличается время наблюдения, часто нет данных об используемых дозах, повторных курсах, «отсроченной» РЙТ при рецидиве, методах подготовки и т.д., все это может размывать эффект (скорее в сторону занижения)
• Detection/Surveillance bias: группы наблюдаются по-разному (частота визитов, анализов, визуализации), соответственно выявляемость вторичных опухолей неодинакова (вероятность меняется, скорее в сторону завышения, т.к. пациенты с диагнозом наблюдаются чаще)
• Конкурирующие риски (смерть по иным причинам / другие заболевания) могут смещать оценку, если их не учитывать
• Неучтенные канцерогенные факторы (курение, алкоголь, ожирение, наследственность, другие виды лечения, проф. вредности, национальные особенности и пр.), чаще всего эти данные отсутствуют в регистрах, а возможно это вносит огромный вклад
• Потенциально разная радиочувствительность разных тканей, у разных людей и неодинаковая доза облучения этих тканей, даже при одинаковой введённой активности I-131, дозы облучения полученные органами будут отличаться (костный мозг, слюнные железы, желудок/кишечник, мочевыводящие пути и т.д.)

И я явно перечислил не все аспекты, это только то, на что хватило моих мозгов. В общем Вы поняли, что много чего может вмешиваться и искажать результаты.

Что нам показывают крупные работы (выбрал несколько разноплановых):

1) Risk of Hematologic Malignancies After Radioiodine Treatment of Well-Differentiated Thyroid Cancer, JCO 2018 (Molenaar и соавт.)

Дизайн: SEER, популяционная когорта, 148 215 пациентов с ДРЩЖ. Учитывали вторичные гематологические опухоли развивишиеся через ≥ 1 год. Медиана наблюдения 6,5 лет (IQR 3,3–11,2).
РЙТ ассоциирована с ростом риска острого миелолейкоза - ОМЛ (HR 1,79) и хронического миелолейкоза - ХМЛ (HR 3,44). Для других гематологических опухолей, увеличения частоты не было. Абсолютные значения, за 10 лет: любые вторичные опухоли 0,40% vs 0,54%, ОМЛ 0,08% vs 0,12%, ХМЛ 0,01% vs 0,06% (БЕЗ РЙТ vs РЙТ).
Ограничения: нет доз РЙТ, возможны ошибки учета повторной/отсроченной РЙТ, смещение по показаниям.

2) Association Between Radioactive Iodine Treatment for Pediatric and Young Adulthood Differentiated Thyroid Cancer and Risk of Second Primary Malignancies, JCO, 2022 (Pasqual и соавт.)

Дизайн: SEER-9, 1975–2017, ДРЩЖ без отдаленных метастазов. Солидные опухоли анализировали среди пациентов с временем наблюдения ≥ 5-лет после диагноза (n=36 311, РЙТ 45% - 16 296), гематологические — среди пациентов наблюдавшихся ≥ 2-лет после диагноза (n=32 171).
Медиана наблюдения от 10 до 15 лет, в зависимости от группы, отдельно смотрели ≥ 20-лет (вполть до 43 лет !).
РЙТ увеличивала риск солидных вторичных опухолей RR 1,23, гематологических RR 1,51, лейкозов RR 1,92. На горизонте ≥ 20 лет: все солидные опухоли RR 1,47.
Ограничения: наблюдательный дизайн, смешение по показаниям, ограниченная детализация доз/количества курсов, редкость отдельных исходов.

3) Second primary malignancy risk in thyroid cancer and matched patients with and without radioiodine therapy analysis from the observational health data sciences and informatics. EJNMMI, 2022 (Kim и соавт.)

Дизайн: 4 клиники в Корее, ретроспективное исследование. После 1:1 PSM сравнили 5 374 vs 5 374 (РЙТ vs без РЙТ), события считали начиная с 1 года наблюдения.
В целом значимого повышения риска вторичных опухолей после РЙТ не показали, не было различий и по подгруппам (стадии I/III; гематологические vs негематологические). Медиана наблюдения была разной в подгруппах, в среднем около 4,5 лет.
Ограничения: ретроспективность, высокие активности представлены мало (>7,4 ГБк <10%), латентность солидных опухолей может быть длиннее имеющегося периода наблюдения.

4) Early and late adverse effects of radioiodine for pediatric differentiated thyroid cancer. Pediatr Blood Cancer, 2017 (Albano и соавт.)

Дизайн: один центр, ретроспективное исследование (1980–2015). 105 детей и подростков, 302 курса РЙТ на всез (за период 1980–2015). Поздние осложнения у 12 пациентов (в т.ч. 4 вторичные злокачественные опухоли).
Авторы отмечают: ранние эффекты коррелируют с активностью I-131 за курс, поздние (кроме фертильности) — с числом курсов/кумулятивной активностью.
Ограничения: один центр, ретроспективный дизайн, нет контрольной группы; нет медианы/диапазона наблюдения.

