Рекомендации по ДРЩЖ у детей

Какие есть проблемы (по моему мнению) в нынешних детских рекомендациях по дифференцированному раку щитовидной железы (ДРЩЖ) ?

В целом, у нас очень мало валидных данных для популяции младше 18 лет, из-за чего мы сильно ограничены в уровне доказательности многих решений.
Часто можем видеть, что вот мол ретроспективное исследование на 50-100 пациентах и фразы - “низкое качество доказательств” или “не можем ни рекомендовать ни не рекомендовать” (хотя такое есть конечно и в рекомендациях для взрослых, что уж там).

Хочу пройтись по некоторым разделам наших действующих клинических рекомендаций (указано что пересмотр не позднее 2024 - это самоирония, либо скорее опечатка, на сайте значится 2026, собственно пора!), сравнить с зарубежными и по рефлексировать на тему.

Если Вам стало плохо от количества текста (помню что при времени прочтения поста больше 3 минут уже полагается покормить читателя), то можете перелистнуть сразу в конец, там я написал резюме моего приступа графомании.

Что я использовал (кроме КР РФ 2024):

1. American Thyroid Association (ATA), 2015 - “Management Guidelines for Children with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer” (Francis et al., Thyroid 2015;25(7):716–759; DOI: 10.1089/thy.2014.0460)
2. European Thyroid Association (ETA), 2022 - “2022 European Thyroid Association Guidelines for the management of pediatric thyroid nodules and differentiated thyroid carcinoma” (Lebbink et al., Eur Thyroid J 2022;11(6); DOI: 10.1530/ETJ-22-0146)
3. UK National Guideline, 2022 - “Paediatric differentiated thyroid carcinoma: a UK National Clinical Practice Consensus Guideline” (Howard et al., Endocr Relat Cancer. 2022 Sep 7;29(11):G1-G33; DOI: 10.1530/ERC-22-0035)
4. Netherlands national recommendations, 2020 - “New national recommendations for the treatment of pediatric differentiated thyroid carcinoma in the Netherlands” (Lebbink et al., Eur J Endocrinol 2020;183(4):P11–P18; DOI: 10.1530/EJE-20-0191)
5. Consensus AACE + AHNS (эндокринологов и хирургов), 2021 - “Consensus Statement by the American Association of Clinical Endocrinology (AACE) and the American Head and Neck Society Endocrine Surgery Section (AHNS) on Pediatric Benign and Malignant Thyroid Surgery” (Stack et al., Endocrine Practice 2021; DOI: 10.1016/j.eprac.2020.12.001)
6. NCI PDQ (National Cancer Institute) - “Childhood Thyroid Cancer Treatment” - такой информационный ресурс со сводкой текстов по теме (вообще прекрасный, на мой взгляд!)
   https://www.cancer.gov/types/thyroid/hp/child-thyroid-treatment-pdq

Собственно, начнем с начала, но пропуская эпидемиологию и гистологические подтипы, наследственные формы и ещё некоторые другие базовые вопросы, также НЕ будем касаться медуллярного рака щитвоидной железы (МРЩЖ).

Глобально, думаю что все согласятся с тем, что у детей все узлы ЩЖ чаще бывают злокачественными, до пубертата, плюс-минус, ещё и характеризуется довольно быстрым ростом и склонностью к регионароному метастазирвоанию (в лимфатические узлы шеи), эти метастазы как правило довольно крупные, вполне себе видимые глазом и пальпируемые. Отдаленные метастазы могут также встречаться сравнительно чаще, в виде мелко-очагового поражения легких (казуистически редко можно встретить какие-то ещё локализации).

Понятия “микрокарциномы” для детей не существует !

Дистанционная лучевая терапия (либо например 131-МИБГ-радионуклидная терапия) в анамнезе, а именно облучение области шеи (например по поводу лимфомы Ходжкина, нейробластомы, лейкоза, опухолей мягких тканей, опухолей ЦНС и др.), это один из основных "внешних" факторов риска развития РЩЖ, об этом неободимо помнить собирая анамнез и рекомендовать дополнительное наблюдение таким пациентам.

Аутоимунный тиреоидит, тоже рассматривается как фактор ассоциированный с дополнительным риском ДРЩЖ во всех возрастных группах, но не будем сейчас возвращаться к этой теме. Возможно пациенты с АИТ просто наблюдаются чаще, помним, что по УЗИ реально сложнее диагностировать.

