Тиреотоксикоз, риски и радиойодтерапия

Повышенная функция щитовидной железы довольно распространенная история. Но в начале пару слов о терминологии:

Тиреотоксикоз - клинический синдром означающий избыток гормонов ЩЖ в крови. Причины разные, от гибели клеток до их повышенной работы, либо вообще может быть медикаментозным, при приеме чрезмерной дозы левотироксина.

Гипертиреоз - частный пример тиреотоксикоза, состояние, при котором щитовидная железа (целиком или местами) вырабатывает слишком много гормонов. Соответственно это бывает при диффузном токсическом зобе (он же болезнь Грейвса/Базедова), либо при узловом/многоузловом токсическом зобе (когда узел являетсяя источником автономной, повышенной функции).

Простой лайфхак: если хотите выглядеть более авторитетным, можно говорить ТИРО вместо тирЕо, вот и все, поздравляю, Вы стали чуть ближе к академикам.

Как часто бывает гипертиреоз ?

Распространенность в общей популяции оценивается примерно около 1%. Это на минуточку > 80 млн. человек в мире и, возможно, почти 1,5 млн. человек в России. Очень много людей.

Заболеваемость диффузным токсическим зобом как правило отмечается около 20-30 случаев, на 100 000 населения в год, а узловым токсическим зобом от 1,5 до 18 случаев, на 100 000 населения в год.

При этом в регионах с нормальным потреблением йода чаще встречается болезнь Грейвса, а в йододефицитных ведущей причиной тиреотоксикоза становится функциональная автономия щитовидной железы, то есть узловой/многоузловой токсический зоб, в основном у лиц старшего возраста.

Методы лечения и их осложнения

Соответственно из опций лечения повышенной функции ЩЖ у нас есть тиреостатики, РЙТ и операция. Здесь писал про риски смерти по разным причинам, связанные с этими методами лечения. Хотя по факту, все риски из-за самого тиреотоксикоза, если его не купировать.

Тиреостатики остаются самым частым первым выбором, примерно 60-80%, затем следует РЙТ, около 10-30% и операция ~ 5-15%.

Но эти цифры очень сильно зависят от страны и периода наблюдения. Так как мы знаем, что частота стойкой ремиссии тиреотоксикоза, на фоне консервативной терапии достаточно низкая (около 20-30% в большинстве исследований), а длительность этой ремиссии вообще мистическая сущность, так что многие пациенты все же проходят радикальное лечение (РЙТ или операцию) рано или поздно.

Тиреостатики (тирозол/тиамазол/метимазол и пропицил/пропилтиоурацил)
Главные серьезные осложнения - агранулоцитоз и гепатотоксичность, плюс аллергия (кожная сыпь, зуд, крапивница ~ 1-5%). Для тирозола агранулоцитоз встречается редко, примерно у 0,2-0,5% пациентов и обычно в первые 2-3 месяца терапии (но в теории когда угодно). Для пропицила риск поражения печени выше, в исследованиях примерно в 2 раза. Поэтому тирозол считается препаратом первой линии, а пропицил обычно оставляют для беременных или непереносимости тирозола.

Хирургия (для ДТЗ только тотальная тиреоидэктомия)
Самые важные осложнения - послеоперационная гипокальциемия (гипопаратиреоз) и повреждение возвратного гортанного нерва. По современным данным, транзиторная гипокальциемия встречается до 25% случаев, а стойкий гипопаратиреоз около 1-4%. Транзиторное повреждение возвратного гортанного нерва обычно оценивают примерно в 1-10%, а стойкое около 0,5-2%. Послеоперационная гематома, повреждение грудного лимфатического протока также может встречаться. Эти цифры актуальны только для специализированных центров!

Радиойодтерапия
Главная проблема РЙТ - это в общем-то недолеченный тиреотоксикоз/рецидив. А также время достижения гипотиреоза, иногда может тянуться до 1 года. А о иных гипотетических и реальных рисках поговорим далее.

Отдельно следует упомянуть об офтальмопатии (ЭОП)

Это аутоиммунное воспалительное поражение орбиты, наиболее тесно связанное с ДТЗ, клинически проявляется ретракцией век, экзофтальмом, отеком и воспалением жировой клетчатки в орбите/утолщением мышц, диплопией, а в редких случаях компрессией зрительного нерва. В целом, ЭОП может развиться у ~ 25-50% пациентов с ДТЗ, но у большинства в легкой форме, а угрожающая зрению встречается менее чем у 1-2% пациентов.

