Коагулопатия при акушерских кровотечениях: обзорный анализ и сравнение с коагулопатией, вызванной травмой
Послеродовое кровотечение (ПК) является основной причиной материнской смертности в странах с низким и средним уровнем дохода, ежегодно унося жизни примерно 70 000 женщин во всем мире. Наблюдаются значительные региональные различия: наибольшая доля смертей приходится на Западную Азию и Африку (около 29 %), в то время как в регионах с высоким уровнем дохода, включая Европу, Северную Америку и Океанию, этот показатель составляет около 15 %. В Великобритании за последние 20 лет не наблюдалось значительного снижения смертности от ПК, несмотря на достижения в клинической практике. ПК также является основной причиной материнской заболеваемости, включая необходимость переливания крови, госпитализацию в отделение интенсивной терапии, гистерэктомию и долгосрочные негативные психологические последствия для матери и её семьи.
Для успешного проведения акушерских вмешательств при ПК необходима нормально функционирующая система свертывания крови. Наличие коагулопатии значительно повышает риск развития тяжелых осложнений, в том числе летального исхода. Поэтому лечебные мероприятия должны быть направлены на профилактику или быстрое лечение коагулопатии. Исторически сложилось так, что беременные женщины исключались из научных исследований, в том числе из исследований стратегий инфузии при тяжелых кровотечениях. В связи с отсутствием исследований, специально посвященных акушерской практике, результаты исследований кровотечений при травмах у небеременных пациенток экстраполировались для формирования акушерских рекомендаций и оказания помощи. Однако между травматическим кровотечением у небеременных пациенток и у беременных женщин с послеродовым кровотечением (ПК) существуют важные различия, что ограничивает возможность обобщения результатов исследований (табл. 1). Более того, последние данные свидетельствуют о том, что коагулопатия при ПК носит уникальный характер и отличается от коагулопатии при травматических кровотечениях у небеременных пациенток. В данном обзорном исследовании мы рассмотрим последние достижения в понимании коагулопатии, связанной с ПК, и сравним коагулопатии при ПК и при травматических кровотечениях у небеременных пациенток.
Термины «женщина» или «мать» используются в данном документе последовательно для обозначения лица, которое в первую очередь получает медицинскую помощь и рожает ребенка. Мы признаем, что не все рожающие люди используют эти термины, и стремимся содействовать гендерному равенству, чтобы обеспечить уважение к уникальным психологическим, физиологическим и социальным потребностям каждого человека.
Этиология послеродового кровотечения
Акушерское кровотечение напрямую связано с кровотечением из плаценты, матки, половых путей или сопутствующих кровеносных сосудов. В плаценте материнская кровь поступает из спиральных артерий в систему кровообращения низкого давления, где насыщенная кислородом материнская кровь окружает хорионические ворсинки плода, способствуя обмену веществ. Кровоток в матке увеличивается с примерно 50 мл/мин до более чем 700 мл/мин к сроку родов. После родов плацента отделяется от стенки матки. Сокращение миометрия матки необходимо для сдавления спиральных артерий (не обладающих собственной сократительной способностью) и предотвращения кровотечения из плацентарного ложа.
При определении причин послеродового кровотечения традиционно используется мнемоническая формула «четыре Т»:
• Тонус (Tone) — адекватность маточных сокращений или тонуса
• Ткань (Tissue) — наличие ткани (плаценты, сгустков или плодных оболочек), оставшихся в полости матки
• Травма (Trauma) — повреждение или разрыв тканей или сосудов, вызывающие кровотечение
• Тромбин (Thrombin) — адекватность системы свертывания крови для достижения гемостаза
К предродовым причинам кровотечения относятся отслойка плаценты, при которой плацента отделяется от матки до родов, и аномальное прикрепление плаценты (например, предлежание плаценты), когда плацента прикрепляется над внутренним зевом шейки матки, перекрывая родовой канал. Аномальное и инвазивное прикрепление плаценты (например, плацента акрета) сопряжено с очень высоким риском послеродового кровотечения (ПК). Самый низкий риск послеродового кровотечения наблюдается при самопроизвольных вагинальных родах, тогда как роды с медицинской помощью и экстренное кесарево сечение, особенно при полном раскрытии шейки матки, сопряжены с повышенным риском. Атония матки является наиболее распространенной причиной ПК (55–80 %), за ней следуют травмы и задержка тканей. Коагулопатия при ПК встречается редко, но имеет важное значение из-за ее тесной связи с развитием наиболее тяжелых неблагоприятных исходов. Коагулопатия усугубляет кровотечение и снижает эффективность акушерских вмешательств, направленных на его остановку. На практике эти причины часто сопутствуют друг другу; поэтому лечение должно проводиться одновременно.
Определение и частота послеродового кровотечения
В отношении определения послеродового кровотечения (ПК) отсутствует единое мнение, что затрудняет сравнение международных показателей его частоты. В Великобритании ПК классифицируется как незначительное (500–1000 мл) или значительное (>1000 мл), причем значительное кровотечение далее подразделяется на умеренное (1000–2000 мл) и тяжелое (>2000 мл). В рекомендациях ВОЗ 2025 года под послеродовым кровотечением понимается объективно измеренная кровопотеря >300 мл в сочетании с любыми отклонениями гемодинамических показателей. Понимание частоты послеродового кровотечения еще более затрудняется из-за несогласованности методов регистрации кровопотери. Количественное измерение кровопотери (в отличие от визуальной оценки) повышает регистрируемую частоту послеродовых кровотечений.
