Руководство для клиницистов по применению кортикостероидов при пневмонии и критических состояниях: выбор препарата, дозирование, мониторинг и лекарственные взаимодействия
Тяжелая внебольничная пневмония
Гидрокортизон эффективен при тяжелой внебольничной пневмонии (ВП). Оптимальная схема, предложенная в исследовании CAPE COD, предусматривает введение гидрокортизона в дозе 200 мг/сут внутривенно в течение 5–7 дней с последующим постепенным снижением дозы в течение 5–7 дней (например: 100 мг/сут в течение 2–3 дней, затем 50 мг/сут в течение 2–3 дней и, наконец, 25 мг/сут в течение 2–3 дней). Прямых сравнительных данных, подтверждающих, что именно постепенная отмена препарата способствовала снижению смертности, наблюдавшемуся в исследовании CAPE COD, не получено; в исследовании REMAP-CAP, где постепенная отмена не применялась, влияние на смертность оказалось нейтральным. Клиницисты могут рассмотреть возможность постепенной отмены препарата, руководствуясь протоколом CAPE COD, однако, судя по другим данным, резкая отмена после короткого курса лечения, вероятно, также безопасна. (Умеренная степень достоверности)
COVID-19, пневмония и ОРДС: ключевое отличие от гриппа
Пациентам с COVID-19 и гипоксемией следует назначать дексаметазон в дозе 6 мг/сут внутривенно или внутрь на срок до 10 дней (постепенное снижение дозы не требуется). (Высокая степень достоверности)
Исключение при гриппе: сценарий «Не применять»
Применение системных кортикостероидов при гриппозной пневмонии в стандартных ситуациях категорически не рекомендуется; это один из основных случаев, когда в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) действует принцип «не применять». Результаты надежных метаанализов свидетельствуют о том, что использование кортикостероидов при гриппе сопряжено с повышением общей летальности, увеличением частоты вторичных инфекций (включая инвазивный легочный аспергиллез) и пролонгацией выделения вируса вследствие замедления его элиминации. Наиболее масштабные и методологически обоснованные данные, полученные в ходе нерандомизированных исследований, представлены в анализе с использованием метода propensity score matching, охватившем 1846 пациентов в критическом состоянии с гриппозной пневмонией из 148 отделений интенсивной терапии Испании. Было установлено, что применение кортикостероидов независимо ассоциировано с повышенной летальностью в ОИТ (отношение рисков 1,32; 95% ДИ 1,08–1,60) после поправки на мешающие факторы; это касалось и пациентов, получавших метилпреднизолон в дозах, сопоставимых с применяемыми при внебольничной пневмонии и септическом шоке. Данный результат подтверждает устойчивые свидетельства о вреде такой терапии, полученные в исследованиях различных типов.
К числу безусловных исключений, требующих применения кортикостероидов даже при наличии гриппа, относятся: сопутствующий рефрактерный септический шок, обострение имеющейся ХОБЛ или бронхиальной астмы, надпочечниковая недостаточность, а также развитие тяжелых фенотипов ОРДС (негриппозной этиологии) на поздних стадиях заболевания. (Низкая степень уверенности в наличии вреда; выводы основаны на согласованных данных наблюдательных исследований).
Назначать дексаметазон в дозе 20 мг внутривенно 1 раз в сутки
в течение 5 дней, с последующим введением 10 мг внутривенно 1 раз в сутки
в течение еще 5 дней и прекращением приема без постепенного снижения дозы. (Умеренная степень достоверности).
Вводить гидрокортизон в дозе 200 мг/сут внутривенно (в виде непрерывной инфузии или по 50 мг каждые 6 ч) в течение 7 дней или до успешной отмены вазопрессоров.
Следует рассмотреть возможность дополнительного назначения флудрокортизона в дозе 50 мкг внутрь или через назогастральный зонд ежедневно, особенно пациентам, нуждающимся в высоких дозах вазопрессоров, или пациентам с сопутствующим тяжелым септическим шоком на фоне внебольничной пневмонии. (Умеренная степень достоверности).
Рекомендации по применению кортикостероидов в зависимости от клинического синдрома представлены в таблице 1.