Вижу много споров о профилактической центральной лимфодиссекции - ЦЛД (когда нет подозрительных по УЗИ или подтвержденных биопсией лимфоузлов, но их удаляют).

Есть два лагеря - те, кто рекомендуют выполнять ВСЕМ (сильная аура, логика такая: мы умеем, поэтому мы делаем - не осуждаю, если реально мало осложнений), и, тех кто предлагает более избирательно подход, используя дополнительные данные (размер первичной опухоли, мультифокальность, экстратиреоидную инвазию - ЭТИ, по УЗИ, опыт хирурга и прочее..), для того чтобы принять более взвешенное решение и индивидуализировать показания для профилактической центральной лимфодиссекции (выходит слабая аура, но звучит довольно разумно).

Соглашусь, вероятно даже чаще чем у взрослых, могут быть “скрытые” микрометастазы в центральных л/у (~ >30% случаев), но и осложнения при расширении объема случаются не редко. Стоит сказать, что если уж делать ЦЛД, то делать качественно, потому как повторные операции в условиях рубцов, на сколько я понимаю, очень малоприятны для эндокринных хирургов.

Могут ли пациенты умереть от “пропущенных” лимфоузлов в центральной зоне, которые будут выявлены позже ? - очевидно нет. Но давайте оставим эти вопросы хирургам, здесь есть о чем поговорить кроме.

Конечно же, абсолютная БАЗА в том, чтобы ложиться под скальпель только в специализирвоанных центрах, у хай-вольюм сёржен (пишут, что-то более 30-100 операций ежегодно на ЩЖ), не стоит оперировать ЩЖ в раенных ЦРБ (при всем уважении, не надо).

Возвращаемся к КР РФ:

Смотрим раздел 1.5 и снова тот самый риск рецидива (низкий/средний/высокий).

Во всех нынешних детских рекомендациях, пока, предлагается такая же система с 3 группами риска, но фактически все из них опираются на “старые” рекомендации АТА 2015, а те в свою очередь на рекомендации того же года, для возрослых - это написано прямым текстом (пу-пу-пу).

Возможно, при следующем пересмотре будет также предложено разделение промежуточной группы риска на две, либо просто появится больше конкретики.

Заявлено что использовалось 8-ое издание TNM (AJCC от 2017), там где разделили Т3 на Т3а/Т3b, микроскопическая ЭТИ перестала считаться Т3, сам факт метастазов в л/у (N1) стал менее негативным, также изменился возраст с 45 до 55, для стадирования заболевани, ну и что-то ещё (последние 2 пункта применимы только ко взрослым, соответственно).

• Низкий риск:

Т1-2

N0 или “или наличие микрометастазов (замещение опухолевыми клетками не более 15% от среза лимфоузла) не более чем в 3-х лимфатических узлах VI уровня (N1a)”

Непонятно откуда это взялось, источник найти мне не удалось, почему именно 15% или 3 штуки ? Если следуем логике “взрослых” рекомендаций, то ≤ 5 л/у, ≤ 2 мм.

• Средний риск:

Т3 (не ясно, любое ли Т3, a - b ? т.к. пишут Т3 в гистологии на лево и на право, честно говоря)

N1a (все что больше 15% или 3 штук) или минимальное N1b (не более 3 штук)

Любое N1a, даже если они по 3 см ? Опять же, почему 3 л/у боковой клетчатки (триединая святая Русь?) и без каких-либо ориетиров в виде размеров метастаза, либо характеристик инвазивного роста.

• Высокий риск:

Т4, N1b (все что больше 3 штук видимо), M1

По поводу высокого риска понятнее всего, за исключением момента с поражением лимфатических узлов, здесь также нужна конкретика.

Далее идут 2 таблицы с факторами прогноза, для ФРЩЖ (которого ОЧЕНЬ мало) и ПРЩЖ. Местами довольно очевидные и слишком “общего” толка, непонятно какую цель преследуют, видимо что-то прояснить - но не вышло.

Раздел 1.6 “Метастазы в лёгких у детей, как правило, определяются в виде мелкоочаговой диссеминации, в связи с этим они редко выявляются рентгенологически, и в подавляющем проценте случаев диагностируются при исследовании с 131I (скрытые метастазы).”

