Сепсис и септический шок
Сепсис, синдром острой жизнеугрожающей органной дисфункции, вызванной неадекватной реакцией организма на инфекцию. Сепсис является серьезным бременем для здравоохранения во всем мире. По оценкам, ежегодно во всем мире происходит 48,9 миллиона случаев сепсиса и 11 миллионов смертей, связанных с ним. В Соединенных Штатах более трети случаев смерти в стационарах связано с сепсисом. В 2017 году расходы на лечение превысили 38 миллиардов долларов, что делает сепсис как наиболее распространенной причиной смерти в стационарах, так и самой дорогостоящей причиной госпитализации.
Слово сепсис происходит от греческого слова sepo (σηπω, переводится как “я гнию”), сепсис на протяжении тысячелетий был основной причиной заболеваемости и смерти. Согласно первому современному определению, принятому в 1992 году, сепсис был описан как чрезмерная воспалительная реакция на инфекцию, распознаваемая по наличию синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), который определяется как два или более признака, такие как: изменение температуры, частота сердечных сокращений, дыхания или количества лейкоцитов. Впоследствии сепсис был переосмыслен как жизнеугрожающая острая органная дисфункция вызванная нарушением регуляции реакции организма на инфекцию (таблица 1). SIRS больше не входит в определение сепсиса, поскольку он может отражать реакцию организма на инфекцию без повреждения, но распознавание синдрома остается полезным для выявления инфекции.
Хотя сепсис является глобальной проблемой, его причины, распространенность и исходы различаются в зависимости от географии региона и возраста. Примерно 85% случаев и непропорционально большое число смертей, связанных с сепсисом, происходят в странах с низким и средним уровнями дохода, где самый высокий уровень заболеваемости по возрастным группам наблюдается в группах с наибольшей социальной уязвимостью. Особенно страдают страны Африки к югу от Сахары, на которые приходится 40% случаев во всем мире. Значительное разнообразие патогенных микроорганизмов, включая микроорганизмы, вызывающие малярию, брюшной тиф и лихорадку денге, а также вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и его взаимодействие с туберкулезом, также создают нагрузку на страны Африки к югу от Сахары и другие страны с низким и средним уровнем дохода.
Наиболее распространенными очагами инфекции являются легкие (на них приходится от 40 до 60% случаев), брюшная полость (от 15 до 30%), мочеполовая система (от 15 до 30%), инфекции кровотока и кожи или мягкие ткани, с географическими различиями. Возбудитель выявляется примерно в 60-70% случаев. Наиболее распространенной причиной сепсиса является грамположительная или грамотрицательная бактериальная инфекция, затем следует грибковая или вирусная инфекция, хотя частота вирусного сепсиса может резко возрасти во время пандемий. В Соединенных Штатах виды грибков candida являются третьим по распространенности типом патогенов, выделяемых из крови, после грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Факторы риска развития кандидемии включают: длительное критическое состояние, колонизацию кандидой, постоянные катетеры, мукозит, прогрессирующие заболевания печени, полное парентеральное питание и компрометированный иммунитет. Другими распространенными причинами грибкового сепсиса являются эндемичные грибы и Pneumocystis jirovecii. Факторы риска развития этих оппортунистических патогенов включают: иммуносупрессию, длительную нейтропению, воздействие окружающей среды и хронические заболевания легких. Патогенные микроорганизмы, вызывающие сепсис, различаются в разные периоды жизни; как вирусные, так и диарейные инфекции чаще встречаются чаще в раннем детстве, чем в более позднем возрасте. В глобальном исследовании распространенности сепсиса, проведенном с участием педиатрических отделений интенсивной терапии (ОИТ) в 26 странах, 21% случаев сепсиса были связаны с вирусной инфекцией.