Применение у пациентов с иммунодефицитом
Ключевые исследования, проведенные в отделениях интенсивной терапии, охватывали почти исключительно пациентов с сохранным иммунитетом. Это ограничивает возможность экстраполяции полученных данных на лиц с иммунодефицитом (включая реципиентов солидных органов, пациентов, получающих базовую иммуносупрессивную терапию, и больных пневмонией на фоне ВИЧ-инфекции), у которых соотношение пользы и риска существенно иное. Применение кортикостероидов сопряжено с высоким риском развития жизнеугрожающих оппортунистических инфекций (например, реактивации ЦМВ-инфекции, инвазивных грибковых заболеваний, пневмоцистной пневмонии).
Модель «тройного иммунного удара» описывает механизмы кумулятивной иммунной дисфункции: исходная иммуносупрессия (первый удар), иммунная дисрегуляция, вызванная критическим состоянием (второй удар), и модулирующее влияние экзогенных кортикостероидов (третий удар), которые могут как подавлять воспаление, так и усугублять иммуносупрессию. Эти эффекты модулируются изменениями метаболизма кортизола и чувствительности тканей к глюкокортикоидам, возникающими при критических состояниях.
Ключевые аспекты включают: непропорционально высокий риск оппортунистических инфекций, требующий снижения порога для начала диагностического поиска; изменения фармакокинетики при применении ингибиторов кальциневрина и ингибиторов mTOR (субстратов CYP3A4), обусловливающие необходимость терапевтического лекарственного мониторинга; а также необходимость усиленного контроля (определение грибковых биомаркеров, вирусной нагрузки ЦМВ, проведение бронхоскопии с бронхоальвеолярным лаважем) при использовании кортикостероидов. У пациентов группы высокого риска следует рассмотреть возможность проведения упреждающей противогрибковой терапии. Следует избегать рутинного эмпирического назначения кортикостероидов, за исключением случаев заболеваний, хорошо поддающихся терапии стероидами (например, тяжелая пневмоцистная пневмония с гипоксемией).
Наиболее убедительные доказательства эффективности дополнительного применения кортикостероидов при пневмонии у пациентов с иммуносупрессией касаются конкретных возбудителей. При тяжелой пневмоцистной пневмонии, ассоциированной со СПИДом, кортикостероиды улучшают исходы; однако этот положительный эффект не распространяется в равной степени на ВИЧ-отрицательных пациентов с иммуносупрессией и тяжелой пневмоцистной пневмонией.
При отсутствии данных специализированных рандомизированных исследований решение о применении кортикостероидов должно основываться на шести критериях: характеристика пациента; оценка инфекции и возбудителя; тяжесть заболевания и терапевтическая цель; стратификация риска развития оппортунистических инфекций; принципы проведения терапии; мониторинг и повторная оценка состояния. В таблице 2 представлены категории пациентов с иммуносупрессией, виды иммунных нарушений, возбудители и риски, связанные с применением кортикостероидов.
Дозирование, введение и постепенная отмена
При тяжелой внебольничной пневмонии (ВП) и септическом шоке введение кортикостероидов следует начинать как можно раньше после постановки диагноза — в идеале в течение 12 часов с момента обращения за медицинской помощью. В то время как задержка с назначением антибиотиков даже на несколько часов существенно повышает смертность, небольшая задержка (в несколько часов) в назначении кортикостероидов, по-видимому, не оказывает негативного влияния на отдаленные исходы. Тем не менее, более раннее начало терапии тесно связано с более быстрым купированием шока и более стремительным уменьшением выраженности органной дисфункции. У пациентов с тяжелой ВП без явных признаков шока клинически обоснованным считается начало терапии в течение 24 часов после госпитализации.
В случае с дексаметазоном переход с внутривенного введения на пероральный прием осуществляется беспрепятственно благодаря его 100% биодоступности при приеме внутрь. Пациентов в отделении интенсивной терапии (ОИТ) можно переводить непосредственно на пероральную терапию при наличии признаков клинического улучшения, нормализации температуры тела, гемодинамической стабильности и сохраненной функции желудочно-кишечного тракта. И наоборот, пероральные формы гидрокортизона редко используются для лечения острых состояний в условиях ОИТ. Пациенты, получающие гидрокортизон, должны продолжать внутривенную терапию до момента готовности к выписке из ОИТ или до перевода на другой пероральный кортикостероид (например, преднизон) для завершения курса лечения с постепенным снижением дозы в амбулаторных условиях. Стандартное терапевтическое соотношение при переходе составляет примерно 20 мг гидрокортизона для внутривенного введения к 5 мг преднизона для приема внутрь.