Один метаанализ 2012 года показал, что частота ПК >500 мл составляет 8,5 % в Азии, 12,7 % в Европе и 25,7 % в Африке, однако эти показатели увеличились до 10,0 %, 22,9 % и 28,0 % соответственно в исследованиях, в которых использовалось количественное измерение кровопотери. Данные из Уэльса (где количественное измерение кровопотери является стандартной практикой) свидетельствуют о частоте ПК ≥500 мл, равной 33 %. По-видимому, частота ПК также растет во всем мире. Это может отражать улучшение диагностики, в сочетании с увеличением возраста матерей, индекса массы тела, сопутствующих заболеваний у матерей и роста частоты родов посредством кесарева сечения.
Распознавание послеродового кровотечения
Кровопотеря может быть незаметной (например, при отслойке плаценты или скрытом внутрибрюшном кровотечении); поэтому стратегии выявления послеродового кровотечения должны учитывать клинические признаки скрытого кровотечения. Последствия кровопотери могут варьироваться, и женщины с низкой массой тела, анемией и другими сопутствующими заболеваниями гораздо более подвержены неблагоприятным исходам. В странах с высоким уровнем дохода данные наблюдательных исследований свидетельствуют о том, что внедрение комплексов мер по оказанию помощи при послеродовом кровотечении, включающих оценку риска, количественную оценку кровопотери, выявление признаков кровотечения, протоколированное эскалирование клинических мер и основанные на доказательствах вмешательства, такие как введение транексамовой кислоты и утеротонических средств, позволяет обеспечить более раннее выявление и лечение послеродового кровотечения. В рамках рандомизированного исследования E-MOTIVE было изучено внедрение комплекса мер по лечению ПК в условиях стран с низким и средним уровнем дохода, в результате чего было отмечено снижение частоты тяжелых кровотечений, хирургических вмешательств и материнской смертности. Комплекс мер E-MOTIVE включал раннее выявление ПК (с использованием откалиброванной простыни для сбора крови) и лечебные меры, в том числе массаж матки, применение утеротонических препаратов, транексамовой кислоты, инфузионной терапии и клинической эскалации.
Надлежащее функционирование системы свертывания крови имеет решающее значение для образования стабильного сгустка, ограниченного областью повреждения или кровотечения. Тромбоциты играют главную роль в формировании начальной тромбоцитарной пробки и образовании стабильного фибринового сгустка. Процесс свертывания зависит от адекватной концентрации функциональных тромбоцитов и факторов свертывания в условиях, способствующих ферментативной активности (соответствующий pH, температура и достаточное количество кальция). Каскад свертывания завершается образованием конечного фермента — тромбина. Тромбин расщепляет циркулирующий растворимый фибриноген на мономеры фибрина, которые быстро полимеризуются с образованием нерастворимого фибринового сгустка. Образование тромбина регулируется прокоагулянтными и антикоагулянтными факторами свертывания и их кофакторами. Полимеризованный фибрин сшивается ферментом трансглутаминазой — активированным фактором XIII (FXIIIa), что повышает стабильность сгустка и его устойчивость к распаду (фибринолизу). Фибринолиз регулируется многоступенчатым процессом, приводящим к образованию плазмина, который расщепляет фибрин на продукты его распада (рис. 1а).
Нормальные физиологические изменения во время беременности приводят к сдвигу гемостаза в сторону прокоагулянтного состояния. Эти изменения начинаются на ранних сроках беременности, усиливаются по мере ее развития и достигают пика в ближайший послеродовой период. Концентрация факторов свертывания крови повышается, что приводит к сокращению протромбинового времени (ПТ) и активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ), а также к увеличению потенциала образования тромбина. Концентрация фибриногена повышается с 2–4 г/л до 4–6 г/л. На границе матки и плаценты картина гемостаза более сложна: наблюдаются пространственно разграниченные области как усиленного, так и подавленного фибринолиза. Может развиться легкая тромбоцитопения вследствие увеличения объема плазмы, а также усиления активации и клиренса тромбоцитов.
Показатели свертываемости крови
ПТ и АчТВ — это скрининговые тесты, используемые для оценки свертываемости крови. Удлинение времени по этим тестам чаще всего наблюдается, когда концентрации факторов свертывания, необходимых для генерации тромбина, снижаются до критически низких уровней (ниже 30 %). В контексте оценки свертываемости крови при ПК, если ПТ и АчТВ находятся в пределах референтного диапазона для небеременных женщин, можно предположить, что генерация тромбина адекватна, и вливание свежезамороженной плазмы (СЗП) вряд ли улучшит гемостаз. Однако, поскольку ПТ и АчТВ не позволяют непосредственно оценить количество или функцию фибриногена, они нечувствительны к коагулопатии при ПК и не должны применяться без сопутствующей оценки функционального фибриногена.
Существуют два метода количественной оценки функции фибриногена: анализ по Клаусу, представляющий собой прямое измерение функции фибриногена, и «производный» фибриноген — оценка функции фибриногена, полученная на основе ПТ. Значения производного фибриногена не следует использовать в качестве ориентира при ведении пациентки, поскольку результаты могут вводить в заблуждение. Общую концентрацию фибриногена (антигенного фибриногена) можно измерить с помощью анализа на основе ИФА, который используется исключительно в исследовательских целях. Продукты распада фибрина измеряются с помощью анализа на D-димеры (D-димеры — это сшитые остатки распавшихся фибриновых сгустков) (рис. 1а).