Сепсис может возникнуть у пациентов любого возраста, но заболеваемость заметно варьируется в течение жизни (рис. 1). Заболеваемость во всем мире самая высокая среди детей в возрасте до 5 лет, причем спад начинается в среднем детском и подростковом возрасте, а экспоненциальный рост происходит примерно с 60-летнего возраста. Из 11 миллионов случаев смерти от сепсиса в 2017 году 26% произошли среди детей в возрасте до 5 лет. Незрелость иммунной системы отчасти объясняет повышенный риск в период новорожденности и раннего детства. Частота развития сепсиса также высока среди лиц с хроническими заболеваниями, снижающими иммунную функцию, особенно у пациентов с онкологическими заболеваниями, тяжелым иммунодефицитом или заболеваниями почек, требующими проведения гемодиализа. Более 20% случаев госпитализации по поводу сепсиса среди взрослого населения США приходится на онкологических больных. Также заболеваемость сепсисом увеличивается примерно в 40 раз среди пациентов, находящихся на длительном гемодиализе.
Имеющиеся глобальные данные свидетельствуют о том, что заболеваемость сепсисом и связанная с ним смертность снизились примерно на 35% и 50% соответственно в период с 1990 по 2017 год. В Соединенных Штатах число госпитализаций по поводу сепсиса за последние два десятилетия увеличилось, но это увеличение, по-видимому, в значительной степени объясняется более широким распознаванием и кодированием диагноза сепсис. Исследование, основанное на клинических данных, показывает, что частота и исходы сепсиса в Соединенных Штатах относительно стабильны с течением времени.
Еще не определено что такое адекватный молекулярный ответ на инфекцию. Преобладает мнение, что сепсис - это дисрегуляция иммунного ответа, приводящая к дисфункции органов. Прогрессирование сепсиса зависит от вирулентности и численности патогена, а также от особенностей организма хозяина, включая активацию врожденного иммунитета, относительную иммуносупрессию и дезадаптивные механизмы толерантности.
Важные особенности ожидаемого воспалительного ответа - выработка цитокинов, чрезмерный миелопоэз и образование нейтрофильно-эндотелиальных ловушек (NETs) - способствуют повреждению органов и закрепляют нарушенный иммунный гомеостаз (рис. 2). Кроме того, молекулярное профилирование выявило множественные паттерны ответа в экспрессии генов, секретируемых белков и метаболитов, и популяций лейкоцитов среди пациентов. Конкретные молекулярные субфенотипы высокого риска могут иметь дифференцированный ответ на определенные виды терапии и являются предметом клинических испытаний. Синдром, похожий на активацию макрофагов, - подтип высокого риска - также имеет признаки гиперинтенсивного воспаления и находится в стадии клинических исследований.
Наряду с чрезмерным воспалением у пациентов с сепсисом в различной степени наблюдается подавление врожденной и адаптивной иммунной систем. Нейтрофилы, хотя и многочисленны, относительно гипофункциональны. Моноциты периферической крови, которые являются основными иммунными эффекторными клетками, имеют нарушенную секрецию цитокинов - явление, называемое толерантностью к эндотоксинам. Специфическая субпопуляция моноцитов, клеток MS1, увеличивается во время сепсиса и усиливает иммуносупрессию. Абсолютная лимфопения (абсолютное количество лимфоцитов <1000 на поле) часто встречается при сепсисе, а стойкая лимфопения связана с повышенным риском смерти. Снижение количества лимфоцитов обусловлено апоптозом лимфоцитов и снижением лимфопоэза, а увеличение количества регуляторных Т-клеток подавляет пролиферацию и эффекторные функции многих других иммунных клеток.
Хотя одновременное развитие гипервоспаления и иммуносупрессии во время сепсиса подчеркивает сложность разработки мероприятий по восстановлению гомеостаза, эти, казалось бы, противоположные процессы могут быть связаны. Активированные незрелые нейтрофилы и клетки MS1 стимулируют продолжающийся миелопоэз в ущерб типичному кроветворению. Ранние реакции на патогены и сигналы о повреждении запускают переход в производстве энергии от окислительного фосфорилирования к аэробному гликолизу. При повторной стимуляции цитокинами моноциты, полученные от пациентов с сепсисом, “иммунно парализованы” и имеют недостаточный гликолиз, окислительное фосфорилирование и бета-окисление.