Решение о готовности к переходу на пероральный прием или к отмене препарата принимается на основании объективных показателей клинического улучшения: отсутствия лихорадки в течение более 24 часов, купирования шока, повышения соотношения PaO₂/FiO₂ на 50 и более пунктов и снижения уровня С-реактивного белка (СРБ) в плазме более чем на 50%.
Фармацевтические характеристики и технические аспекты
Для эффективного ведения пациентов в отделении интенсивной терапии необходимо понимать ключевые фармацевтические свойства препаратов, чтобы обеспечить их безопасное введение. В таблице 3 обобщены основные характеристики лекарственных форм, способы введения и аспекты безопасности для каждого препарата (данные составлены на основе справочников Lexicomp и Trissel’s Handbook, а также инструкций производителей). Клиническая эффективность при ОРДС зависит как от фармакодинамики, так и от фармакокинетики. Относительное сродство к рецепторам (Relative receptor affinity - RRA) у дексаметазона (100) существенно выше, чем у гидрокортизона (9) или метилпреднизолона (42),однако более низкая активность *in vitro* может быть компенсирована применением более высоких доз или более частым их введением.
У пациентов с ОРДС наблюдается значительная межиндивидуальная вариабельность концентраций препаратов в плазме, обусловленная влиянием заболевания на их метаболизм.
На ранней стадии ОРДС выведение глюкокортикоидов может быть существенно замедлено вследствие вызванного воспалением снижения активности печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты; это приводит к уменьшению клиренса примерно на 50% в начале терапии, при этом по мере купирования воспалительного процесса показатели постепенно нормализуются.
Дозирование у особых групп пациентов
В редких случаях, когда требуется расчет дозы с учетом массы тела (например, при высокодозной пульс-терапии), предпочтение отдается идеальной, а не фактической массе тела во избежание токсических эффектов; однако данные, подтверждающие целесообразность такого подхода, ограничены результатами фармакокинетических исследований у пациентов, не находящихся в критическом состоянии. Для гидрокортизона и метилпреднизолона стандартом остается применение фиксированных доз.
Коррекция дозы для любого из трех основных препаратов не требуется. Метаболизм кортикостероидов происходит преимущественно в печени, а выведение неизмененного препарата почками составляет менее 10% от общего системного клиренса. Даже при тяжелой почечной недостаточности, в том числе у пациентов, получающих сеансы гемодиализа, введение дополнительных доз или коррекция дозирования после процедуры не требуются [Lexicomp].
Тяжелые заболевания печени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью) могут существенно удлинять биологический период полувыведения кортикостероидов вследствие снижения печеночного метаболического клиренса. Конкретные рекомендации по снижению дозы отсутствуют, однако врачам следует тщательно наблюдать за такими пациентами на предмет усиления системных эффектов, в частности выраженной гипергликемии, задержки жидкости и глубокой иммуносупрессии. Стандартные дозы следует применять с осторожностью [Lexicomp].
Непрерывная инфузия в сравнении с прерывистым болюсным введением
В систематическом обзоре и метаанализе 2026 года, выполненных по методологии GRADE и включавших данные 14 исследований с участием 2834 пациентов, сравнивались непрерывная инфузия и прерывистое болюсное введение гидрокортизона при септическом шоке. Не было выявлено значимых различий в показателях летальности в отделении интенсивной терапии, стационаре или 28-дневной летальности. Однако непрерывная инфузия ассоциировалась со значительно более высокой частотой купирования шока к 7-му дню (относительный риск [ОР] 1,14; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,02–1,27), сниженным риском гипокалиемии (ОР 0,67; 95% ДИ 0,51–0,88) и выраженным уменьшением вариабельности гликемии (амплитуда колебаний среднего уровня глюкозы в крови снизилась на 24 мг/дл). Хотя оба метода введения клинически приемлемы, а показатели выживаемости сопоставимы, непрерывная инфузия обеспечивает преимущества в плане контроля метаболических и электролитных показателей, особенно у пациентов с высоким риском нестабильности гликемии или гипокалиемии.