Использование лабораторных коагуляционных тестов для определения тактики лечения острых кровотечений ограничено временем, необходимым для получения результатов (60–90 мин). Вискоэластические гемостатические анализы (VHA), проводимые либо у постели больного, либо в лабораторных условиях, дают первые результаты менее чем за 10 мин и используются в рамках индивидуальных алгоритмов для лечения. В настоящее время ведутся исследования, направленные на оценку их клинической эффективности и экономической целесообразности в акушерской практике.
Влияние коагулопатии на кровотечение
Приобретенная коагулопатия во время кровотечения может быть вызвана истощением факторов свертывания и тромбоцитов, что напрямую связано с объемом кровопотери и разбавлением крови инфузионными растворами (дилюционная коагулопатия), либо с расходованием или разрушением факторов свертывания. Коагулопатия может усугубляться нарушением физиологических условий (гипотермия, ацидоз, гипокальциемия).
Как при травмах у небеременных женщин, так и при послеродовом кровотечении (ПК) наличие коагулопатии тесно связано с тяжелыми неблагоприятными исходами. При кровотечениях, вызванных травмами у небеременных женщин, наличие коагулопатии связано со степенью тяжести травмы и является независимым неблагоприятным прогностическим фактором. При травмах вероятность летального исхода у пациентов с коагулопатией в 4,6 раза выше, чем у пациентов без коагулопатии. При ПК у женщин с коагулопатией на ранней стадии кровотечения (уровень фибриногена по шкале Клауса <2 г/л) значительно повышен риск развития массивного ПК, необходимости переливания крови, проведения инвазивных процедур и летального исхода. Важно отметить, что некоторые акушерские критерии оценки диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) включают уровень фибриногена по шкале Клауса ≤3 г/л. Хотя этот показатель остается выше порогового значения, указывающего на нарушение гемостаза, раннее снижение уровня фибриногена по-прежнему является предупреждающим признаком прогрессирования к тяжелому кровотечению.
Было проведено множество исследований по поводу травматического кровотечения у небеременных женщин, в ходе которых изучался оптимальный подход к лечению коагулопатии и улучшению исходов у пациенток, тогда как аналогичные исследования в отношении ПК носят ограниченный характер. Таким образом, данные, полученные при изучении травматического кровотечения, легли в основу рекомендаций по инфузионной терапии при ПК, несмотря на резкие различия в группах пациенток, включая частоту коагулопатии и клиническую картину (табл. 1).
Коагулопатия, вызванная послеродовым кровотечением
Коагулопатия при послеродовом кровотечении (ПК) в целом подразделяется на две категории:
1) дилюционная коагулопатия, возникающая в результате массивного кровотечения и инфузионной терапии, и 2) коагулопатия потребелния или деструктивная коагулопатия, которая все чаще классифицируется как «острая акушерская коагулопатия» (ОАК) (рис. 2). Эта терминология, первоначально предложенная де Ллойдом и коллегами, получает все более широкое признание, поскольку позволяет выделить уникальный профиль коагулопатии, характеризующийся ранней гипофибриногенемией и гиперфибриногенолизом, в отличие от классического ДВС-синдрома, например, связанного с сепсисом. Данные наблюдательных исследований свидетельствуют о том, что пациентки с коагулопатией, вызванной ПК, равномерно распределяются между группами с дилюционной коагулопатией и ОАК.
Как при дилюционной коагулопатии, так и при ОАК основным нарушением гемостаза является недостаточная функциональная активность фибриногена. При дилюционной коагулопатии кровотечение и инфузия приводят к нарушению гемостаза. Напротив, при ОАК коагулопатия не вызвана кровотечением, а является первичным патологическим механизмом, который превращает физиологически нормальную кровопотерю в послеродовое кровотечение (ПК) или обычно контролируемый источник кровотечения в угрожающее жизни кровоизлияние.
На протяжении всей беременности у женщин развивается протромботическое состояние с физиологически повышенными исходными уровнями прокоагулянтных факторов. Это обеспечивает устойчивость к потере и разбавлению прокоагулянтных факторов во время послеродового кровотечения. Однако при обширной кровопотере, когда объем плазмы восстанавливается исключительно с помощью прозрачных жидкостей и эритроцитов, уровни факторов свертывания и количество тромбоцитов неизбежно снижаются.
Исследование, посвящённое коагуляции при ПК, показало, что концентрация большинства факторов свертывания крови линейно снижается с увеличением кровопотери, за исключением фактора VIII (ФVIII) — белка острой фазы, уровень которого вначале повышается. Повышенный уровень FVIII поддерживает адекватное образование тромбина, о чем свидетельствует сохранение нормальных показателей ПТ и АчТВТ при ПК до потери крови >3–4 л. Следовательно, в соответствии с алгоритмом применения препаратов крови, разработанным в рамках Британского исследования акушерских кровотечений (OBS UK), инфузия свежезамороженной плазмы (СЗП) рекомендуется, если объем кровопотери превышает 4 л, или после переливания ≥ 4 единиц эритроцитов, либо при удлинении ПТ/АчТВ. Этот подход также рекомендуется в последних руководствах ВОЗ/Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) по послеродовому кровотечению. При дилючионной коагулопатии первым нарушением свертываемости крови, возникающим при массивном кровотечении, обычно является гипофибриногенемия (<2 г/л). Уровень фибриногена снижается линейно с увеличением объема кровопотери, при этом одно многоцентровое исследование показало, что у 17,1 % женщин уровень фибриногена составляет <2 г/л при кровопотере 2,5 л, хотя в этом исследовании не проводилось разграничения между случаями дилючионной коагулопатии и коагулопатией потребелнеия (ОАК). Клинически значимая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <75×10⁹/л) наблюдается лишь примерно у 5 % пациенток с массивным послеродовым кровотечением (>2,5 л).