Эти метаболические нарушения в значительной степени устраняются у выживших после сепсиса, что позволяет предположить, что метаболическая недостаточность, вызванная очень высокими энергетическими потребностями для ранней защиты организма, может лежать в основе иммуносупрессии, вызванной сепсисом. Лимфоциты, полученные от пациентов с сепсисом, часто экспрессируют маркеры иммунного истощения, которые могут быть присущи конкретной популяции Т-клеток или отражать высокую степень активации Т-клеток. Хроническая стимуляция CD8+ Т-клеток может привести к образованию истощенных, гипофункциональных Т-клеток, и исследования показали, что резкая активация Т-клеток у пациентов с сепсисом связана с повышенным риском смерти.
ДИСРЕГУЛЯЦИЯ СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
Сосудистая система является ключевым местом повреждения при сепсисе. Эндотелий экспрессирует множество рецепторов для цитокинов, хемокинов и сигналов повреждения и, таким образом, готов быстро реагировать на патогены и повреждение тканей. Хотя сосудистую систему трудно изучать - биопсии кровеносных сосудов редки, - были выявлены многочисленные дефекты. Сосуды теряют свой гликокаликс, защитный барьер, изолирующий эндотелий от циркулирующих клеток крови и тромбоцитов, что приводит к предрасположенности к образованию NET и адгезии лейкоцитов и тромбоцитов. Активация системы комплемента критически важна для защиты хозяина, однако чрезмерная активация комплемента вызывает значительное повреждение тканей и тромбоз микроциркуляции.
В здоровом состоянии проницаемость эндотелиального барьера регулируется для привлечения лейкоцитов и нутриентов к очагу инфекции, но во время сепсиса регуляция проницаемости эндотелия нарушается. Клинически это нарушение сосудистой регуляции проявляется в виде артериальной гипотензии, увеличением третьего пространства (потери внутрисосудистой жидкости в интерстиции) и, в редких случаях, выраженной диссеминированной внутрисосудистой коагулопатией. Методы лечения, направленные на усиление барьерной функции сосудов, увеличивали выживаемость на животных моделях сепсиса, но данные о клинических испытаниях этих методов лечения отсутствуют. Несколько методов лечения, направленных как на воспаление, так и на активацию сосудов, включая активированный протеин С и статины, показали себя многообещающими; однако часто наблюдались признаки того, что реакция на лечение неоднородна в разных подгруппах пациентов.
Множественные комбинации сочетаний очага инфекции, возбудителя, острой дисфункции одного или нескольких органов и исходного состояния здоровья приводят к существенной неоднородности клинической картины. У пациентов часто наблюдаются общие признаки и симптомы инфекции (например, лихорадка или гипотермия, недомогание) и симптомы, характерные для очага инфекции (например, кашель, дизурия или эритема), а также симптомы острой органной дисфункции (например, спутанность сознания, олигурия или одышка). Но своевременное распознавание сепсиса может быть сложной задачей, поскольку его проявления неоднородны, развиваются с течением времени и могут быть незаметны на ранних стадиях заболевания. Кроме того, признаки и симптомы не являются специфичными для сепсиса и могут быть замаскированы лекарственными препаратами (например, бета-адреноблокаторами или жаропонижающими средствами).
Следует рассмотреть возможность развития сепсиса у всех пациентов с тяжелой инфекцией или острой органной дисфункцией, которая явно не связана с неинфекционной причиной. У пациентов с инфекцией врачи должны искать клинические и лабораторные доказательства острой органной дисфункции. Нарушение сознания, артериальная гипотензия и тахипноэ особенно часто указывают на сепсис у пациентов с инфекцией, хотя отсутствие этих признаков не исключает сепсиса. Общие лабораторные показатели, характерные для сепсиса, включают лейкоцитоз или лейкопению, более 10% незрелых гранулоцитов, гипергликемию и повышенный уровень креатинина и лактата. Даже при отсутствии лихорадки или локальных признаков инфекции следует рассмотреть возможность развития сепсиса у пациентов с нарушением сознания, артериальной гипотензией, одышкой и острой декомпенсацией хронических заболеваний, таких как диабетический кетоацидоз или декомпенсированный цирроз печени.
