Каннабис и ПТСР: систематический обзор

Введение

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) — это психическое состояние, которое развивается как аберрантная (отклоняющийся от нормального состояния) адаптация к травмирующему событию. Нарушение может проявляться через широкий спектр симптомов, затрагивая когнитивную составляющую (повторное переживание события через навязчивые мысли, ночные кошмары, флешбеки), настроение (депрессия, тревожность) и эмоции (психологическая нестабильность, импульсивность, гиперактивность), а также нарушения социальных способностей, которые могут вызвать значительные изменения в личностном и межличностном функционировании. Таким образом, концептуальная модель ПТСР как расстройства формирования и угасания страха (способности организма ослаблять условный рефлекс [в данном случае — страх] с течением времени), может помочь нашему пониманию того, как лежащая в основе нейробиологическая дисфункция наблюдается у субъектов, страдающих ПТСР. Симптомы возникают в ответ на остро травмирующее событие, то есть инцидент, который может привести к серьезным травмам или угрожает жизни и воспринимается как неконтролируемый и опасный. Результатом является активация оси гипоталамус-гипофиз, а также locus coeruleus и норадреналиновой системы — областей, которые связаны с миндалиной и гиппокампом, опосредуя, соответственно, формирование страха и консолидацию памяти. В результате пережитый опыт, связанные с ним сенсорные стимулы и эмоциональная реакция (страх) становятся закодированными, так что последующее воздействие соответствующего сигнала вызывает (триггерит) реактивацию травматических воспоминаний, а также тревогу и усиление возбуждения. Таким образом, патофизиология ПТСР включает несколько нейромедиаторов, в том числе норадреналиновой, серотониновой, эндогенной каннабиноидной и опиоидной систем, а также ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники с высвобождением кортикотропин-рилизинг-гормона (кортиколиберина). Описанные системы также участвуют в других психиатрических состояниях, таких как расстройства настроения и тревожные расстройства.
Структурные изменения и дисбалансы основных нейромедиаторов включают в себя:
— повышенную чувствительность в миндалине, уменьшение объема в префронтальной коре и в гиппокампе — вызывают гиперактивность и беспокойство;
— дисфункцию в гипоталамо-гипофизарной оси, координирующей системы нейроэндокринной реакции на стресс;
— нарушение регуляции нейромедиаторов, например снижение уровня серотонина и повышение уровня норадреналина и глутамата.

Терапевтические подходы к ПТСР

Фармакотерапия, одобренная для ПТСР, включает традиционные антидепрессанты и анксиолитические (противотревожные) препараты, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), такие как сертралин, пароксетин, флуоксетин; и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), такие как венлафаксин, которые рассматриваются как препараты первой линии. Тем не менее, как СИОЗС, так и СИОЗСН имеют только частичную эффективность — не в последнюю очередь из-за потенциальных побочных эффектов, в основном ответственных за их раннее прекращение. Как следствие, вероятность ремиссии находится в пределах от 20% до 30%. Кроме того, антипсихотики второго поколения, такие как рисперидон, кветиапин и оланзапин — предложены для лечения симптомов у взрослых с диагнозом ПТСР в качестве вторичной поддержки. В соответствии с текущими рекомендациями — в первую очередь рекомендуется травмоориентированная психотерапия, использующая когнитивную реструктуризацию. Наконец, когнитивно-поведенческая терапия и десенсибилизация и проработка движением глаз (ДПДГ), как было показано, эффективны при лечении ПТСР и связанных с травмой расстройств, воздействуя на дисрегуляцию процесса обучения аверсивных (неприятных) воспоминаний.
Другие многообещающие подходы к лечению ПТСР представлены веществами, действующими на различные цепи нейромедиаторов, например:
— празозин (альфа-1-адренергическим антагонист) эффективен в уменьшении симптомов тревоги, гиперактивности и нарушений сна, которые типичны для ПТСР;
— агонисты гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), такие как прегабалин или габапентин, которые могут использоваться в дополнение к терапии антидепрессантами;
— частичные агонисты рецептора N-метила d-аспартата, такие как D-циклосерин, связаны с уменьшением симптомов тревоги, избегания и эмоционального онемения, а также продемонстрировали способность улучшать процесс обучения угасанию сформированного страха как на животных, так и на человеческих моделях.