Фактически, все что > 1-2 мм мы уже можем спокойно увидеть на КТ (на рентгене то понятное дело ничего не увидишь)

“Метастазы у детей функционально более активны, чем у взрослых, что обеспечивает более высокую эффективность радиойодтерапии у пациентов детского и подросткового возраста.”

К сожалению похоже что это не совсем так, судя по нашей практике за последние 10 лет. Около 400 детей прошли РЙТ, среди них было чуть больше 10% распространенных форм с отдаленными метастазами, в легкие (~ 45 пациентов), в итоге менее чем у 10 (!) пациентов была получена полная ремиссия заболевания, не смотря на все проведенные курсы РЙТ. Понимаю что у нас скорее смещенная выборка, из-за того что относительно специализированный центр, часть пациентов уже была предлечена в других центрах до нас и они заведомо имело меньший шанс на ремиссию (так как она не случилась после 1-2 курсов), но все же, смысл исходного предложения от меня ускользает. При этом напоминаю, что смертность от ДРЩЖ у детей отсутствует! Нет её!

Надеюсь что в этом году хватит сил и мотивации закончить анализ и опубликовать эти данные.

Раздел 2.3 про лабораторные исследования просто не очень понятно написано, с какиим-то не имеющими отношения к заболеванию исследованиями, вроде общего анализа мочи. Также, непонятно с какой целью рекомендуемые АТ к ТПО, АТ к ТГ, ТГ перед операцией.

Раздел 2.4 Инструментальная диагностика, всем УЗИ обязательно, это конечно хорошо, но далее появляется УЗИ брюшной полости и других органов, что вызывает некоторое недоумение. Окей, так как тут и МРЩЖ параллельно, какая-то логика в УЗИ надпочечников прослеживается, но остальное ? Про КТ, МРТ - понятно, хорошо.

“Рекомендуется пациентам с подозрением на злокачественное новообразование ЩЖ, а также перед проведением радиойодтерапии выполнить сцинтиграфию щитовидной железы и лимфатических узлов шеи”

Это ЧТО такое? И ещё:

“метод сцинтиграфии основан на различиях в поглощении радионуклидов опухолевой и здоровой тканью щитовидной железы, он позволяет определить распространённость опухолевого процесса. В подавляющем проценте случаев рак щитовидной железы визуализируется как «холодный» узел. Сцинтиграфия показана при определении причин тиреотоксикоза с наличием узла в щитовидной железе для исключения автономии, которая встречается также при РЩЖ.”

Ну это уже какая-то шизофазия.

Видимо, имеется ввиду сцинтиграфия с I-123 и I-131, допускаю что иногда этот метод может использоваться после тиреоидэктомии, но на столько ограниченно, что пожалуй не стоило и упоминать. Если мы говорим о функции ЩЖ, пока она присутствует, то это сцинтиграфия с технецием - если у пациента нет тиреотоксиикоза, выполнять её не нужно.

Можно посмотреть на ссылки, если хотите посмеяться.

“Рекомендуется при медуллярном и анапластическом РЩЖ выполнить сцинтиграфию костей всего тела для исключения или подтверждения метастатического поражения [25,26]”

Бессмысоенная и беспощадная рекомендация. А бывает приходят пациенты с выполненной остеосцинтиграфией..

Про ПЭТ/КТ просто написано "выполнить при рецидиве с туморотропным РФП [27–30]", конечно, у нас же каждый доктор знает кому с каким РФП нужно сделать исследование. Полагаю, что лучше было бы например указать, на данном этапе развития медицины ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ, в отдельных, редких случаях (касается только ДРЩЖ, а не МРЩЖ).

Раздел 2.4 Иные диагностические исследования, про МРЩЖ и RET окей, но

“... молекулярно-генетическое исследование мутации V600 BRAF, молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене TP53 в крови для уточнения патогенеза заболевания”

Зачем ? ПАТОГЕНЕЗА ? Какую смысловую нагрузку это несет при локализованных формах заболевания, до операции, ещё и в КРОВИ. Простой ответ - никакую.

Раздел 3.1 хирургию не хочу обсуждать, так как я не хирург.