Анализ профилей «концентрация — время» для различных схем дозирования глюкокортикоидов выявляет существенные различия в уровне экспозиции препарата. Редкое введение (с интервалами 8–24 ч) приводит к значительным периодам отсутствия терапевтически значимой концентрации глюкокортикоидов в сыворотке крови, тогда как непрерывная инфузия поддерживает высокий уровень экспозиции в течение всего дня. Потенциальный недостаток, связанный с отсроченным достижением высокого уровня экспозиции при инфузии, можно устранить путем предварительного введения адекватной нагрузочной дозы (например, метилпреднизолона в дозе 1 мг/кг) с последующей инфузией препарата со скоростью 1 мг/кг/сут.
При ОРДС ограниченные данные свидетельствуют о том, что рандомизированные контролируемые исследования, в которых применялась непрерывная инфузия, привели к более быстрому разрешению заболевания с большим количеством дней без ИВЛ по сравнению с исследованиями, в которых использовалось прерывистое болюсное дозирование.
Клиническая необходимость в постепенном снижении дозы или резкой отмене кортикостероидной терапии зависит от продолжительности лечения. При коротких курсах (менее 3–4 недель) — к которым относится подавляющее большинство пациентов отделений интенсивной терапии (ОИТ) — резкая отмена, вероятно, безопасна, хотя протокол CAPE COD и предусматривал постепенное снижение дозы. При длительных курсах (более 3–4 недель) требуется постепенное, структурированное снижение дозы для предотвращения вторичной надпочечниковой недостаточности.
Короткие курсы (менее 3–4 недель)
Резкая отмена полностью безопасна. Угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы при кратковременном воздействии наблюдается редко и не имеет клинического значения, даже при использовании относительно высоких доз. У пациентов, получающих системные глюкокортикоиды в течение срока до трех недель, не отмечается клинически значимого угнетения ГГН-системы, что позволяет отменять препарат сразу, без постепенного снижения дозы. Подавляющее большинство пациентов ОИТ, получающих кортикостероиды по поводу тяжелой внебольничной пневмонии, COVID-19, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) или септического шока, относятся к этой категории (короткие курсы), при этом общая продолжительность лечения обычно составляет от 5 до 10 дней.
В отношении септического шока крупное когортное исследование с участием 414 пациентов подтвердило, что резкая отмена гидрокортизона после коротких курсов безопасна, минимизирует метаболические осложнения и сокращает сроки пребывания в ОИТ по сравнению с необоснованным длительным снижением дозы. Прием дексаметазона в рамках схем продолжительностью ≤ 10 дней также прекращают резко, что обусловлено его длительным биологическим периодом полувыведения (36–54 ч), обеспечивающим эффект «самостоятельного снижения дозы».
Длительные курсы (более 3–4 недель)
Для предотвращения вторичной надпочечниковой недостаточности требуется постепенное, структурированное снижение дозы. Экзогенные глюкокортикоиды в супрафизиологических дозах подавляют выработку эндогенного кортизола, ингибируя секрецию кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона. При резкой отмене препарата после длительного применения возникает реальный риск развития надпочечникового криза вследствие неадекватной реакции эндогенного кортизола на стресс. Хотя в обычной практике отделений интенсивной терапии такая ситуация встречается редко, она возможна у пациентов с крайне резистентным течением основного заболевания или у тех, кто принимал стероиды в течение длительного времени до поступления в стационар.
Подход к снижению дозы при длительных курсах
При длительных курсах рекомендуется стандартизированный двухэтапный подход к отмене препарата. На первом этапе доза глюкокортикоидов снижается до уровня, близкого к физиологическому (примерно 5 мг преднизолона в сутки или эквивалентная доза — 20 мг гидрокортизона в сутки). Скорость снижения на этом этапе определяется характером основного заболевания: дозу уменьшают максимально быстро, но так, чтобы не спровоцировать обострение состояния, по поводу которого изначально были назначены стероиды. Второй этап предполагает более медленное снижение дозы — от физиологического уровня до полной отмены препарата. Такое замедленное снижение позволяет постепенно восстановить выработку гипоталамических рилизинг-факторов и устранить атрофию надпочечников.
Определение уровня кортизола в сыворотке крови в утренние часы может служить ориентиром на заключительном этапе снижения дозы. Уровень выше 300 нмоль/л свидетельствует о восстановлении функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) и позволяет отменить препарат. Уровень в диапазоне 150–300 нмоль/л указывает на возможное восстановление функции; в этом случае следует продолжать прием препарата в физиологической дозе и повторно определить уровень кортизола через несколько недель. Уровень ниже 150 нмоль/л свидетельствует о сохраняющемся подавлении ГГНС, требующем продолжения заместительной терапии в физиологических дозах. У пациентов, получающих в настоящее время дексаметазон, не следует определять уровень кортизола в сыворотке крови в утренние часы. Длительный период биологического полувыведения дексаметазона обусловливает стойкое подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что затрудняет интерпретацию результатов лабораторного исследования. Для получения достоверных результатов анализа на кортизол пациентов необходимо предварительно перевести на эквивалентную дозу препарата короткого действия, например преднизона или гидрокортизона.
