Сроки проведения РЙТ после операции по поводу ДРЩЖ

Поговорим про очень частый вопрос пациентов, вокруг которого слишком много каких-то мнений "экспертов", предубеждений и просто астрологии. Тысячу раз слышал что-то вроде: "мне сказали что нужно СРОЧНО пройти РЙТ в первые недели/месяцы после операции, иначе все потеряно и лишено смысла".

Начнем разбираться с опубликованного совсем недавно в Scientific Reports ретроспективного исследования сроков первой радиойодтерапии (РЙТ) у 132 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ) промежуточного (!) риска.

Честно говоря, что-то я люто кринжанул с этой публикации. Синдром самозванца (или это просто лень) не дает мне публиковать какие-то имеющиеся у меня данные, а тут такое и в не самом зашкварном журнале.

Что было ? - 69 пациентов получили РЙТ в течение 6 месяцев после операции и 63 пациента позднее 6 месяцев. Активность I-131 составляла 100 или 150 мКи (3,7 или 5,5 ГБк, соответственно). Основной анализируемый параметр (исход) - отличного ответ (или ремиссия) через 6 месяцев после РЙТ. Авторы сообщили об отличном ответе у 47/69 пациентов при раннем лечении и у 28/63 при отсроченном. После многофакторной коррекции и propensity score matching проведение РЙТ позднее 6 месяцев якобы ассоциировалось с меньшей вероятностью отличного ответа. Давайте разбираться.

На первый взгляд результат выглядит клинически значимым. Но качество представления и анализа данных вызывает серьезные вопросы.

Даже при беглом прочтении заметны несостыковки во многих цифрах, например таблица (#2) после propensity score matching выглядит математически невозможной. До сопоставления в группе ранней терапии было 13 пациентов с "агрессивной" гистологией, а после сопоставления их вдруг стало 34, у них что гистология поменялась ? Аналогично число пациентов, подготовленных с рчТТГ, увеличилось с 30 до 47. Число некоторых парамертов по группам не соотвествтует общему количеству, не совпадают и результаты оценки ответа через 6 месяцев. Matching может исключать пациентов, но не создавать новых.

Есть и другие проблемы: нерандомизированный выбор активности 131I (об этом авторы пишут сами), отсутствие коррекции по послеоперационному и предтерапевтическому тиреоглобулину, нет детальной характеристики объемов операции, описания метастазов, достаточно короткое наблюдение 18 ± 6 месяцев. Кроме того, среди пациентов названных группой промежуточного риска, указаны 52 случая T4-опухолей (это как бы высокий риск рецидива). Ответ оценивался через 6 месяцев после РЙТ, а не после операции. Это означает, что в группе ранней РЙТ оценка проводилась раньше от момента операции, а в отсроченной группе позже.

Авторы пишут, что мол проведение РЙТ позднее 6 месяцев связано с почти в два раза меньшей вероятностью полного ответа не лечение (OR 1,98, 95% ДИ 1,05-3,74 и p=0,035). Но нижняя граница ДИ всего 1,05 и это результат пограничный с отсутствием различий, кроме того чувствительный к небольшим изменениям данных или модели. На фоне такого количества ошибок в таблицах доверять такой оценке просто нельзя.

Именно эти характеристики в основном и определяют вероятность неполного ответа. А наиболее важный прогностический фактор - предтерапевтический стимулированный тиреоглобулин просто отсутствует для обеих групп.

Так что гипотеза о нежелательности длительной отсрочки радиойодтерапии на основании этих данных не выдерживает никакой критики и имеет существенные методологические ограничения. Да и конечная точка в виде биохимичечки не полного ответа суррогатная, совсем не обязательно свзяанная со структурным рецидивом и с общей выживаемостью (то что нас больше всего беспокоит).

Мы помним, что пациенты с неопределенным или биохимическим не полным ответом, достаточно часто (>50%) могут со временем перейти в группу полного овтета или ремиссии (Maio et al.).

По хорошему надо бы написать в журнал, чтобы они обратили на это внимание.

Что ещё было написано на эту тему ранее?
Если коротко - большая часть более крупных работ не выявила ухудшения исходов при умеренной отсрочке проведения РЙТ.

Scheffel et al., 2016г, 545 пациентов, сравнение РЙТ до и после 6 месяцев. Сроки РЙТ не были связаны с персистенцией или рецидивом после корректировки, медиана наблюдения около 6 лет.