Острая акушерская коагулопатия
Тяжёлая коагулопатия может возникать на ранних стадиях послеродового кровотечения (ПК) или ещё до начала кровотечения либо до его выявления, и поэтому её возникновение невозможно объяснить массивной кровопотерей и разбавлением факторов свертывания крови. Эта ранняя коагулопатия была охарактеризована двумя независимыми исследовательскими группами и получила название «острая акушерская коагулопатия» (ОАК). Совокупные данные этих двух групп показывают, что коагулопатия вызывается избыточными уровнями плазмина в материнском кровотоке (рис. 2). ОАК ассоциируется с отслойкой плаценты и амниотической эмболией, но может возникать и при других акушерских причинах кровотечения, а также на любой стадии послеродового кровотечения.
В плазме пациенток с ОАК обнаружены очень высокие уровни комплексов плазмина и антиплазмина, что указывает на массивное, нерегулируемое образование плазмина, сопровождающееся чрезвычайно высокими уровнями D-димера (продуктов распада сшитого фибрина) и фрагмента D (протеолизированных остатков фибриногена) (табл. 2 и рис. 1b). Наблюдалось снижение уровней фактора V (FV) и FVIII (рис. 2), что также может быть связано с плазмин-опосредованным протеолизом.
У пациенток с ОАК наблюдались плазмин-опосредованный нерегулируемый распад сгустка, опосредованное плазмином (гиперфибринолиз), протеолиза фибриногена (фибриногенолиза) и явного ингибирования функции фибриногена. Предварительные данные позволяют предположить, что ингибирование функции фибриногена может быть связано с механическим нарушением полимеризации фибрина со стороны циркулирующих продуктов распада фибриногена и фибрина (рис. 1b) — явление, которое было продемонстрировано in vitro. Это может иметь серьезные клинические последствия при ОАК, поскольку в случае ингибирования введенного фибриногена результирующее повышение концентрации функционального фибриногена может оказаться ниже ожидаемого. Эффективность заместительной терапии фибриногеном при ПК в настоящее время изучается в рамках подисследования, проводимого в рамках продолжающегося исследования OBS UK, OBS E-Fib. После заместительной терапии фибриногеном необходимо повторно измерить уровни функционального фибриногена в плазме или провести суррогатные анализы в условиях места оказания медицинской помощи для оценки ответа на лечение, поскольку восстановление уровня фибриногена может оказаться ниже ожидаемого. В связи с непредсказуемым и крайне изменчивым характером проявлений коагулопатии при ПК крайне важно проводить раннее и повторное коагуляционное обследование для выявления ОАК и выбора эффективного лечения.
Плазма у женщин с ОАК также демонстрирует повышенную способность к образованию плазмина при воздействии тканевого активатора плазминогена (тПА) по сравнению с контрольной плазмой беременных (без ПК) и плазмой при ПК без ОАК. Это наблюдение вызывает удивление, поскольку в этих случаях уже произошло массивное образование плазмина, о чем свидетельствуют исключительно высокие уровни плазмина и α2-антиплазмина. Возможным объяснением этого усиленного образования плазмина могут быть высокие уровни циркулирующего фибриногена или продуктов распада фибрина, которые выступают в качестве поверхности и кофактора, стимулирующих дальнейшее образование плазмина под действием тПА. Это потенциально запускает цикл положительной обратной связи в образовании плазмина (рис. 1b) и может объяснить, как образование плазмина становится резко нарушенным при ОАК и почему вырабатывается столь значительный избыток этого фермента. Роль, которую в этом процессе играют ингибиторы фибринолиза, такие как ингибитор активатора плазминогена (PAI)-1, PAI-2 и α2-антиплазмин, требует дальнейшего изучения.
Причина чрезмерной, патологической продукции плазмина при ОАК неизвестна и является предметом текущих исследований в рамках подисследования M-Fib (механизмы гипофибриногенемии) проекта OBS UK. Помимо связи с отслойкой плаценты и амниотической эмболией, ОАК сопровождается очень высокой летальностью плода и новорожденных. Механизм, связывающий ОАК с летальностью плода и новорожденных, неизвестен, но, возможно, он связан с нарушением фето-материнского кровообращения или нарушением взаимодействия между миометрием и плацентой; изучение этой связи является приоритетом для будущих исследований.
ОАК можно рассматривать как один из видов гиперфибринолитического ДВС-синдрома, хотя, по определению, ДВС-синдром должен сопровождаться микрососудистым тромбозом, что, по-видимому, редко наблюдается при ОАК. В одном британском исследовании, проводившемся в одном центре, 10 из 12 женщин с ОАК получали лечение концентрированным фибриногеном, а одной потребовалась заместительная почечная терапия. Не было отмечено никакой другой недостаточности конечных органов. Это позволяет предположить, что клинически значимый микрососудистый тромбоз в данной когорте встречался нечасто. В японском исследовании женщин, умерших от амниотической эмболии, тромбы с высоким содержанием тромбоцитов были обнаружены в микрососудах легких и маточных венах, но не в микрососудах других органов. Взаимосвязь между микрососудистым тромбозом и последующей недостаточностью конечных органов при ОАК требует дальнейшего изучения. Тем не менее все беременные женщины подвержены повышенному риску венозного тромбоза в послеродовой период, особенно после тяжелой послеродовой кровопотери, а женщинам с пролеченной ОАК и коагулопатией, вызванной дилючией крови, требуется профилактическая антикоагулянтная терапия, как только риск кровотечения минет.
