Что должен знать каждый интенсивист... Аммиак при печеночной недостаточности
Пациенты с острой печеночной недостаточностью (Acute liver failure - ALF) или с острой на хроническую печеночную недостаточность (acute-on-chronic liver failure - ACLF) имеют высокую краткосрочную смертность. При печеночной недостаточности повышенное содержание аммиака в крови связано с ухудшением неврологических исходов, включая печеночную энцефалопатию высокой степени тяжести (ПЭ), отек мозга и внутричерепную гипертензию. Помимо своей нейротоксичности, гипераммониемия может способствовать иммунной дисфункции и риску инфицирования, что часто является причиной полиорганной недостаточности у этих пациентов.
1. Почему уровень аммиака в крови повышается при печеночной недостаточности?
Печень играет важнейшую роль в метаболизме аммиака во время сбалансированного гомеостаза.
Аммиак (NH4+/NH3) поступает в печень в через воротную вену, 50% аммиака образуется в результате эндогенной конверсии глютамина в энтероцитах и 50% из просвета кишечника в результате расщепления азотистых субстратов, поступающих с пищей или бактериями. В гепатоцитах аммиак преобразуется в мочевину или глютамин. Другие органы, такие как мозг, почки и мышцы, также участвуют в метаболизме аммиака. Почки не только вырабатывают эндогенный глютамин, но и выделяют аммиак с мочой.
При печеночной недостаточности потеря жизнеспособных гепатоцитов приводит к нарушению метаболизма аммиака. Поэтому у этих пациентов часто развивается гипераммонемия.
2. Как повышенный уровень аммиака в крови влияет на пациентов с печеночной недостаточностью?
Гипераммониемия является основной причиной печеночной энцефалопатии (ПЭ). Его накопление в астроцитах, наряду с другими молекулами, может привести к отеку мозга, внутричерепной гипертензии и вклинению ствола мозга. Помимо своей нейротоксичности, гипераммониемия может способствовать иммунной дисфункции и инфекции, что является распространенным триггером полиорганной дисфункции у этих пациентов.
3. Какие различия в метаболизме аммиака существуют между пациентами с острой печеночной недостаточностью и пациентами с острой на хроническую печеночную недостаточность?
При острой печеночной недостаточности (ALF) гибель клеток печени часто бывает более массивной и быстрой, чем при острой на хроническую печеночную недостаточность (ACLF). Таким образом, уровень аммиака в сыворотке крови часто достигает более высокого уровня при ALF чем при ACLF. Осмотические компенсаторные механизмы головного мозга более развиты у пациентов с ACLF, чем у пациентов с ALF. Дисфункция почек, характерная как ALF так и для ACLF, а саркопения, более распространенна при ACLF, чем ALF, также способствует гипераммонемии.
4. Какова диагностическая и прогностическая ценность аммиака в крови у пациентов с печеночной недостаточностью?
У пациентов с ALF гипераммонемия (уровни артериального аммиака >150 мкмоль/л) была связана с повышенным риском серьезных церебральных осложнений, включая печеночную энцефалопатию, церебральный отек, внутричерепную гипертензию и смерть. У пациентов с ACLF, риск отека головного мозга ниже, чем у пациентов с ALF, но гипераммонемия была связана с повышенным риском недостаточности экстрагепатических органов и смерти.
5. Как следует измерять уровень аммиака в крови в отделении интенсивной терапии?
Уровень аммиака в сыворотке крови может меняться в зависимости от потребления белка, состояния мозга и мышц (саркопения), дисфункции почек, наличия инфекции или желудочно-кишечного кровотечения.
Артериальный аммиак лучше отражает острые изменения в азотистом обмене, чем венозный. Верхняя граница нормы уровня аммиака в сыворотке крови колеблется от 50 до 70 мкмоль/л. Свежие образцы крови предпочтительнее замороженных. Серийные измерения артериального аммиака могут быть более информативными, чем однократное определение. Нормальный уровень аммиака в крови показал высокую отрицательную прогностическую ценность для печеночной энцефалопатии.
6. Какие терапевтические стратегии существуют для коррекции аммиака?
Неабсорбирующиеся дисахариды (например, лактулоза и лактилол) остаются препаратами лечения и профилактики печеночной энцефалопатии у пациентов с циррозом. Их терапевтический эффект у пациентов с ALF остается неясным.