Клиническая оценка направлена на подтверждение локализации и причины инфекции, а также на оценку функции органов и перфузии. Обычное обследование для оценки инфекции включает в себя рентгенологические исследования, посевы, тестирование на антигены (например, тесты на стрептококковые и легионеллезные антигены) и полимеразную цепную реакцию для выявления патогенов, в зависимости от предполагаемого локуса. В Соединенных Штатах имеются в продаже три молекулярных диагностических теста, которые определяют вероятность сепсиса, но они еще не внедрены в повседневную практику. Измерение уровня лактата рекомендуется всем пациентам для выявления скрытой гипоперфузии.
Лечение сепсиса основано на контроле очага инфекции, восстановлении перфузии и органной поддержке. Восстановление иммунного гомеостаза также является целью, но это скорее предмет текущих исследований, чем компонент текущего лечения. В этом разделе мы сосредоточимся на общих принципах лечения и инфузии, а также выделим области текущих исследований.
Лечение инфекции включает в себя антимикробную терапию, которая показана при всех бактериальных и грибковых инфекциях, а также при многих паразитарных и вирусных инфекциях, вызывающих сепсис, и хирургический контроль источника инфекции, который показан в некоторых ситуациях. Первоначальная антимикробная терапия часто носит эмпирический характер, поскольку возбудитель инфекции редко известен на момент начала лечения. Быстрое начало антимикробной терапии оправдано, поскольку обсервационные исследования показали, что смертность увеличивается при задержке с назначением лечения, особенно среди пациентов с шоком.
Эмпирическая схема лечения противомикробными препаратами должна охватывать наиболее вероятные патогены на основе предполагаемого очага (или очагов) инфекции, местных эпидемиологических факторов и факторов риска для атипичных или резистентных организмов. Знание местных эпидемиологических характеристик патогенов, включая устойчивость к противомикробным препаратам, помогает при выборе стартовой терапии.
Кроме того, клиницисты должны учитывать профиль риска каждого пациента, включая патогены и чувствительность предыдущих культур, методы лечения, которые могут вызывать предрасположенность к определенным инфекциям, социальный анамнез, который может включать воздействие атипичных патогенов, а также признаки, симптомы и диагностические данные, которые могут указывать на локализацию или тип инфекции. Пациенты, ранее получавшие антибиотики и контактировавшие с системой здравоохранения, имеют повышенный риск заражения резистентными бактериями, поэтому рекомендации говорят расширять стартовое покрытие таким пациентами. И наоборот, следует воздержаться от широкого покрытия патогенов, которые вряд ли могут быть причиной инфекции, чтобы избежать побочных эффектов, связанных с применением антибиотиков. Например, применение антианаэробных антибиотиков истощает здоровую кишечную микрофлору, что связано с неблагоприятными клиническими исходами, а у многих пациентов этого можно избежать.
По мере поступления дополнительной диагностической информации антимикробная терапия должна быть сужена, чтобы охватить именно выявленный патоген (или патогенные микроорганизмы) и исключить появление резистентной флоры. Продолжительность антимикробной терапии следует подбирать с учетом локализации и типа инфекции и в дальнейшем руководствоваться клиническим ответом, отдавая предпочтение более коротким курсам, а не более длительным.
Даже при соответствующей антимикробной терапии для лечения некоторых инфекций требуется контроль источника, чтобы повысить шансы на излечение или свести к минимуму риск осложнений. Контроль источника включает хирургические вмешательства, направленные на устранение источника инфекции, уменьшение количества патогенов или устранение анатомических нарушений, препятствующих нормальному выведению инфекции. Общие процедуры для контроля источника инфекции включают удаление инфицированных органов (например, аппендэктомия), удаление инфицированных внутрисосудистых устройств, устранение анатомической сужений/окклюзии вблизи очага инфекции (например, стриктуры желчевыводящих путей или мочеполовой системы) и дренирование абсцессов или скоплений инфицированной жидкости. Как и при старте антимикробной терапии, время важно при выполнении процедур по контролю над источником, и задержки связаны с повышенной смертностью, особенно среди пациентов, находящихся в состоянии шока. Поскольку любое вмешательство сопряжено с риском, консультации между бригадами интенсивной терапии и хирургическими группами важны для определения пользы и срочности процедурного контроля источника.