Но в конце есть забавная рекомендация, после операции всем необходимо определить ПТГ и кальций, здесь лучше было бы добавить (общий) + альбумин, по хорошему, ииии:

“При выявлении патологических уровней в целях профилактики развития гипокальциемических судорог назначать альфакальцидол** 25-50 нг/кг/сут перорально под контролем измерения уровня кальция в крови(аналог витамина Д3) витамин D и его аналоги .. [57, 81]”

Патологических уровней кого? Альфакальцидол в нанограммах на килогамм ? Видимо поэтому встречаются ситуации с приемом 3-8 мкг альфакальцидола, без препаратов кальция после операции. Это беда, нужно исправлять конечно.

Раздел 3.2 Консервативное лечение.. тут сразу с двух ног, как говорится:

“Пациентам с радиойодрефрактерным ДРЩЖ, рекомендовано получение заключения онкологического консилиума для решения вопроса о назначении терапии таргетными препаратами [58,59,82].”

На сколько это логично указывать сразу после хирургии ? Ну ладно, такие вещи лучше решать на консилиуме, бесспорно, сложно как-то комментировать, поэтому продолжаю цитировать:

“Комментарий: согласно статистике, примерно у 10-15% пациентов с ДРЩЖ, получающих терапию 131I, развивается резистентность к данному виду лечения, что, в дальнейшем, ведет к ухудшению прогноза в отношении выживаемости. Резистентность может отмечаться изначально либо развивается в процессе лечения. Сегодня речь идет об обязательном применении таргетной терапии – генно-ориентированной и молекулярно-ориентированной, которая блокирует пути онкогенной пролиферации и прогрессирования и, кроме того, может восстанавливать способность клетки к накоплению #натрия йодида [131I]. Для того, чтобы назначить таргетную терапию, необходимо заключение мультидисциплинарной медицинской комиссии.”

Про 10-15% от всех случаев ДРЩЖ, вероятно да (почти все что приходится на высокую группу риска рецидива), в целом достаточно четкая рекомендация, на мой взгляд, “генно-ориентированная и молекулярно-ориентированная” терапия, я прямо порадовался на секунду, но давайте посмотрим что идет дальше:

“При рецидивном неоперабельном или метастатическом дифференцированном раке щитовидной железы при неэффективности РЙТ в случае прогрессирования заболевания и/или наличии жизнеугрожающего, ассоциированного с опухолью состояния, рекомендуется #ленватиниб** в дозе 14 мг/сут перорально до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов [82].”

По доступности, да, нет вопросов, но это уже не молекулярно-ориентированно тогда.

“Перспективными мутациями для определения являются мутации в RET протоонкогене, слияния в гене NTRK.”

Абсолютно точно подмечено, RET/NTRK-транслокации являются наиболее частными в детском возрасте, значительно реже мутация в гене BRAF, её можно глянуть по остаточному принципу (в отличии от взрослых).

Раздел 3.3 лечение медуллярного рака - не обсуждаем его сейчас, но на мой взгляд, было бы логично поместить всю информацию по нему отдельно, не пытаясь объединить с дифференцированным, если уж и оставлять в одном документе, то скажем в конце, сначала все аспекты ДРЩЖ, а потом МРЩЖ. Но раз уж попалось на глаза:

“в неоперабельных случаях рекомендовано проведение лучевой терапии СОД 60 Гр на область первичного очага”

В эпоху доступности таргетных препаратов это выглядит абсолютно архаично.

Раздел 3.4 Радиойодтерапия, радиойодаблация

“Вследствие отсутствия доказательной базы, основанной на хорошо спланированных ретро- и проспективных исследованиях с большой выборкой пациентов детского возраста, большинство концепций лечения ДРЩЖ у детей заимствованы из опыта лечения взрослых пациентов. Однако более агрессивное течение ДРЩЖ у детей при хорошем общем прогнозе и длительной продолжительности жизни, в течение которой могут проявиться неблагоприятные эффекты РЙТ, требует персонализированного подхода к терапии таких пациентов. Эти аргументы подчеркивают необходимость специальных рекомендаций по лечению и наблюдению детей с образованиями щитовидной железы.”

Так давайте же уже спокойно возьмем обновленные рекомендации для взрослых и хоть в каком-то виде их сюда перенесем ?

В показаниях указано - пациенты высокой и промежуточной групп риска после тиреоидэктомии, либо при прогрессировании заболевания (но не уточняется о каком именно прогрессировании речь).

“По мнению же российских экспертов, в условиях отсутствия и до получения результатов клинических исследований на большой когорте пациентов детского возраста, показания и цели к проведению РЙТ у детей с ДРЩЖ следует определять исходя из группы риска прогрессирования согласно рекомендациям АТА для лечения взрослых пациентов с ДРЩЖ [80].”