Дифференциальная диагностика симптомов в процессе отмены препарата
При постепенном снижении дозы кортикостероидов врачам необходимо точно различать три отдельных клинических состояния:
Синдром отмены глюкокортикоидов
Это состояние обусловлено физической зависимостью от доз, превышающих физиологический уровень; как правило, оно возникает, когда доза (в пересчете на преднизон) снижается примерно до уровня ниже 15 мг/сут. Симптомы включают выраженную утомляемость, общее недомогание, диффузные артралгии и резкие перепады настроения на фоне полностью нормальных объективных лабораторных показателей.
Истинная надпочечниковая недостаточность
Обычно развивается лишь тогда, когда доза (в пересчете на преднизон) опускается ниже уровня физиологической заместительной терапии (< 5 мг/сут) или когда пациент переносит острое интеркуррентное заболевание. Клиническая картина включает ортостатическое головокружение, сильную тошноту, рвоту и боли в животе, а также сопровождается классическими биохимическими изменениями, такими как гипонатриемия или острая гипогликемия.
Обострение основного заболевания
Под этим понимается возобновление воспалительного процесса, по поводу которого изначально были назначены стероиды (например, возвращение выраженной одышки, увеличение зоны инфильтрации или повышение уровня системных маркеров воспаления).
Надпочечниковый криз и коррекция дозы при интеркуррентных заболеваниях
Резкая отмена длительного приема глюкокортикоидов в высоких дозах (более 3 недель) может спровоцировать острый надпочечниковый криз (гипотензия, резистентная к вазопрессорам, гипонатриемия, гиперкалиемия, гипогликемия, лихорадка). Любому пациенту в отделении интенсивной терапии с необъяснимой гипотензией после недавней отмены кортикостероидов следует до выяснения причин назначить эмпирическую терапию гидрокортизоном в «стрессовой» дозе (болюсное введение 100 мг внутривенно с последующим введением 200 мг в течение 24 часов в виде непрерывной инфузии или дробных доз).
Пациенты, находящиеся в процессе снижения дозы или получающие препараты в физиологических дозах на постоянной основе, остаются в группе риска при возникновении интеркуррентных заболеваний, хирургических вмешательствах или травмах. В таких стрессовых ситуациях дозу следует увеличить до трехкратной физиологической (например, преднизолон 15 мг/сут), а затем постепенно снижать по мере улучшения состояния пациента. Если из-за тяжести заболевания пациент не может принимать препараты внутрь, обязателен немедленный переход на парентеральное введение гидрокортизона.
Отмена препаратов, переход на пероральный прием и наблюдение после выписки из ОИТ
В случае с дексаметазоном переход с внутривенного введения на пероральный прием осуществляется без затруднений благодаря 100% биодоступности препарата при приеме внутрь. Пациентов в ОИТ можно переводить непосредственно на пероральную терапию при условии улучшения клинического состояния, отсутствия лихорадки, гемодинамической стабильности и сохраненной функции желудочно-кишечного тракта. При использовании гидрокортизона внутривенную терапию следует продолжать до момента выписки из ОИТ или перевода на другие пероральные кортикостероиды (например, преднизон) для постепенной отмены в амбулаторных условиях. Стандартное соотношение при пересчете доз: примерно 20 мг гидрокортизона (в/в) соответствуют 5 мг преднизона (перорально).
При коротких курсах (менее 14 дней) резкая отмена, как правило, безопасна (особенно в случае дексаметазона, фармакокинетический профиль которого обеспечивает естественное постепенное снижение концентрации в организме), хотя протокол CAPE COD и предусматривал схему постепенной отмены. При длительных курсах (более 3 недель) необходима структурированная схема постепенного снижения дозы.
Ключевые принципы отмены препаратов:
1. Снижать дозу так быстро, как позволяет основное заболевание.