Механизмы действия лактулозы: (1) подкисление толстой кишки, способствующее превращению NH3 в неабсорбируемый NH4+; (2) ингибирование роста аммиакиогенных бактерий; (3) ингибирование кишечной абсорбции глутамина; и (4) уменьшение абсорбции аммиака и увеличение экскреции фекального азота [7]. Другие слабительные (например, полиэтиленгликоль) также улучшили течение печеночной энцефалопатии.
Рифаксимин - это неабсорбируемый кишечный селективный пероральный антибиотик, рекомендованный в качестве дополнения для лечения печеночной энцефалопатии у пациентов с циррозом. Механизмов его действия несколько: (1) подавление кишечного микробиома и бактерий, разлагающих муцин; (2) восстановление кишечного барьера; и (3) снижение уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови.
L-орнитин-l-аспартат (LOLA) (прим.: Гепа-Мерц) может снижать уровень аммиака в сыворотке крови, способствуя преобразованию аммиака в мочевину в печени. Кроме того, аммиак может быть преобразован в глутамин в печени или скелетных мышцах. LOLA может быть безопасным и эффективным средством для лечения и профилактики печеночной энцефалопатии у пациентов с циррозом печени. Однако LOLA, по-видимому, не снижает уровень аммиака в крови и не улучшает печеночной энцефалопатии у пациентов с ALF.
L-орнитин-L-фенилацетат может снижать уровень аммиака в сыворотке крови, способствуя его почечной экскреции в виде фенилацетилглутамина. Хотя профиль его безопасности был проверен как у пациентов с циррозом, так и у пациентов с ALF, его влияние на печеночную энцефалопатию остается неясным.
Аммиак представляет собой небольшую (17 Да) водорастворимую молекулу с небольшим объемом распределения и минимальным связыванием с белками. Хотя аммиак по структуре напоминает мочевину, его диализный клиренс составляет 30-50% от клиренса мочевины.
При интермиттирующем гемодиализе (IHD) увеличение кровотока, потока диализата и поверхности диализатора было связано с повышением клиренса аммиака, глутамина и мочевины. У пациентов с ALF, получающих непрерывную заместительную почечную терапию (CRRT), увеличение скорости эффлюента и большая кумулятивная доза были связаны с более высоким клиренсом аммиака. Не было выявлено различий в клиренсе аммиака между различными методами CRRT.
Адсорбционные фильтры, такие как Cytosorb® или Oxiris®, не привели к эффективному удалению аммиака.
В целом, CRRT приводит к большему выведению аммиака, чем при IHD, поскольку проводится в течение 24 часов. У пациентов с ALF, показано, что CRRT повышает выживаемость, а при IHD выживаемость хуже . Потенциально IHD может чаще приводить к нарушениям гемодинамики.
Ранее начало CRRT на длительный срок, может быть полезным дополнительным методом лечения гипераммониемии у пациентов с ALF, но это остается неясным у пациентов с ACLF.
Среди нескольких разработанных аппаратов для поддерживающего диализа печени наиболее изучены Prometheus® (фракционирование плазмы плюс адсорбция) и MARS® (альбуминовый диализ плюс адсорбция). Однако их влияние на результаты лечения пациентов с ALF и ACLF остается неясным. Хотя Prometheus® продемонстрировал более высокий клиренс мочевины, чем MARS®, этот показатель был не столь значительным в отношении аммиака.
Плазмаферез у пациентов с ALF, как в больших (8-12 л), так и в стандартных (в 1,5–2 раза превышающих объем плазмы) объемах, снижает уровень аммиака в сыворотке крови по меньшей мере так же эффективно, как и CRRT. Потенциально похожие данные для пациентов с ACLF отсутствуют.
7. Практическое значение и будущие направления
У пациентов с печеночной недостаточностью, особенно у тех, кто находится под седацией, мониторинг аммиака в сыворотке крови может предвосхитить риск развития осложнений со стороны головного мозга. Применение слабительных или рифаксимина может быть затруднено из-за непроходимости кишечника. Таким образом, CRRT представляет собой безопасную и эффективную стратегию борьбы с гипераммониемией, особенно у пациентов с ALF.
В будущих исследованиях, как у пациентов с ALF, так и ACLF, гипераммониемия может стать независимым показанием для начала CRRT. Кроме того, новые методы лечения с потенциалом снижения уровня аммиака в сыворотке крови, такие как трансплантация фекальной микробиоты, все еще требуют дальнейшего изучения.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0883944123002058