РЙТ примерно в 2 раза повышает риск ухудшения ЭОП по сравнению с тиреостатиками или тиреоидэктомией. В первые 18 месяцев после РЙТ приводят цифры ухудшения примерно у 11,5% пациентов (против 5,7% на тирозоле) и de novo развитие примерно у 12,5% (против 9,8% на тирозоле). Однако частично это может быть связано и со случаями не радикального лечения (из-за рецидива тиреотоксикоза). Для снижения данного риска при выполнении РЙТ ДТЗ рекомендуется "абляционная" дозировку I-131, т.е. та что гарантированно приведет к гипотиреозу. Помимо этого курение значимый независимый фактор риска, а также более молодой возраст. Есть также данные, что назначение глюкокортикоидов эффективно предотвращает прогрессирование ЭОП, связанное с РЙТ. Тиреостатики и тиреоидэктомия не изменяют естественное течение ЭОП и считаются нейтральными в отношении поражения глаз, но риск также есть, хоть и меньший.

Явные риски самого тиреотоксикоза

Тиреотоксикоз ассоциирован с увеличением общей смертности до 239% по сравнению с эутиреозом. При этом риск смертности носит кумулятивный характер: каждые 6 месяцев подавленного ТТГ увеличивают смертность примерно на 11-13%, независимо от факта лечения.
И манифестный, и субклинический тиреотоксикоз связаны с избыточной смертностью за счет сердечно-сосудистых событиый, независимо от предшествующей коморбидности.

Крупные популяционные исследования последовательно показывают избыточную смертность при гипертиреозе - наибольший риск смерти в первые 3 месяца после установления диагноза, но риск остается повышенным и спустя > 3 лет наблюдения (видимо из-за плохой компенсации). Т.е. чем менее радикально лечится тиреотоксикоз, тем вероятнее раньше наступит смерть от всех причин, в особенности от сердечно-сосудистых событий.

Кроме того, тиреотоксикоз повышает риск потери костной массы (остеопении/остеопороза) и, соответственно, переломов, если он не компенсирован. Перелом бедра - HR 1,36 (95% ДИ 1,13-1,64), компрессионные переломы позвонков - HR 1,51 (95% ДИ 1,07-2,12), любой перелом - HR 1,28 (95% ДИ 1,06-1,53).

Имеющиеся данные поддерживают необходимость тщательного наблюдения в процессе лечения с целью поддержания биохимического эутиреоза, поскольку именно кумулятивное время подавленного ТТГ определяет риски.

Радикальное лечение с достижением стойкого гипотиреоза (требующего заместительной терапии левотироксином) может быть предпочтительнее длительной терапии тиреостатиками, если она не позволяет стойко нормализовать ТТГ, особенно у пожилых пациентов и у лиц с дополнительными сердечно-сосудистыми факторами риска.

Риски связанные с РЙТ по поводу гипертиреоза

Данные о связи РЙТ по поводу гипертиреоза с риском онкологических заболеваний неоднородны и результаты последних исследований противоречат друг другу. Ключевые исследования продемонстрировали некоторое дозозависимое увеличение смертности от солидных опухолей, тогда как другие крупные когорты не подтвердили это, и не обнаружили повышения общего онкологического риска.

Информация из абстракта статьи 2026 года (к сожалению полный текст мне найти не удалось):
Включили 6435 пациентов, 52 909 человеко-лет наблюдения, среднее наблюдение всего 8,2 года. За этот период зарегистрировано 487 новых случаев рака и 157 смертей от рака.

РЙТ не увеличивала общий риск развития любого рака (mv HR 1,02; 95% ДИ 0,76-1,47) и смертность от рака (mv HR 0,81; 95% ДИ 0,45-1,44).

Но ассоциировалась с повышением риска рака молочной железы у женщин (mv HR 2,24; 95% ДИ 1,21-4,17), особенно в постменопаузе (mv HR 2,65; 95% ДИ 1,24-5,66); также при наблюдении ≥2 лет отмечен сигнал по смертности от рака поджелудочной железы (age-adjusted HR 4,05; 95% ДИ 1,01-16,20).