2. Наблюдать за появлением симптомов надпочечниковой недостаточности (утомляемость, тошнота, артериальная гипотензия).
3. Информировать пациентов и их семьи о правилах коррекции дозы при интеркуррентных заболеваниях.
4. Рассмотреть возможность измерения уровня кортизола в утренние часы для контроля на заключительном этапе снижения дозы.
Наблюдение после выписки из ОИТ
Пациенты, получавшие длительные курсы кортикостероидов (более 3 недель), должны находиться под структурированным амбулаторным наблюдением для контроля восстановления функции надпочечников и завершения процесса отмены препарата. Измерение уровня кортизола утром через 4–6 недель после прекращения приема может подтвердить восстановление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Пациентов следует информировать о признаках надпочечникового криза и необходимости введения кортикостероидов в «стрессовых дозах» при интеркуррентных заболеваниях или хирургических вмешательствах. Пациентам, получавшим препарат короткими курсами (менее 14 дней), плановое наблюдение у эндокринолога не требуется; однако врачам следует проявлять настороженность в отношении отсроченной надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших более высокие дозы или имевших исходные факторы риска.
Самой эффективной стратегией, позволяющей свести к минимуму сложности при снижении дозы и риск нежелательных явлений, является отказ от необоснованного продления курса лечения кортикостероидами. Общая продолжительность терапии служит наиболее значимым прогностическим фактором развития угнетения функции надпочечников и гемодинамической нестабильности после отмены препарата.
Ситуации, когда применение кортикостероидов не показано
Несмотря на широкое применение кортикостероидов при критических состояниях, существуют важные ситуации, в которых их использование может принести вред или не дать положительного эффекта, поэтому от них следует воздержаться:
1. Неосложненная пневмония гриппозной этиологии (без вторичной бактериальной инфекции, обострения ХОБЛ/астмы или надпочечниковой недостаточности): имеются устойчивые данные о вреде, включая повышение смертности, развитие вторичных инфекций и пролонгированное выделение вируса.
2. Легкое течение COVID-19, не требующее дополнительной оксигенотерапии: исследование RECOVERY не выявило пользы (относительный риск [ОР] 1,19; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,92–1,55) и показало тенденцию к негативному исходу.
3. Внебольничная пневмония без гипоксемии и шока: доказательства пользы отсутствуют; кортикостероиды следует назначать только пациентам, соответствующим критериям тяжести (индекс PSI > 130, шкала CURB-65 ≥ 3, необходимость госпитализации в ОРИТ или потребность в искусственной вентиляции легких / высокопоточной оксигенотерапии).
4. Неосложненный сепсис без шока: применение кортикостероидов не рекомендуется при сепсисе, не требующем вазопрессорной поддержки; соотношение риска и пользы неблагоприятное.
5. Активная инвазивная грибковая инфекция (за исключением случаев, когда кортикостероиды необходимы для лечения другого жизнеугрожающего состояния, а противогрибковая терапия оптимизирована): кортикостероиды могут способствовать диссеминации грибковой инфекции.
6. Неконтролируемое желудочно-кишечное кровотечение: кортикостероиды замедляют заживление слизистой оболочки и могут усугубить кровотечение.
7. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 без коррекции дозы: как подробно описано ниже, совместное назначение с вориконазолом, позаконазолом или кларитромицином без снижения дозы может спровоцировать тяжелую токсическую реакцию на кортикостероиды. Врачам также следует проявлять осторожность при лечении пациентов с известной гиперчувствительностью к кортикостероидам, активным туберкулезом (при отсутствии соответствующей антимикробной терапии) и недавно проведенной вакцинацией живыми вирусными вакцинами.
Практический протокол мониторинга
Системная терапия кортикостероидами в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ) требует наличия структурированного протокола мониторинга для снижения риска метаболических, инфекционных и нервно-мышечных осложнений. Клинические параметры для обеспечения безопасности представлены в Таблице 4.
Ниже приведено обоснование мониторинга по каждому из указанных направлений. Представленный ниже текст служит исключительно общим патофизиологическим обоснованием для проведения мониторинга у постели больного.
Гипергликемия. Глюкокортикоиды быстро вызывают периферическую инсулинорезистентность и стимулируют печеночный глюконеогенез, создавая серьезную метаболическую проблему в течение 24–48 часов после начала терапии.