ВОССТАНОВЛЕНИЕ АДЕКВАТНОЙ ПЕРФУЗИИ
Для пациентов с артериальной гипотензией или признаками недостаточной перфузии (например, повышенным уровнем лактата) своевременное восстановление перфузии имеет решающее значение и является предметом нескольких предыдущих или текущих клинических исследований (таблица 2). Внутривенное введение кристаллоидов является методом первой линии для коррекции снижения внутрисосудистого объема и восстановления преднагрузки и хотя подход к инфузии со временем претерпел изменения.
Рекомендации повелевают нам давать 30 мл/кг массы тела в качестве начального объема жидкости для большинства взрослых пациентов. Жидкость следует вводить в виде последовательных болюсов (например, от 250 до 1000 мл для взрослых) с тщательным наблюдением за клинической реакцией у пациентов, у которых могут наблюдаться неприемлемые побочные эффекты, при таком объеме (30 мл/кг). Ранее сообщалось, что внедрение инфузионных мероприятий, включающих введение жидкости болюсно по 30 мл/кг, связано с улучшением выживаемости пациентов с сепсисом, в том числе с промежуточными значениями лактата (от 2 до 4 ммоль на литр), хроническими заболеваниями почек или сердечной недостаточностью.
Как недостаточная, так и чрезмерная инфузия связаны с вредом, при этом наблюдательные исследования показывают U-образную зависимость между объемом жидкости и исходами. Вред чрезмерной инфузии может быть особенно заметен в условиях ограниченного доступа к кислороду или аппаратам ИВЛ. Однако результаты исследований, которые указывают на вред от увеличения объема инфузии, показали, что объем жидкости значительно превышал 30 мл/кг. Например, рандомизация по протоколу инфузии в рамках Simplified Severe Sepsis Protocol 2 (SSSP-2) привела к получению в среднем 3,5 литров жидкости (≥70 мл/кг), вводимую в течение первых 6 часов, по сравнению с 2,0 литрами (≥50 мл/кг) в группе обычного лечения, что было связано с увеличением смертности. Использование сбалансированных растворов, таких как раствор Рингер лактата, предпочтительнее, чем 0,9% физиологического раствора у пациентов с сепсисом, на основании растущих данных о снижении смертности.
У пациентов с продолжающейся гипотензией и гиповолемией после стартовой инфузии “либеральный” и “рестриктивный” подходы дали сходные результаты (таблица 2). Индивидуальный подход к инфузии, основанный на динамических измерениях, может быть более эффективным.
Восприимчивость к жидкости можно оценить на основе изменения ударного объема с помощью небольшого болюса жидкости (например, 4 мл/кг) или пассивного подъема ног, который вызывает “автоболюс” за счет увеличения возврата крови в правый желудочек. В многоцентровом рандомизированном исследовании с участием 124 пациентов с септическим шоком показано, что пациенты, которым проводилась коррекция дозы жидкости и вазопрессоров на основании изменения ударного объема (измеряемого с помощью неинвазивного мониторинга сердечного выброса), реже нуждались в заместительной почечной терапии, чем пациенты, получавшие обычное лечение (5% против 17%, Р=0,04) и инвазивной искусственной вентиляции легких (18% против 34%, Р=0,04).
Однако необходимы более масштабные исследования, которые позволили бы получить важные клинические результаты.
Пациентам с тяжелой или персистирующей гипотензией, несмотря на стартовое введение жидкости, рекомендуется вазопрессорная терапия. Норадреналин, вазопрессор первой линии, может вводиться с помощью центрального внутривенного доступа или с использованием качественного периферического внутривенного катетера при регулярном мониторинге экстравазации. Рекомендации повелевают стремиться к среднему артериальному давлению (MAP) на уровне 65 мм рт.ст.. Однако Trial 65 показывает, что для некоторых пациентов может быть безопасным поддержание среднего артериального давления на уровне 60-65 мм рт.ст.. В этом исследовании, в котором приняли участие 2600 пациентов с вазодилятационным шоком в возрасте 65 лет и старше, рандомизация в группу пермиссивной гипотензии (целевое значение MAP - от 60 до 65 мм рт.ст.) привела к меньшему использованию вазопрессорной терапии и более низкой скорректированной смертности через 90 дней по сравнению с обычным лечением (скорректированное отношение шансов 0,82; 95 Доверительный интервал в процентах [ДИ] от 0,68 до 0,98).