Каннабис при ПТСР как копинговая стратегия

Исследования показали тесную связь между травмой, ПТСР и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ (РУПВ) в целом, и особенно между расстройствами, связанными с употреблением каннабиса, и ПТСР. Фактически, патофизиология ПТСР включает в себя многие структуры, но неврологические составляющие являются ключевыми компонентами в развитии и / или фиксации аддиктивных процессов (зависимости). К ним относятся, например: гиперактивность миндалины, хроническая активация систем стресса головного мозга и повышенный уровень кортиколиберина во время острого синдрома отмены, а также медиальная префронтальная кора и ее связи с прилежащим ядром и вентральным паллидумом, участвующие в животных моделях жажды (чего-либо) и медикаментозного восстановления. Было подсчитано, что у пациентов с ПТСР вероятность возникновения РУПВ в 2–4 раза выше, чем у людей без ПТСР. Связь между ПТСР и РУПВ была зафиксирована среди ветеранов США, возможно, из-за сходных причин расстройства, но также из-за попыток, в качестве самолечения, задействовать психоактивные вещества (ПАВ) и, в частности, каннабис, для купировани симптомов ПТСР. Каннабис употреблялся из-за его успокаивающего и расслабляющего действия, чтобы справиться с интрузиями (вторгающимися, непрошенными мыслями; такими как повторяющиеся и беспокоящие мысли или сны) и гиперактивностью (тревожность, проблемы со сном, раздражительность). В период с 2002 по 2009 год диагноз расстройств, связанных с употреблением каннабиса, увеличился более чем на 50% (с 0,66% до 1,05%) среди ветеранов, чему способствовало восприятие потребителями его безопасности в сравнении с психофармакологическими соединениями и / или алкоголем, оба из которых имеют нежелательные побочные эффекты: от снижения когнитивных способностей и социальной изоляции до ангедонии (снижение или утрата способности получать удовольствие) и снижения полового влечения / либидо, которые каннабис, обычно, не вызывал.

Каннабис, каннабиноиды и их роль при ПТСР

Марихуану получают из растения Каннабиса видов Сатива и Индика. Он содержит каннабиноиды и несколько других классов химических соединений, действующих на каннабиноидные рецепторы. В частности, Δ-9-тетрагидроканнабинол (ТГК) является высоколипофильным алкалоидом и является основным психоактивным ингредиентом марихуаны, эффективность которого варьируется от 0,2% до 30% в зависимости от сорта и самого растения. В то же время каннабидиол (КБД) является непсиходелическим каннабиноидом, обладающим нейрозащитными, обезболивающими, седативными, противорвотными, спазмолитическими, противовоспалительными и противотревожными свойствами. Как ТГК, так и КБД действуют на каннабиноидные рецепторы, но, по сравнению с ТГК, КБД проявляет более низкую аффинность (степень сродства) к рецепторам CB1 и CB2, и, будучи обратным агонистом человеческого рецептора CB2, также проявляет противовоспалительные свойства. Каннабиноидные рецепторы являются частью эндоканнабиноидной системы (ЭКС) вместе с эндогенными каннабиноидами, такими как N-арахидоноил-этаноламин (анандамид; каннабиноидный нейромедиатор) и 2-арахидоноил-глицерин. CB1-рецепторы в основном расположены в головном мозге и широко экспрессируются в префронтально-лимбической системе, включая такие области, как миндалина, гиппокамп и префронтальная кора, тогда как CB2-рецепторы в основном экспрессируются в периферической иммунологической ткани (иммунокомпетентных [обеспечивающих функционирование иммунной системы] клетках), хотя их присутствие в центральной нервной системе также было недавно зафиксировано в таких областях, как миндалина, гиппокамп, стриатум, черная субстанция и кора. Оба каннабиноидных рецептора вызывают разные молекулярные события, что приводит к общему ингибированию высвобождения нейромедиаторов, таких как глутамат, серотонин, норадреналин и дофамин, из пресинаптических терминалов нейронов, где экспрессируются каннабиноидные рецепторы. Фактически, активация цепей и механизмов, вовлекающих рецепторы CB, может вмешиваться в некоторые нейробиологические пути и симптомы ПТСР, влияя на их этиологию и поддержание, например:

• CB1-рецепторы обнаруживаются в лимбических структурах головного мозга, и было показано, что они обладают модулирующими свойствами в отношении поведения, включая настроение, стресс, обучение и память. Активируя рецепторы CB1 в миндалине, каннабис может потенциально блокировать консолидацию аверсивных воспоминаний, страха и тревоги. Более того, благодаря стимуляции рецепторов CB1 в префронтальной коре каннабис может повышать уровень серотонина и, следовательно, проявлять антидепрессивные свойства. Наконец, агонизм (способность к изменению состояния рецептора) каннабиса по отношению к рецепторам CB1 в гиппокампе, по-видимому, улучшает нейрогенез, настроение и память, а также вызывает снижение настороженности, гиперактивности и влияния интрузивных воспоминаний — это может способствовать противотревожному и антидепрессивному эффектам каннабиноидов. В то же время, исследования на животных показали, что снижение числа рецепторов CB1 может быть связано с повышенными показателями тревоги и депрессии, особенно если расстройство сохраняется.
• Стимуляция лимбической и паралимбической зон может снижать активность миндалины и гипоталамуса, регулируя ось гипоталамус-гипофиз и выработку кортизола, и, следовательно, снижая чрезмерную настороженность и гиперактивность. И наоборот, низкий уровень эндоканабинола способствует гиперактивации миндалины, а также симптомам тревожности и гиперактивности, характерным для ПТСР, включая нарушения сна, нарушения памяти и когнитивных функций, депрессию и суицидальность. Интересно отметить различие в половой принадлежности: мужчины демонстрируют более высокую степень выделения эндоканнабиноидов в ответ на стрессор и более сильные физиологические эффекты от каннабиса по сравнению с женщинами.
• В ЭКС сниженные периферические уровни анандамида, аномальная опосредованная рецептором CB1 передача сигналов анандамидом и компенсаторное повышение доступности рецептора CB1 влияют на этиологию ПТСР и степень выраженности интрузивных симптомов.
• Каннабиноидная модуляция оказывает влияние на процессы памяти посредством изменения концентраций нейротрофического фактора мозга в гиппокампе и базолатеральной миндалине, а также изменения долгосрочного потенцирования в нейронах гиппокампа.

Терапевтическое использование синтетических каннабиноидов при ПТСР

Несколько соединений каннабиноидного действия, уже одобренных для лечения слабого аппетита, тошноты, рвоты, болей и спастичности (повышенных мышечных сокращений; гипертонуса мышц) при раке, СПИДе и рассеянном склерозе, получили дальнейшее развитие из-за возрастающего интереса к роли ЭКС при страхе, тревоге, стрессе, и в специфических психиатрических состояниях, таких как ПТСР. Таким образом, в последние годы возрос интерес к терапевтическому использованию каннабиса и каннабиноидов для лечения симптомов ПТСР, при этом исследования на животных показали, что КБД может способствовать нарушению консолидации памяти страха, уменьшению выраженности обычно значимых стимулов, или способствовать угасанию воспоминаний страха — процессов, которые имеют отношение к психопатологии ПТСР. Благоприятное влияние на тревогу зависит от агонизма каннабиноидов по отношению к рецепторам CB1, демонстрируя на животных моделях двухфазный дозозависимый эффект, вызывая противотревожные эффекты в низких дозах и вызывая тревогонарастающий ответ в более высоких дозах, возможно, связанный с различиями в чувствительности рецепторов CB1 в нейронных системах. Среди всех, Набилон является наиболее изученным синтетическим каннабиноидом при лечении ПТСР. Это синтетический агонист каннабиноидов, уже одобренный FDA (США) для лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, также был показан как перспективный для лечения бессонницы и ночных кошмаров, связанных с ПТСР, увеличивая длительность сна и уменьшая количество флешбеков. Интересно, что он также был предложен для снижения вреда при зависимости от каннабиса, с небольшим количеством зафиксированных случаев толерантности и злоупотребления препаратом.