Коагулопатия при тяжелых травматических повреждениях
Тяжелые травматические повреждения могут сопровождаться сложным комплексом нарушений гемостаза, известным как травматическая коагулопатия (ТК). Ранняя ТК (рТК) характеризуется изменениями, которые в первую очередь приводят к гипокоагуляционному состоянию, усугубляющему кровотечение (рис. 2). Ранее рТК также называлась «острой травматической коагулопатией». Наличие рТК повышает риск тяжелого кровотечения и массивной трансфузии, а также в три-четыре раза увеличивает риск летального исхода. рТК чаще всего возникает у пациентов с высокими показателями шкалы тяжести травмы (ISS), а также при шоке или гипоперфузии тканей и, как правило, развивается в течение 6 часов после получения травмы. Изменения в коагуляции, наблюдаемые у травматологических пациентов с тяжелой формой рТК, включают гиперфибринолиз, быструю потерю циркулирующего фибриногена, снижение уровней факторов свертывания крови и дисфункцию тромбоцитов.
Низкие уровни фибриногена являются одним из основных нарушений свертываемости крови, наблюдаемых при рТК. Механизмы, способствующие развитию этого состояния, включают потребление фибриногена для образования тромбов в местах повреждения и прямую потерю в результате продолжающегося кровотечения. Острое высвобождение тПА из эндотелиальных клеток вызывает ранний и зачастую резкий гиперфибринолиз, быстро расщепляющий любые формирующиеся сгустки. Однако в исследованиях рТК протеолиз фибриногена не был продемонстрирован или изучен, в то время как мы недавно представили прямые доказательства этого механизма у женщин с ОАК.
При тяжелой травме наблюдается повышение уровня растворимого тромбомодулина (sTM) — маркера эндотелиопатии. Предполагается, что sTM вызывает повышение уровня активированного протеина С (aPC), наблюдаемое при рТК. aPC оказывает важное антикоагулянтное действие, непосредственно ингибируя прокоагулянты — активированный фактор V и активированный фактор VIII. Травма сопровождается снижением уровня фактора V, что может быть вызвано aPC или плазмином (рис. 2). По мере продолжения кровотечения происходит дальнейшая потеря и расход прокоагулянтных факторов, что усугубляет нарушение гемостаза. При ОАК уровень aPC повышен и может способствовать истощению факторов FV и FVIII, аналогично коагулопатии при травме. Однако повышенный уровень sTM при ОАК не наблюдался, возможно, из-за того, что у пациентов реже развивался тяжелый шок, что позволяет предположить, что эндотелиопатия не является доминирующей чертой.
Гораздо меньше внимания уделяется гемостатическим осложнениям, которые могут возникать на поздней стадии оказания помощи при травмах, когда пациент, как правило, поступает в отделение интенсивной терапии. «Позднюю» ТК часто определяют как состояние, возникающее более чем через 24 часа после травмы, хотя фенотипы могут значительно различаться. В целом, если пациент с травмой и рТК выживает, поздняя ТК отражает прокоагулянтное и гипофибринолитическое состояние.
Инфузия при акушерских и травматических кровотечениях
Принципы инфузионной терапии при обширных травматических кровотечениях хорошо отработаны. Рекомендации по инфузионной терапии при обширных акушерских кровотечениях значительно различаются (табл. 3).
Прозрачные жидкости (кристаллоиды и коллоиды)
Прозрачные жидкости обычно используются для ранней гемодинамической стабилизации перед переливанием препаратов крови при кровотечении. Рандомизированные исследования пациентов с травмами (не беременных) показали, что инфузия с использованием больших объемов прозрачных жидкостей (по сравнению с ранним введением препаратов крови) связана с худшими исходами, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), синдром внутрибрюшного компартмента и разбавление факторов свертывания, приводящее к усугублению коагулопатии. Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) при сепсисе и в хирургической практике показывают улучшение краткосрочной гемодинамической стабильности при использовании коллоидов по сравнению с кристаллоидами. Однако многочисленные исследования in vitro и ex vivo указывают на то, что коллоиды, в частности гидроксиэтилкрахмал, связаны с усугублением дилюционной коагулопатии из-за нарушения полимеризации фибрина. Следовательно, при тяжелом травматическом кровотечении в рекомендациях предлагается «ограничительная объемная стратегия с использованием кристаллоидных растворов» и «ограничение применения коллоидов из-за их неблагоприятного воздействия на гемостаз». Данные по послеродовому кровотечению (ПК) ограничены. Ретроспективные анализы показывают, что инфузия с использованием большого объема (>4 л) прозрачной жидкости до введения препаратов крови связана с худшими исходами. В одном РКИ, посвященном изучению жидкостной реанимации при легком ПК, не было обнаружено различий в исходах между низкой (0,75–1 мл на 1 мл кровопотери) и высокой (1,5–2 мл на 1 мл кровопотери) инфузией кристаллоидов. В консенсусном заявлении 2019 года, подготовленном Сетью по продвижению рационального управления кровью пациентов, гемостаза и тромбоза (NATA) в сотрудничестве с FIGO, рекомендуется проводить инфузию с использованием 1–2 мл кристаллоидов на 1 мл кровопотери при ПК и не рекомендуется использовать коллоиды на начальном этапе лечения ПК.