Помимо MAP, уровень лактата и время наполнения капилляров предоставляют дополнительную информацию для проведения инфузии и дозирования вазопрессоров. Мета-анализ четырех небольших исследований показал, что проведение инфузии, направленной на снижение уровня лактата в крови, в дополнение к показателям MAP, было связано со снижением смертности. У пациентов, которым проводилась инфузия с использованием времени капиллярного наполнения (ВКН), смертность была ниже, чем у пациентов, которым проводилась инфузия с оценкой лактата (34,9% против 43,4%; Р=0,06), а повторный анализ по методу Байеса показал более чем 90%–ную вероятность снижения смертности при проведении инфузии с использованием ВКН.
Для пациентов с ухудшающейся клинической картиной, несмотря на лечение антимикробными препаратами, жидкостью и вазопрессорами, важно пересмотреть меры инфекционного контроля и определить, оправданы ли более широкие антимикробные препараты, визуализационные исследования для лучшего определения очага инфекции или вмешательства по контролю источника.
Пациентам, получающим постоянную вазопрессорную поддержку, следует рассмотреть возможность назначения дополнительной “стрессовой дозы” глюкокортикоидов (гидрокортизон в дозе 200 мг в день с флудрокортизоном или без него). Мета-анализы пришли к противоречивым выводам относительно снижения смертности, но неизменно указывают на сокращение продолжительности шока, искусственной вентиляции легких и пребывания в отделении интенсивной терапии при использовании глюкокортикоидов. Недавнее исследование target показало, что добавление флудрокортизона к гидрокортизону было эффективнее, чем применение только гидрокортизона (скорректированная разница в смертности составила -3,7%). баллов; 95% ДИ от -4,2 до -3,1; Р<0,001), без признаков причинения вреда, и в ходе байесовского мета-анализа было установлено, что комбинация была связана с более низкой смертностью от всех причин, чем при применении только гидрокортизона.
Хотя глюкокортикоиды в стрессовых дозах полезны среднестатистическому пациенту, польза варьируется у разных пациентов, поэтому при принятии решения о начале или продолжении лечения глюкокортикоидами в стрессовых дозах врачам следует сопоставлять тяжесть шока с риском побочных эффектов, связанных с приемом глюкокортикоидов. Пациентам с возрастающей потребностью в норадреналине рекомендуется добавление вазопрессина — некатехоламинового вазопрессора — для снижения воздействия катехоламинов. Пороговая доза для добавления вазопрессина неясна и в настоящее время оценивается в многоцентровом исследовании (ClinicalTrials.gov номер, NCT06217562).
Выздоровление и долгосрочные результаты
Помимо того, что сепсис является крайне опасным для жизни заболеванием, он способствует развитию других состояний, включая когнитивные нарушения, функциональные нарушения и новые или прогрессирующие хронические заболевания. Среди пожилых людей госпитализация с сепсисом связана с развитием новых функциональных ограничений (например, невозможностью самостоятельно принимать ванну или одеваться) и значительным увеличением распространенности когнитивных нарушений средней и тяжелой степени (6,1% до госпитализации против 16,7% после госпитализации). Отдаленные осложнения после детского сепсиса также являются распространенным явлением. В проспективной когорте из 389 детей с септическим шоком у 35% выживших детей не восстановилось исходное качество жизни, связанное со здоровьем, спустя 1 год.
В результате длительного ухудшения здоровья многие пациенты, которые работали до сепсиса, не могут вернуться к работе. В исследовании, в котором приняли участие 12260 человек, перенесших сепсис в Норвегии, которые работали до того, как были госпитализированы с сепсисом в период с 2010 по 2021 год, 40% из них не вернулись на работу через 6 месяцев.
Помимо проблем здоровья, которые развиваются во время госпитализации по поводу сепсиса, пациенты подвергаются повышенному риску дальнейшего ухудшения здоровья, повторной госпитализации и смерти в течение месяцев или лет после устранения сепсиса, что не может быть полностью объяснено возрастом или ранее существовавшими состояниями.