Исследования

Медицинский каннабис

В перекрестном исследовании потребителей медицинского каннабиса в Калифорнии из 170 участников — 40 человек имели диагноз ПТСР. Потребители каннабиса с высоким уровнем ПТСР с большей вероятностью использовали каннабис для улучшения сна и в качестве копинговой стратегии, хотя лишь небольшая часть (8/40) сообщала о значительном снижении симптоматики ПТСР.
В другом перекрестном исследовании из 217 потребителей медицинского каннабиса, среди участников с ПТСР, сообщалось о снижении симптомов стресса на 24%, тревожности на 20%, депрессивных симптомов на 10% и в целом симптоматики ПТСР на 4%, особенно с более высоким уровнем травматических интрузий и более низким уровнем благополучия.
Этот результат был подтвержден исследованием, в котором ретроспективно оценивались симптомы ПТСР, описанные пациентами после Программы медицинского каннабиса в Нью-Мексико в период с 2009 по 2011 год, в котором сообщалось о снижении выраженности симптоматики ПТСР у пациентов, употреблявших каннабис, на более чем 75% по сравнению с периодом без употребления оного.
В другом продольном наблюдательном исследовании оценивалась связь между употреблением каннабиса и тяжестью симптомов ПТСР среди 2 276 пациентов с ПТСР, допущенных к участию в специализированных программах лечения ветеранов.
Их классифицировали по четырем группам в зависимости от употребления каннабиса:
— не употреблявшие каннабис при поступлении или после выписки ("никогда не употребляли")
— употреблявшие каннабис при поступлении, но не после выписки ("прекратившие")
— употреблявшие при поступлении и после выписки ("постоянные пользователи")
— употреблявшие каннабис после выписки, но не при поступлении ("начинающие")
Любопытно, что употребление каннабиса было в значительной степени связано с худшими проявлениями симптомов ПТСР, агрессивным поведением, употреблением алкоголя и наркотиков. При последующем наблюдении прекратившие и никогда не употреблявшие пациенты имели самые низкие уровни симптоматики ПТСР, в то время как начинающие демонстрировали самые высокие уровни агрессивного поведения.
Наконец, анализируя 202 пациента из стационара РУПВ с диагнозом ПТСР и без него, имеющееся ПТСР было связано с большей субъективной эмоциональной реактивностью (восприимчивостью) к описанию травмы только среди субъектов без зависимости от каннабиса; среди субъектов с зависимостью от каннабиса субъективная эмоциональная реактивность не отличалась независимо от наличия или отсутствия ПТСР и была меньшей в сравнении с субъектами с ПТСР, но без зависимости от каннабиса. Не было обнаружено существенных различий и в реакционной способности кортизола.

Тетрагидроканнабинол

Опрос большой выборки американских боевых ветеранов, использовавших марихуану по крайней мере один раз в неделю, выявил значительные ожидания облегчения симптомов ПТСР, особенно касательно интрузий (повторяющихся, беспокоящих мыслей или снов), гиперактивности (проблемы со сном и раздражительность), избегания (мысли или действия, связанные с травмой) и онемения (чувство отдаленности, эмоционального онемения). Эти данные согласуются с гипотезой «самолечения» каннабисом при симптомах ПТСР.
Открытое пилотное исследование, проведенное на 10 амбулаторных пациентах с хроническим ПТСР на стабильном медикаментозном лечении, показало, что добавление 5 мг ТГК два раза в день может привести к улучшению качества сна и снижению частоты ночных кошмаров, связанных с ПТСР, хотя и может вызвать некоторые побочные эффекты (например, головную боль, головокружение и сухость во рту).
В случай-контрольном перекрестном исследовании, оценивавшем связь между употреблением каннабиса и симптоматикой ПТСР, сообщалось об отсутствии значительных различий между "случаями" и "контролями" в средних баллах чеклиста ПТСР и об отсутствии связи между баллами ПТСР-чеклиста и частотой употребления каннабиса. Полученные данные не подтверждают теорию о том, что каннабис может быть связан с менее выраженной симптоматикой ПТСР.

Каннабидиол

Ретроспективное открытое исследование, в котором изучалось пероральное применение КБД в вариативных дозах на пациентах с ПТСР за 8 недель зафиксировало значительное снижение тяжести и интенсивности симптомов ПТСР. КБД хорошо переносился, и ни один пациент не прекратил лечение из-за побочных эффектов.