Прекрасно, давайте!

“Рекомендуемые сроки проведения РЙТ – до 6 месяцев после проведенного хирургического этапа лечения первичной или рецидивной опухоли, принимая во внимание цель РЙТ и распространенность опухолевого процесса.”

Представляется не очень обоснованным устанавливать какой-то конкретный срок, вполне достаточно было бы написать что-то вроде: срок определяется принимая во внимание цель РЙТ и распространенность опухолевого процесса.

“Повторные курсы РЙТ: при выявлении большого тиреоидного остатка и/или йод- накапливающих очагов опухоли могут быть показаны повторные курсы РЙТ.”

“Комментарии: решение о проведении повторного курса РЙТ должно приниматься индивидуально в зависимости от ответа на предыдущий курс РЙТ; рекомендуемый интервал - около одного года.”

Абсолютно согласен, только после оценки ответа на предыдущее лечение.

Дальше немного текста, про то, зачем по мнению авторов нужна РЙТ - аблация нормальной, остатчоной ткани ЩЖ (реально ли это нам так необходимо ?) и, соответственно, для оценки уровня ТГ и раннего выявления рецидива.

Как правило, даже не стимулированный ТГ (без омтены тироксина), без выполненной аблации тиреоидного остатка, достаточно достоверно позволяет заподозрить рецидив.

По поводу выбора активности I-131, дейститвтельно сложный вопрос, данных по просту нет. Но есть два ключевых принципа в ядерной медицине:
ALARA - As Low As Reasonably Achievable и AHASA - As High As Safely Administrable.

Вот где-то между этим и пытаемся назначать, исходя из скудных данных, которые имеем.

“для расчета наиболее оптимальной активности #натрия йодида [131I] рекомендуется использовать индивидуальный подход к пациенту, принимая во внимание потенциальные побочные эффекты #натрия йодида [131I] при увеличении активности. Предпочтительная активность препарата должна обсуждаться мультидисциплинарной командой.”

Дейстительно так, мне кажется достаточно уместна рекомендация EANM (которая здесь также указывается), где рассматривали назначение активностей от ~ 50 МБк для аблации остаточной ткани (тут важнее вопрос, нужна ли она вообще), до ~ 100 МБк, на 1 кг массы тела, для лечения известного заболевания. Это работает по крайней мере для детей до пубертата, соответственно 12-14+ летних подросткой, судя по всему, можно лечить как взрослых, при услвоии что у них какого-то выраженного дефицита массы тела конечно.

В этом разделе, нужно отдать должное, по большей части написаны адекватные рекомендации, возможно стоит скорректировать какие-то отдельные пункты (например не рекомендовать оценивать свТ4 на отмене тирксина или смотреть анализ мочи), но в остальном все так и есть.

Раздел 3.5 лучевая терапия (ДЛТ) при ДРЩЖ .. Ну, наверное какое-то упоминание должно быть, при отстутствии эффекта от трагетной терапии (разных вариантов), условно не операбельной опухоли.

Раздел 3.7 Ведение пациентов с рецидивом или прогрессированием

Здесь основная проблема, в том что все в одну кучу - МРЩЖ/ДРЩЖ, местный рецидив, метастазы в кости и головной мозг. Если раздельно представлять информацию по ДРЩЖ и МРЩЖ, можно изебжать этого сумбура.

Раздел 6 Диспансерное наблюдние. Аболютно неоправдано одинаковое наблюдение всех пациентов с периодичностью, раз в 3 месяца, затем в 6 и так далее. Намного логичнее использовать адаптивную стратегию, основанную на оценце ответа на проведенное лечение. Это лучшее, что можно было бы здесь сделать.

Далее много не слишком связного текста (прямо как у меня здесь), таблицы, и, в самом конце рекомендаций, ещё и схемы. Многие из которых по меньшей мере спорны и только запутывают читателя.

Это явно не похоже на удобный инструмент для клиницисты, которому необхоидмо разобраться что делать с пациентом на приеме.

Раздел 7.1 Осложнения хирургического лечения

Здесь хотелось бы полностью переписать рекомендации по ведению послеоперационного гипопаратиреоза. Что и как назначать, и контролировать в дальнейшем. Иначе имеем то, что имеем.