Транексамовая кислота (ТХА) — антифибринолитический препарат, широко применяемый для лечения кровотечений. В случае тяжелых травм у небеременных пациентов исследование CRASH2 показало, что введение ТХА в течение 3 часов после травмы было связано со снижением летальности у всех участников и с более выраженным снижением летальности у пациентов с кровотечением. Исследование CRASH3 показало, что ТХА снижает летальность, связанную с черепно-мозговыми травмами, при легких и среднетяжелых черепно-мозговых травмах. При послеродовом кровотечении (ПК) исследование WOMAN продемонстрировало снижение смертности от кровотечения при введении 1 г ТХК в течение 4 ч после начала кровотечения с повторным введением, если кровотечение продолжалось через 30 мин. Однако не было отмечено снижения комбинированного первичного конечного показателя исследования — летальности от всех причин или гистерэктомии. Профилактическое применение ТХА у акушерских пациенток широко изучалось, однако убедительных доказательств пользы не получено. Как при травматическом кровотечении, так и при послеродовом кровотечении (PК) транексамовую кислоту следует вводить сразу же после выявления аномального кровотечения, поскольку позднее введение (более чем через 3 часа после травмы) может нанести вред и повысить летальность.
Восполнение фибриногена во время инфузионной терапии
Европейские и британские рекомендации по лечению травм рекомендуют поддерживать уровень фибриногена >1,5 г/л, используя данные вискоэластических методов или стандартные лабораторные анализы для определения времени и дозы. Переливание свежезамороженной плазмы (СЗП) рекомендуется в качестве лечения гипофибриногенемии только в случае недоступности концентрированных препаратов фибриногена. Международные и британские рекомендации рекомендуют поддерживать уровень фибриногена >2 г/л во время послеродовой кровопотери (ПК) (табл. 3).
Восполнение фибриногена можно обеспечить с помощью нескольких различных источников фибриногена. Концентрат фибриногена представляет собой лиофилизированную и очищенную форму человеческого фибриногена с концентрацией фибриногена примерно 15–20 г/л. Имеется несколько препаратов с различной концентрацией других факторов, таких как FXIII. Криопреципитат — это препарат крови, получаемый из размороженной свежезамороженной плазмы (СЗП), содержащий концентрированные факторы свертывания, такие как FVIII, фактор фон Виллебранда и FXIII, с концентрацией фибриногена около 12 г/л. Для сравнения: в свежезамороженной плазме (СЗП) концентрация фибриногена значительно ниже — 2–2,5 г/л. Заместительная терапия фибриногеном как при травматических, так и при акушерских кровотечениях была предметом многочисленных РКИ (табл. 4). Исследования в области травматологии, посвящённые поиску оптимального метода введения фибриногена, в целом показали, что криопреципитат и концентрат фибриногена можно вводить в кратчайшие сроки после поступления в больницу. В крупном исследовании эффективности CRYOSTAT-2 включало рандомизацию пациентов с травмами либо в группу эмпирического лечения с использованием раннего введения высоких доз криопреципитата (3 пула) в дополнение к стандартному протоколу лечения массивных кровотечений (ПМТ) (соотношение 1:1 между свежезамороженной плазмой [СЗП] и эритроцитами [RBC]), либо в группу стандартного лечения по протоколу ПМТ. При стандартном лечении по протоколу ПМТ криопреципитат, как правило, добавлялся во второй и последующие «шоковые пакеты». Исследование не выявило значимого снижения 8-дневной смертности от всех причин, при этом наблюдались признаки потенциального вреда у пациентов с проникающими ранениями. Уровни фибриногена до введения криопреципитата не были известны. В исследованиях FIB-PPH и FIDEL изучалось эмпирическое введение концентрата фибриногена во время реанимации при послеродовом кровотечении (ПК), и улучшения результатов не было выявлено. Важно отметить, что лишь у очень небольшого числа женщин в этих двух исследованиях на момент включения в исследование наблюдались низкие уровни фибриногена (5/244 [2 %] 93 и 5/437 [1%]94 соответственно); поэтому подавляющему большинству не требовалась заместительная терапия фибриногеном. При ПК эмпирическое введение концентрата фибриногена подвергает многих женщин ненужному воздействию препаратов крови без доказательств пользы.
В пилотном исследовании, посвященном изучению возможности быстрой инфузии криопреципитата при ПК, было установлено, что криопреципитат вводился в течение 90 минут с момента первого запроса на эритроциты лишь в 32 % случаев. Данное исследование подчеркивает сложности, связанные с быстрым предоставлением криопреципитата клиническим бригадам, занимающимся лечением ПК.