Израильская когорта 2020 года, включавшая 16 637 пациентов, не показала связи между РЙТ и общим риском рака (HR 1,01; 95% ДИ 0,83-1,21) при длительном наблюдении.

Общенациональное корейское исследование 2024 года, включавшее 10 737 пациентов, получивших РЙТ, также не выявило значимых различий в общем риске рака по сравнению с пациентами без РЙТ (скорректированный HR 0,96; 95% ДИ 0,83-1,10).

Очередной повторный анализ исследования Cooperative Thyrotoxicosis Therapy Follow-up Study (CTTFUS, исследование началось в 1946 году!) от 2019 года с использованием оценок поглощенной дозы для конкретных органов выявил увеличение смертности от солидных опухолей на 6% и от РМЖ на 12%, на каждые 100 мГр дозы пришедшейся на желудок.
В этом исследовании было рассчитано от 3 до 6 избыточных смертей от РМЖ на 1000 пациентов, пролеченных в возрасте 40 или 50 лет, причём большинство смертей происходило более чем через 20 лет после проведенной РЙТ.

Метаанализ 2021 года, включивший 12 исследования и почти 480 тыс. пациентов, показал, что в исследованиях с ≥10 000 пациентов отмечалось повышение онкологической заболеваемости и смертности, тогда как исследования с меньшей выборкой демонстрировали «защитные» ассоциации.
Отмечено, что более высокие дозы при РЙТ ( ≥ 505 МБк) ассоциировались с увеличением риска, но данный риск, помноженный на риск смертности является ничтожно малым.

Основные слабые стороны большинства работ

• чаще всего сравнения с общей популяцией вместо сравнения с сопоставимыми больными гипертиреозом
• не всегда/неполная корректировка по другим факторам (генетика, курение, ИМТ, репродуктивные факторы, тяжесть тиреотоксикоза, типу гипертиреоза)
• использование введенной активности вместо реальной органной дозы в большинстве старых работ (дозы по органам были реконструированы ретроспективно, а не измерены напрямую у большинства пациентов)
• исторические когорты с практиками диагностики и лечения (начиная с 1946-1960 годов), которые не полностью соответствуют современным
• confounding by indication (анализ по смертности, а не по заболеваемости)

А что если ?

Предположить, что сам по себе избыток гормонов ЩЖ также может быть ассоциирован с повышенным риком онкологии ? Можно даже представить себе какой-то клеточный миханизм и найти публикации на моделях ксенотрансплантатов у гипертиреоидных мышей, но мы конечно же не будем этого делать...

Клинические данные о том, что гипертиреоз способствует развитию опухолей, основаны на проспективных когортных исследованиях и популяционных регистрах. Наиболее убедительные данные касаются рака щитовидной железы, молочной железы и предстательной железы.

Вот например, исследование с использованием менделевской рандомизации (используют генетические варианты) показало, что генетическая предрасположенность к гипертиреозу сама по себе может быть причинно связана с некоторым повышением риска рака молочной железы (OR 1,04; 95% ДИ 1,01-1,07), тогда как гипотиреоз демонстрировал обратную связь.

Обновленный метаанализ 22 исследований показал, что диагноз гипертиреоза ассоциирован с более высоким риском рака молочной железы (pooled RR 1,12; 95% ДИ 1,06-1,18), особенно у женщин в постменопаузе (RR 1,19; 95% ДИ 1,09-1,30), тогда как гипотиреоз ассоциировался с меньшим риском (RR 0,93; 95% ДИ 0,86-1,00).

Затем, крупная Датская когорта (n > 1 млн. человек) не выявила связи между гипертиреозом и раком молочной железы (HR 1,00; 95% ДИ 0,89-1,11), хотя гипотиреоз был связан со снижением риска (HR 0,85; 95% ДИ 0,78-0,93).

Систематический обзор и метаанализ 20 наблюдательных исследований показал, что гипертиреоз ассоциирован со статистически значимым повышением риска:

• рака щитовидной железы - pooled RR 4,49 (95% ДИ 2,84-7,12);
• рака молочной железы - pooled RR 1,20 (95% ДИ 1,04-1,38);
• рака предстательной железы - pooled RR 1,35 (95% ДИ 1,05-1,74);

Однако авторы подчеркивали, что остается неясным, являются ли эти связи причинными, поскольку информация о лечении и потенциальных кофаундерах во многих работах отсутствовала.