Suman et al., 2016 г, анализ National Cancer Database, 9706 пациентов с ПРЩЖ высокого риска. Ранняя РЙТ (≤3 мес) vs отсроченная (3–12 мес). Кривые Каплана-Мейера показали преимущество ранней РЙТ, однако при многофакторном анализе различие исчезло (HR 1,26; 95% ДИ 0,98–1,62; p=0,07). В PSM-когорте различий не обнаружено (HR 1,09; 95% ДИ 0,75–1,58; p=0,662).

Kim et al., 2019г., 720 пациентов промежуточного и высокого риска после propensity score matching интервал 3-6 месяцев не ухудшал распределение ответов, безрецидивную или общую выживаемость, при медиане наблюдения 8,6 лет. По мне так самое качественное исследование.

Matrone et al., 2020г, 414 пациентов промежуточного риска, группа A (<6 мес, n=186) vs группа B (≥6 мес, n=228), медиана наблюдения 6 лет. Отсутствие различий в клиническом исходе как при первой оценке после РЙТ, так и при последней оценке, активность 131I не влияла (30 мКи против 100 мКи).

Cheng et al., 2022г., 1224 пациента, из них около 76% промежуточного риска, отсрочка более 3 месяцев не ухудшала результаты. В метаанализе 38 688 пациентов сроки РЙТ не влияли на общую выживаемость.

He et al., 2024г, 405 пациентов, отличный ответ составил 77,3% при ранней и 83,0% при отсроченной РЙТ, p=0,252. Связи со сроком не было также после разделения по риску и активности 131I.

Li et al., 2018г, 235 пациентов низкого и промежуточного риска, порог для РЙТ - 3 месяца. В многофакторном анализе интервал ≥3 мес был фактором риска биохимически неполного ответа (HR 3,771). Однако только 13 из 235 пациентов получили РЙТ позже 6 месяцев.

Yu et al., 2021г., 206 пациентов, все получали 150 мКи, интервал РЙТ позднее 3 месяцев был связан преимущественно с неполным биохимическим ответом, но не с увеличением частоты структурных рецидивов.

Существует исследование Higashi et al., пациентов с известными метастазами (1997-2009г, до появления таргетной терапии), где задержка РЙТ более 6 месяцев была связана с худшей опухоль-специфической выживаемостью. Но это принципиально другая популяция, с известными метастазами, а не адъювантная РЙТ при промежуточном или даже высоком риске.

Прямое объединение данных для мета-анализа затруднено из-за различных определений «ранней» и «отсроченной» РЙТ (3 и 6 месяцев), различных популяций (низкий-промежуточный / промежуточный-высокий / метастатический), различных конечных точек, различных методов коррекции конфаундинга - все это делают исследования клинически и статистически практически несопоставимыми для прямого объединения. Однако мета-анализ от Cheng`a все таки как-то их объединил и не обнаружил значимого влияния на общую выживаемость.

Ни одно из действующих клинических руководств (ATA 2025, NCCN v2.2026, SNMMI/EANM 2022, ESMO 2019) не устанавливает строгого максимального допустимого интервала между операцией и РЙТ. Все рекомендации по срокам основаны преимущественно на экспертном консенсусе и логистических соображениях, а не на данных рандомизированных исследований. Ни одно руководство не предоставляет достаточного уровня доказательств в пользу конкретного временного окна.

Задержка проведения радиойодтерапии на несколько месяцев после тиреоидэктомии при дифференцированном раке щитовидной железы по всей видимости не приводит к достоверному ухудшению долгосрочных онкологических исходов - рецидивов, опухоль-специфической и общей выживаемости, у пациентов без отдаленных метастазов, согласно совокупности имеющихся, на сегодняшний день, данных.

Стоит сказать, что необоснованно откладывать РЙТ у пациентов с известным заболеванием (метастазами) не следует. А первичная оценка ответа на хирургическое лечение в первые 6 месяцев после тиреоидэктомии достаточно безопасна для пациентов любой исходной группы риска рецидива.

Почему мы не смотрим ТГ сразу после операции ? Потмоу что период полувыведения ТГ из крови ≈ 65,2 часа, для клиренса послеоперационного пика необходимо ≥ 25 дней, а максимальный интервал вообще не определен. Как правило самый ранний период для оценки обозначается в интервале 6-12 недель.