Доказательства пользы заместительной терапии фибриногеном под контролем анализов VHA при ПК в настоящее время ограничиваются данными наблюдательных исследований и сериями клинических случаев. В рамках инициативы по улучшению качества во многих центрах по всему Уэльсу (30 000 родов в год) были внедрены анализы VHA с быстрым получением результатов для целенаправленной заместительной терапии фибриногеном. Данные наблюдательных исследований показали, что данное вмешательство было связано со снижением частоты ПК >2,5 л на 23 % и снижением частоты переливания эритроцитов на 26 %. В настоящее время в рамках ступенчатого кластерного рандомизированного исследования (OBS UK) изучается заместительная терапия фибриногеном под контролем VHA как часть комплекса мер по лечению ПК у более чем 200 000 женщин по всей Великобритании; результаты ожидаются в начале 2027 года. Протокол исследования OBS UK рекомендует проводить коагуляционные тесты при количественно измеренной кровопотере в 1 л и/или раньше, если имеются подозрения на скрытое кровотечение или коагулопатию (например, в случаях отслойки плаценты, материнского коллапса или внутриутробной гибели плода), что соответствует рекомендациям Королевского колледжа акушеров и гинекологов (RCOG). В рамках протокола рекомендуется повторять тестирование свертываемости крови при изменении клинической ситуации (например, каждые последующие 500 мл кровопотери или после введения препаратов для коагуляции), что усиливает клиническое применение рекомендаций RCOG, предписывающих «повторное тестирование (например, каждые 30 минут) при продолжающемся кровотечении». Ожидается, что проект OBS UK предоставит данные высокого уровня доказательности относительно влияния этой модели оказания помощи на клинические исходы. В настоящее время отсутствуют данные, позволяющие оценить экономическую эффективность этой стратегии, однако ожидается, что результаты проекта OBS UK позволят решить эту проблему.
Свежезамороженная плазма и инфузия с фиксированным соотношением
При травматическом кровотечении у небеременных женщин результаты крупного проспективного обсервационного исследования PROMMTT подтвердили целесообразность раннего применения высоких соотношений вливания свежезамороженной плазмы (СЗП) и тромбоцитов к переливанию эритроцитов (что приближается к инфузии с использованием цельной крови) для улучшения исходов. PROPPR стало первым рандомизированным контролируемым исследованием (RCT), в котором изучались соотношения переливаний и исходы лечения пациентов; в него было включено 690 тяжелотравмированных пациентов с кровотечением (около 80 % составляли мужчины). Исследование показало, что у пациентов, получавших инфузию свежезамороженной плазмы (СЗП), тромбоцитов и эритроцитов в соотношении 1:1:1, отмечалось меньше случаев смерти от кровопотери, и у большего числа пациентов гемостаз был достигнут к 24 часам, чем у тех, кто получал соотношение 1:1:2. Между группами наблюдалось раннее и устойчивое различие в показателях выживаемости в пользу группы с более высокими дозами свежезамороженной плазмы и тромбоцитов. Не было выявлено различий в смертности от всех причин через 24 часа и 30 дней, причем большинство смертей в этот период было связано с негеморрагическими причинами; однако байесовский повторный анализ показал, что у схемы 1:1:1 вероятность превосходства над схемой 1:1:2 в отношении смертности через 24 ч и 30 дней составляет 93 % и 87 % соответственно.
Возможно, что свежезамороженная плазма (СЗП) также может играть важную роль при травматических кровотечениях благодаря стабилизирующему эффекту на гликокаликс эндотелия (защитный гелеобразный слой гликопротеинов и протеогликанов между кровью и поверхностью эндотелия). Гликокаликс повреждается после значительной травматической травмы, обнажая лежащие под ним эндотелиальные клетки. На животных моделях было показано, что переливание СЗП снижает проницаемость эндотелия и улучшает целостность эндотелия за счет противовоспалительного и цитопротективного эффектов.Однако многочисленные исследования показали, что переливание СЗП независимо связано с повышенными показателями полиорганной недостаточности, ОРДС и летальности даже с поправкой на возраст, тяжесть травмы и переливание эритроцитов.
Согласно действующим европейским рекомендациям по инфузионной терапии при травмах, начальное ведение пациентов с предполагаемым массивным кровотечением должно включать либо раннее введение свежезамороженной плазмы (СЗП): эритроцитами в соотношении не менее 1:2, либо концентратом фибриногена/криопреципитатом и эритроцитами, с последующим целенаправленным управлением коагуляцией при первой же возможности. В настоящее время нет доказательств превосходства результатов лабораторного анализа коагуляции над результатами VHA для определения тактики реанимации при травматическом кровотечении.
Во многих протоколах ведения акушерских кровотечений приняты модели инфузионной терапии, основанные на соотношении компонентов крови, с учетом данных исследований по травматическим кровотечениям, несмотря на то, что истощение факторов свертывания до критически низких уровней встречается редко. Ранняя ресуститация с высоким соотношением свежезамороженной плазмы (СЗП) к эритроцитам (RBC) привела бы к тому, что многим женщинам необоснованно переливали бы свежезамороженную плазму, поскольку даже при тяжелой послеродовой кровопотере (до 3–4 л кровопотери) у большинства женщин сохраняется достаточное количество факторов свертывания для образования адекватного количества тромбина. Переливание свежезамороженной плазмы может способствовать развитию осложнений, включая перегрузку жидкостью, связанную с переливанием, и трансфузионные реакции. В одном из центров при тяжелой послеродовой кровопотере (ПК) было отмечено значительное снижение частоты переливания свежезамороженной плазмы и госпитализаций в отделения интенсивной терапии после того, как «шоковые пакеты» с эмпирическим высоким соотношением свежезамороженной плазмы были заменены целенаправленной заменой фибриногена с использованием анализа VHA. В случаях массивной послеродовой кровопотери инфузия свежезамороженной плазмы с учетом соотношения может предотвратить падение уровня фибриногена ниже 2 г/л. Однако в исследовании с участием более 600 женщин с тяжелым ПК введение свежезамороженной плазмы (СЗП) не проводилось, когда результаты анализа VHA показывали, что уровень фибриногена превышал 3 г/л, при этом не было данных о каком-либо связанном с этим нарушении гемостаза. Использование СЗП вряд ли способно корректировать уже развившуюся коагулопатию из-за относительно низкого содержания фибриногена в ней.