5) Radioactive Iodine Therapy in Differentiated Thyroid Cancer: An Update on Dose Recommendations and Risk of Secondary Primary Malignancies. Seminars Nucl Med 2024 (Nguyen и соавт.)

Это обзор большого количества исследований, данные о вторичных опухолях противоречивы, часть работ/метаанализов не “видит” увеличения риска, часть - “видит” (чаще лейкозы и/или солидные опухоли при больших кумулятивных активностях). В целом пишут, что тоже дозозависимо.
Ограничение: зависимость от качества исходных наблюдательных исследований.

6) Second Primary Malignancy After Radioiodine Therapy in Thyroid Cancer Patient: A Nationwide Study, Nucl Med Mol Imaging, 2023 (Hong и соавт.)

Дизайн: национальна база NHIS, популяционная когорта, 363 155 пациента после операции (2004–2018). Только операция 215 481 vs операция + РЙТ 147 674. Наблюдение: 7,13±3,76 года (РЙТ) vs 8,11±3,48 (без РЙТ). Латентность до вторичных опухолей 7,11±3,66 года.

Основные результаты: дозо-зависимый риск При активности I-131 ≤100 mCi - нет значимого роста риска вторичных опухолей (HR 1,013; 95% ДИ 0,979–1,049). При 101–200 / 201–300 / >300 mCi риск растёт: HR 1,214 / 1,422 / 1,693.

Ограничения: административная база без детальной онкологической стратификации, ограниченный контроль конфаундеров, возможное смешение по показаниям.

7) The Impact of Radioactive Iodine on Outcomes Among Pediatric and Adolescent Thyroid Cancer Patients: A SEER Database Analysis, 2025 (Persons и соавт.)

Дизайн: SEER 2000–2019 детей/подростков, ретроспективное сравнение РЙТ vs без РЙТ у пациентов <22 лет, 5 318 пациентов - РЙТ 2 973 (55,9%) vs без РЙТ 2 345 (44,1%). Наблюдение 10 лет. Тренд к снижению процента назначения РЙТ со временем с 65% до 38,4% к 2019.

Основные результаты: события редкие и различий не нашли: рецидив 7/5318 (0,1%); вторые первичные опухоли 77/5318 (1,4%) — одинаково по группам; общая смертность 47/5318 (0,9%).

Ограничения: крайне мало событий, определение «рецидива» суррогатное (в SEER), нет доз РЙТ и данных по поздней токсичности, смешение по показаниям неизбежно.

8) Meta-analysis of secondary hematologic malignancy risks following radioactive iodine therapy for differentiated thyroid cancer, Int J Surg, 2025 (Su и соавт.)

Дизайн: систематический обзор и метаанализ 17 исследований, 586 260 пациентов с ДРЩЖ. I² = 8% (низкая гетерогенность исследований). Диапазон follow-up 2,4 - 20 лет.

Основные результаты: любые вторичные гематологические опухоли после РЙТ: RR 1,25 (95% ДИ 1,13–1,38), отдельно лейкоз RR 1,52 (95% ДИ 1,05–2,21). Дозовый поданализ: при дозе <3,7 ГБк RR 0,39 (0,22–0,72).

Ограничения: наблюдательные данные, смешение по показаниям (особенно для “низких доз”), различия в длительности наблюдения и в определениях исходов/экспозиции, возможный surveillance bias.

При желании можете порыться в OpenEvidance или ReserachRabbit или других ресурсах самостоятельно и найти ещё большее количество работ.

Абсолютные риски (если мы предположим что они есть) реально невелики, но обращает на себя внимание, что риски лейкозов и других миелоидных событий в крупных исследованиях повторяются, а для солидных опухолей эффект хоть и выглядит еще менее убедительным, но может проявляться на очень длинных дистанциях. Поэтому «адъювантная РЙТ всем подряд с ДРЩЖ» выглядит просто не оправданной опцией, это в большом проценте случаев может привести только к ятрогении. РЙТ должна оставаться инструментом для тех, кому она реально улучшает исходы, а не ритуалом “на всякий случай”.

Думаю, что разумно использовать систему динамической оценки риска рецидива и статуса заболевания, после любого этапа лечения, в целом для любого послеоперационного риска рецидива. У нас всегда есть достаточно времени для принятия более взвешенных решений. Это НЕ анапластический рак щитовидной железы.

Завершить этот пост можно пожалуй только строками Кровостока (часть оригинального текста была изменена):

Разумны ли Ваши страхи ? О, да разумны. Безумны ли мои затеи ? Ну да, безумны. Бывает ли такая *фигня* ? Увы, бывает. Почему такое с Вами? А это *фиг* знает.