Исследование выживших после сепсиса показало стойкую активацию воспалительных и иммуносупрессивных маркеров у двух третей участников исследования, что было связано с увеличением смертности от всех причин. Это открытие позволяет предположить, что неспособность иммунной системы вернуться к гомеостазу может повышать риск рецидива инфекции или прогрессирования хронических заболеваний. Таргетная терапия, ускоряющая выздоровление от сепсиса, отсутствует, но многокомпонентные вмешательства с последующим наблюдением за пациентами в первичном звене и проактивной оценкой симптомов были связаны с улучшением выживаемости.
Область неопределенности и будущее
Сепсис определяется как синдром острой органной дисфункции, вызванный нарушением регуляции реакции организма на инфекцию. Однако у нас нет точного определения нарушения регуляции реакции организма и диагностического теста для подтверждения его наличия. Более того, у нас ограниченные возможности для подтверждения или характеристики инфекции в режиме реального времени. До трети пациентов, которых лечили от предполагаемого бактериального сепсиса, впоследствии имели неинфекционное заболевание. Даже среди пациентов с сепсисом причина инфекции не установлена примерно в одной трети случаев.
Неоднородность сепсиса уже давно упоминается как препятствие для последующего внедрения доклинических исследований и идентификации таргетных методов лечения. За последнее десятилетие в нескольких исследованиях были выявлены и описаны новые подтипы сепсиса у детей и взрослых, включая подтипы, отличающиеся по экспрессии генов в лейкоцитах; по клиническим данным; и по биомаркерам плазмы. Кроме того, в ходе нескольких последующих применений этих классификаций к данным клинических исследований были выявлены качественные различия в эффективности лечения. В настоящее время ведется работа по внедрению этих открытий в практику лечения пациентов.
ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ЭФФЕКТА ЛЕЧЕНИЯ
Клинические испытания дают усредненный эффект лечения, который может плохо отражать ожидаемый эффект лечения для конкретного пациента с сепсисом, учитывая широкую гетерогенность этого заболевания. Существует большой интерес к прогнозированию эффекта лечения у отдельных пациентов. В специальном анализе данных, в котором использовалось машинное обучение для оценки индивидуальных эффектов лечения, были выявлены значительные различия в пользе глюкокортикоидов при септическом шоке.
В лечении сепсиса основное внимание уделяется противомикробным препаратам, контролю за источником инфекции, инфузии и поддержке при органной недостаточности. Целевые методы лечения, направленные на устранение конкретных форм дисрегуляции организма, включая сосудистую проницаемость, отсутствуют. В настоящее время изучается ряд фармакологических средств и устройств, а также предпринимаются усилия по выявлению и определению характеристик реакции хозяина в клинически приемлемые сроки.
СЕПСИС В СТРАНАХ С НИЗКИМ И СРЕДНИМ УРОВНЕМ ДОХОДА
Хотя в странах с низким и средним уровнем дохода непропорционально высока доля случаев сепсиса и смерти, большинство клинических исследований было проведено в странах с высоким уровнем дохода. Рискованно экстраполировать полученные результаты на другие регионы, учитывая значительные географические различия в патогенах, хронических состояниях и ресурсах здравоохранения. Важной возможностью улучшить результаты лечения сепсиса во всем мире является укрепление инфраструктуры здравоохранения и научных исследований в районах с наибольшим распространением сепсиса.
Сепсис, определяемый как жизнеугрожающая острая органная дисфункция, вызванная неадекватной реакцией организма на инфекцию, является основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Огромное разнообразие очагов инфекции, возбудителей и органов, в которых возникает острая дисфункция, затрудняет как распознавание сепсиса, так и определение таргетной терапии. Нарушение регуляции иммунного ответа организма-хозяина является ключевым в патогенезе сепсиса, но современный подход к лечению направлен на борьбу с инфекцией и восстановление перфузии. Продолжаются исследования по выявлению подтипов сепсиса, на которые можно воздействовать, и разработке таргетной терапии для устранения нарушений регуляции.