При ПК эндотелиопатия маловероятна, поскольку тяжесть и масштаб повреждений значительно ниже и локализуются в матке и половых путях. Тяжелый шок при ПК встречается редко, поскольку кровотечение обычно начинается в больнице, где доступны немедленная медицинская помощь и реанимационные меры. В отсутствие результатов коагуляционных анализов, которые могли бы служить ориентиром для лечения, международные рекомендации относительно введения свежезамороженной плазмы при ПК значительно различаются (табл. 3).
Нарушение функции тромбоцитов при массивных травматических кровопотерях является общепризнанным явлением. Результаты обсервационных исследований подтверждают целесообразность раннего эмпирического введения тромбоцитов, при этом наблюдается тенденция к тому, что более высокие дозы связаны с улучшением исходов. При повторном анализе данных пациентов из исследования PROPPR, которым вводился только первый пакет препаратов, у тех, кто получил тромбоциты, отмечалась сниженная 24-часовая и 30-дневная летальность, а также более высокая вероятность достижения гемостаза. Протоколы лечения массивных кровотечений рекомендуют эмпирическое введение тромбоцитов.
При послеродовом кровотечении (ПК), если количество тромбоцитов в пределах нормы на момент начала кровотечения, их уровня обычно достаточно для поддержания гемостаза до тех пор, пока кровопотеря не достигнет 4–5 л. Большинство случаев низкого уровня тромбоцитов связано с такими состояниями, как преэклампсия или иммунная тромбоцитопения. Нет данных, подтверждающих целесообразность раннего переливания тромбоцитов в фиксированном соотношении при ПК, и в рекомендациях принят порог для введения при уровне <75×10⁹/л (табл. 3). На сегодняшний день не проводилось крупных исследований, посвященных изучению функции тромбоцитов при ПК.
Концентрат протромбинового комплекса
Концентрат протромбинового комплекса (ПКК) содержит концентрированные витамин-K-зависимые факторы свертывания крови. Данные по травматологии не подтверждают целесообразность применения ПКК у пациентов с риском массивного переливания крови, за исключением экстренной нейтрализации действия витамин-K-зависимых пероральных антикоагулянтов. Не рекомендуется применять ПКК при послеродовом кровотечении за пределами клинических исследований (табл. 3)
При тяжелой травме низкий уровень фактора XIII (FXIII) ассоциируется с коагулопатией, однако влияние введения концентрированного FXIII для восстановления его уровня остается неопределенным. Использование FXIII, возможно, становится все более распространенным, и европейские рекомендации по лечению травм рекомендуют его введение при продолжающемся кровотечении и уровне FXIII <30–60 %.
Во время беременности фактор XIII является единственным фактором свертывания, уровень которого не повышается. Фактор XIII представляет интерес при лечении коагулопатии при ПК, однако в настоящее время его применение не рекомендуется в большинстве международных руководств (табл. 3). В частности, неизвестна концентрация фактора XIII, необходимая для клинического гемостаза при уровне фибриногена по шкале Клаусса <2 г/л. Концентраты фибриногена и криопреципитат содержат различное количество FXIII, и хотя было показано, что это влияет на структуру сгустка in vitro, клиническое значение этого явления остается неясным. В рамках проводимого в настоящее время рандомизированного исследования изучается влияние эмпирической инфузии FXIII у женщин с ПК после вагинальных родов.
Перспективные направления исследований в области акушерской коагулопатии
Оптимальный метод выявления и лечения акушерской коагулопатии требует дальнейшего изучения. В контексте акушерской коагулопатии (ОАК) приоритетными должны стать исследования причин первоначального массивного, нерегулируемого образования плазмина, а также связи между ОАК, отслойкой плаценты и гибелью плода. Кроме того, необходимо провести работу по выработке клинически полезных диагностических критериев ОАК.
Снижение материнской смертности от послеродового кровотечения (ПК) является глобальным приоритетом в области здравоохранения. Исследования коагулопатии при акушерских кровотечениях преимущественно проводятся в странах с высоким уровнем ресурсов. Приоритетной задачей является определение распространенности и типов коагулопатии в странах с низким и средним уровнем дохода, на которые ложится наибольшее бремя смертности, связанной с ПК. Необходимо изучить, как результаты исследований могут быть применены в этих условиях, учитывая ограниченную доступность заместительной терапии концентрированным фибриногеном и тестирования коагуляции.
В рамках рТК новой областью научного интереса является оценка эндотипов при травмах с использованием маркеров коагуляции, повреждения эндотелиальных клеток и воспаления. Различные эндотипы, по-видимому, по-разному реагируют на инфузионные мероприятия. Со временем сложные методы оценки биомаркеров могут помочь в определении оптимальной трансфузионной и фармакологической терапии при инфузии при травматических кровотечениях, а также могут стать перспективным направлением исследований в области акушерских кровотечений.
Коагулопатия как при травматическом кровотечении у небеременных женщин, так и при послеродовом кровотечении связана со значительно повышенным риском развития крайне тяжелых осложнений и летального исхода, поэтому стратегии выявления и коррекции коагулопатии являются приоритетом в процессе инфузио. нной терапии. Новые данные, описывающие специфическую коагулопатию при послеродовом кровотечении, поднимают важные вопросы, которые необходимо срочно изучить в рамках будущих исследований среди акушерских популяций.
https://www.bjanaesthesia.org/article/S0007-0912(26)00358-2/fulltext