Rotterdam Study (n = 10 318): более высокие уровни свT4 ассоциировались с повышенным риском любых солидных опухолей (HR 1,42; 95% ДИ 1,12-1,79), рака легкого (HR 2,33; 95% ДИ 1,39-3,92) и рака молочной железы (HR 1,77; 95% ДИ 1,10-2,84). Примечательно, что уровни ТТГ не показали значимых ассоциаций.

Израильское популяционное исследование (n = 375 635; медиана наблюдения 10,9 лет): у пациентов моложе 50 лет, повышенный свT4 и сниженный ТТГ ассоциировались с повышенным общим риском рака (HR 1,28-1,31). Однако у пациентов ≥50 лет клинический гипертиреоз парадоксально ассоциировался с более низким риском рака (HR 0,64).

Исследование “случай-контроль” в когорте EPIC (1518 случаев рака молочной железы): более высокие уровни циркулирующих свT3 (OR 1,16 на 1 SD; 95% ДИ 1,05-1,29) и свT4 (OR 1,11 на 1 SD; 95% ДИ 1,01-1,22) положительно ассоциировались с риском рака молочной железы.

Корейская когорта (62 546 женщин): высокий уровень свT4 ассоциировался почти с 2-кратным повышением риска рака молочной железы (HR 1,98; 95% ДИ 1,02-3,83), причем связь была более выражена у женщин в постменопаузе.

Корейская когорта по раку щитовидной железы (164 596 участников): низкие уровни ТТГ и высокие уровни свT4 ассоциировались с повышенной заболеваемостью РЩЖ. Манифестный гипертиреоз был связан с РЩЖ у лиц обоих полов.

Общенациональная датская когорта (85 169 пациентов с гипертиреозом): гипертиреоз ассоциировался с устойчиво повышенным риском РЩЖ даже после исключения первых 10 лет наблюдения (SIR 2,00; 95% ДИ 1,32-2,92).

Тайваньское популяционное исследование (17 033 пациента с гипертиреозом): гипертиреоз ассоциировался с повышенной риском онкологии (HR 1,21; 95% ДИ 1,02-1,43) и выраженно повышенным риском рака щитовидной железы (HR 6,80; 95% ДИ 3,58-12,91), риск увеличивался по мере удлинения продолжительности гипертиреоза.

Финская когорта (6148 пациентов с гипертиреозом): хотя общая онкологическая заболеваемость не была значимо повышена, отмечалось увеличение риска рака дыхательных путей (RR 1,46; 95% ДИ 1,05–2,02) и рака желудка (RR 1,64; 95% ДИ 1,01–2,68). Важно, что тип лечения (РЙТ против тиреоидэктомии) не влиял на онкологический риск.

Предшествующий анализ того же CTTFUS от 1998 года: у женщин с гипертиреозом старше 60 лет был повышен риск смерти от рака молочной железы (HR 2,04; 95% ДИ 1,16–3,60). У пациентов именно с токсическим узловым зобом спустя ≥ 5 лет после включения в исследование отмечалось избыточное число смертей от рака легкого (SMR 1,46), рака молочной железы (SMR 1,45) и рака щитовидной железы (SMR 4,3).

Какой-то вывод

Если бы мы знали что это такое, но мы не знаем что это такое.

Тиреотоксикоз - плохо, лечить надо.

Убедительных данных о заметном повышении общего риска всех вторичных злокачественных опухолей именно из-за РЙТ при гипертиреозе нет, но есть сигнал о возможной небольшой, дозозависимой прибавке риска смерти от солидных опухолей, особенно рака молочной железы, в отдельных крупных наблюдательных исследвоаниях, при этом причинно-следственная интерпретация ограничена проблемами дизайна этих работ. Поэтому польза пока все же превышает риски.

Наверное если бы мы как-то смогли полностью исключить риск постоянного гипопаратиреоза при хирургии (т.к. двусторонний парез ВГН сегодня это большая редкость), то было бы просто прекрасно и мы бы всех оперировали. Но пока мы не можем - РЙТ выглядит достаточно привлекательной опцией для лечения пациентов, по крайней мере с небольшим зобом или функциональной автономией, при условии что мы можем убрать заболевание с 1 раза.

За молочными железами наблюдаем в любом случае, в соответствии с возрастом и другими факторами, вроде семейного анамнеза.