Набилон

Было проведено исследование, посвященное влиянию набилона на ночные кошмары, связанные с ПТСР. Лечением Набилоном значительно уменьшило присутствие и интенсивность ночных кошмаров, а также увеличило продолжительность сна у пациентов с ПТСР. Перерывы в приеме проводилось каждые 6 месяцев. В то время как четыре пациента полностью выздоровели спустя 4-12 месяцев, у остальных наблюдался рецидив ночных кошмаров после отмены набилона, что потребовало возобновления лечения.
Ретроспективное исследование с привлечением 104 мужчин-заключенных с серьезными психическими заболеваниями показало, что назначение набилона значительно снижало риск полипрагмазии (одновременного назначение множества лекарственных средств или лечебных процедур) и значительно ослабляло бессонницу, ночные кошмары и симптомы, связанные с ПТСР.
Двойное слепое, плацебо-контролируемое перекрестное испытание, проведенное на 29 военнослужащих канадской армии мужского пола с документированным ПТСР, проводилось при помощи 0,5 мг набилона или плацебо и продолжалось до 7 недель, а затем, спустя 2 недели периода вымывания (срок, который должен пройти после отмены лечения, прежде чем оно перестанет оказывать эффект), производили замену препарата и отслеживали в течение дополнительных 7 недель, чтобы оценить потенциал использования набилона для лечения связанных с ПТСР ночных кошмаров. Показатели рецидивирующих тревожных снов были значительно снижены в группе, получавшей набилон, по сравнению с плацебо.

Итоги

Несмотря на улучшения симптоматики ПТСР, существуют очевидные неблагоприятные риски для здоровья, связанные с употреблением каннабиса (ТГК), поскольку хроническое рекреационное употребление связано с зависимостью, снижением когнитивных способностей и риском психоза.
Точно так же хроническое употребление марихуаны связано с глобальным снижением кортикальной регуляции доступности рецепторов CB1, что приводит к снижению эндогенного функционирования каннабиноидов, влияющих на толерантность и зависимость.
Кроме того, анксиолитические эффекты каннабиса зависят от нейробиологического взаимодействия или соотношения между двумя основными фитоканнабиноидами, обнаруженными в растениях каннабиса — ТГК и КБД.
Помимо положительного воздействия на симптомы тревоги, гиперактивности и других, связанных с травмой симптомов, синтетические каннабиноиды, как сообщалось, вызывают тревогу у здоровых субъектов и усиливают тяжесть симптомов у пациентов с ПТСР. Эти эффекты, приписываются снижению регуляции сигнальной ЭКС, что приводит к толерантности к противотревожным эффектам препарата, а в некоторых случаях и к усилению тревоги. Кроме того, некоторые токсические эффекты, включая угнетение дыхания, гипертермию, острую церебральную ишемию и судороги, были связаны с синтетическими каннабиноидами. Наконец, резкое прекращение ежедневного употребления синтетических каннабиноидов может спровоцировать синдром отмены через три или четыре дня после прекращения приема. Синдром отмены характеризуется расстройствами поведения, настроения и самочувствия, такими как слабость, потливость, беспокойство, дисфория, проблемы со сном, тревога, жажда.
Кроме того, следует учитывать ряд ограничений при интерпретации результатов, полученных в результате настоящего систематического обзора.
Во-первых, исследования, рассмотренные здесь, показывают крайнюю гетерогенность методологических стратегий (с точки зрения особенностей выборки, размера выборки, приема каннабиса пациентами до основного лечения или нет, злоупотребления прочими веществами, тип принимаемого каннабиноида, переменных и / или неуказанных дозировок, способов употребления каннабиноидов и т. д.).
Во-вторых, до сих пор нет рандомизированных, контролируемых клинических испытаний с активным употреблением марихуаны.
Кроме того, по этическим причинам невозможно провести клиническое испытание с использованием медицинского каннабиса во всех странах, поэтому большинство представленных здесь результатов получены только из стран, в которых разрешен медицинский каннабис и / или проводятся испытания с использованием ТГК и / или других разрешенных синтетических каннабиноидов.
До начала полноценных клинических испытаний необходимо лучше изучить необходимые дозировки каннабиноидов, что в свою очередь потребует отхода от использования растений каннабиса из-за трудностей в регулировании уровней активных соединений в этой форме продукта.
Кроме того, ЭКС действует по-разному даже при сходных тяжести и симптоматике заболевания, а значит для многих состояний требуемые способы воздействия на ЭКС не до конца ясны.
Несмотря на эти ограничения, описанные результаты подчеркивают важность поиска других способов лечения и проведения дальнейших исследований, более конкретно фокусирующихся на роли ЭКС среди других систем, имеющих отношение к ПТСР, таких как дофаминовые и серотониновые.

Переведено командой канала F00-F99 (direct link)

Источник