Раздел 7.2 Послеоперационное ведение пациентов с ДРЩЖ

“Применение супрессивной гормональной терапии (СГТ) показано при папиллярном и фолликулярном РЩЖ у пациентов промежуточной и высокой групп риска.”

Почему всем, на основании чего, как долго (не менее 3-5 лет написано) ? Есть ли какие-то убедительные данные в пользу такого срока или что, к примеру, ТТГ менее 0,1 лучше чем 0,2-0,5-1,0 (учитывая ещё погрешность измерений), и на сколько лучше? Это все вопросы без ответа.

“В любом случае продолжительность СТТ должна быть не менее: 5 лет - при микрокарциноме T1N0-1M0 при отсутствии рецидива и/или метастазов; 10 лет - при стадии T2-3N0-1M0 если за этот период не было рецидива и метастазов.”

Я считаю, что в отсутствии убедительных данных за рецидив (при биохимической и структурной ремиссии, при ЛЮБОЙ исходной группе риска рецидива), это все просто ятрогения в виде известных рисков для сердца / костей, возможно чего-то ещё, и никакой доказанной пользы.

Безусловно, пациентам с известным заболеванием, в особенности с отдаленным метастазами, мы супрессируем уровень ТТГ.

Раздел 7.3 в виде очень короткого резюме об осложнениях РЙТ, здесь хочу лишь сказать, что, к сожалению, “гидратация” не решает все проблемы, как указано в тексте. Также нет информации о влиянии на фертильность. Про риски вторичной онкологии история тёмная и во многом спорная, напишу пожалуй потом пост на эту тему, отдельный.

1. Четко определить группы риска рецидив после операции для детей довольно сложно, тут либо писать общими формулировками, от самых "злых":

• более крупная опухоль, > 4 см, с признаками инвазивного роста в окружающие структуры
• + "агрессивные" гистологические подтипы
• большее, по количеству, поражение л/у шеи, в особенности боковых, более крупным размером метастазов, > 3 см, с признаками инвазивного роста за пределы капсулы л/у
• отдаленные метастазы

Все перечисленное очевидно ВЫСОКИЙ риск, соответственно все что в меньшей степени похоже на это - промежуточный и низкий, не выдумывая какие-то авторские цифры.

ЛИБО принять уже тот факт что мы опираемся, во многом, на рекомендации для взрослых и взять за основу новые АТА 2025.

2. Профилактическая центральная лимфаденэктомия всем детям с ДРЩЖ – стоит обсудить, возможно допустить селективный вариант с ~ явными критериями (размер/количество/инвазия/опыт хирурга и пр.).

3. РЙТ всем промежуточного и высокого риска рецидива, без дополнительной оценки ответа на хирургическое лечение через ~ 3-6 месяцев после операции, выглядит чрезмерным. Никто ничего не потеряет из-за такой короткой отсрочки, для оценки статуса заболевания после операции, возможно только приобретет (отсутствие дополнительных осложнений от лечения).

4. Диспансерное наблюдение, ну хватит уже! Вот этого - каждые 3 месяца всем анализы-УЗИ, рутинная КТ-ОГК каждые 6 месяцев, дСВТ, «тесты» с отменой тироксина, ОСГ и так далее.

Даешь динамическую оценку ответа на лечение и, на основании этого, рекомендации по периодичности и наполненности наблюдения.

Ведение послеоперационного гипопаратиреоза нужно переделывать.

Супрессию ТТГ всем менее 0,1 нужно обсуждать.

5. Вероятно все же разделить рекомендации по ДРШЖ и МРЩЖ, можно в одном документе. Добавить отдельный, более четкий, раздел с алгоритмами/схемами. Указать, что как правило есть отличия в течении ДРЩЖ у детей и подростков до пубертата и после. Генетические исследования ткани опухоли, при очень распространенных формах заболевания имеют смысл на самом раннем этапе.

Разработка клинических рекомендаций, на самом деле, это огромный труд (к слову, никак не оплачиваемый). Мы знаем, как они обычно пишутся (лучше об это никому не говорить конечно), я все понимаю, но хотелось бы чтобы уважаемые авторы-эксперты (или те, кто принимают решения о публикации) более внимательно отнеслись к этому, и тогда, возможно, практикующим докторам будет чуть проще работать в условиях большой неопределенности которую мы и так имеем повсюду.