Вторичные инфекции. Кортикостероиды подавляют активацию макрофагов и провоцируют предсказуемый лейкоцитоз неинфекционной природы вследствие выхода нейтрофилов из пристеночного пула в циркуляцию (демаргинализации), что затрудняет клиническую оценку состояния пациента. Такой лейкоцитоз обычно приводит к увеличению количества лейкоцитов на 5000–10 000 клеток/мкл по сравнению с исходным уровнем; это повышение не следует ошибочно расценивать как неэффективность проводимой терапии.
Нейромышечная слабость: Глюкокортикоиды подавляют синтез мышечных белков. Их совместное применение с препаратами нервно-мышечной блокады (НМБ), вводимыми путем постоянной инфузии, создает синергический риск развития слабости связанной с ОИТ (ICUAW).
Желудочно-кишечное кровотечение: Стероиды нарушают процессы восстановления клеток слизистой оболочки. Хотя схемы лечения с низкими дозами сами по себе не вызывают массивных кровотечений, риск экспоненциально возрастает при одновременном применении с НПВП или проведении антикоагулянтной терапии.
Изменения водно-электролитного баланса: Минералокортикоидная активность способствует задержке натрия в проксимальных отделах почечных канальцев и потере калия в дистальных отделах, что требует тщательного мониторинга уровня электролитов.
Лекарственные взаимодействия высокого риска
Кортикостероиды подвергаются интенсивному метаболизму под действием печеночных ферментов и выступают как в качестве субстратов, так и в качестве модуляторов основных путей транспорта и клиренса лекарственных средств. В условиях ОИТ, где полипрагмазия является нормой, игнорирование этих взаимодействий может привести к серьезной неэффективности терапии или выраженной ятрогенной стероидной токсичности. Дексаметазон является одновременно субстратом и мощным индуктором фермента CYP3A4 и P-гликопротеина (P-gp), что создает риски двусторонних взаимодействий. Гидрокортизон и преднизолон в меньшей степени зависят от CYP3A4, однако для них характерны другие важные взаимодействия. Основные клинически значимые взаимодействия кортикостероидов с другими препаратами представлены в таблице 5.
Ингибиторы CYP3A4 (вориконазол, кларитромицин)
Существенно замедляют клиренс кортикостероидов, многократно увеличивая системную экспозицию и создавая непосредственный риск токсических эффектов. Азитромицин является предпочтительным макролидом, поскольку он не ингибирует фермент CYP3A4.
Индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин)
Ускоряют печеночный метаболизм, вызывая резкое снижение концентрации стероидов в сыворотке крови и создавая риск неэффективности терапии.
Совместное применение с десмопрессином (DDAVP)
Представляет собой сочетание препаратов, сопряженное с критически высоким риском. Глюкокортикоиды сами по себе изменяют процессы выведения свободной воды почками и усиливают антидиуретический ответ (опосредованный V2-рецепторами) собирательных трубочек почек на введение десмопрессина. Это взаимодействие многократно повышает риск развития тяжелой гипонатриемии разведения и молниеносного отека головного мозга. При необходимости совместного применения обязательны строгое ограничение потребления свободной воды и контроль уровня натрия в сыворотке крови каждые 6–12 часов. Следует избегать резкой отмены десмопрессина в процессе коррекции гипонатриемии во избежание стремительного диуреза свободной водой и развития синдрома осмотической демиелинизации (СОД).
Сравнительная эффективность различных кортикостероидов
Хотя сетевые метаанализы (СМА) предоставляют полезные данные для выбора препарата, клиницистам следует с осторожностью интерпретировать полученные в их ходе вероятностные рейтинги. В СМА объединяются результаты исследований, различающихся по критериям тяжести заболевания, дозировкам кортикостероидов и сопутствующей базовой терапии.
При тяжелой внебольничной пневмонии (ВП) в сетевом метаанализе 2025 года, включившем 11 рандомизированных контролируемых исследований (n = 2042), сравнивались гидрокортизон, метилпреднизолон, дексаметазон и преднизолон. Гидрокортизон оказался наиболее эффективным препаратом для снижения смертности (SUCRA = 0,89), превзойдя по этому показателю другие средства; данный результат согласуется с данными исследования CAPE COD.
При остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) в сетевом метаанализе 2025 года, оценивавшем зависимость «доза-эффект» на основе 28 исследований (n = 6502), сравнивались различные схемы применения кортикостероидов. Наиболее эффективными для снижения смертности и увеличения числа дней без искусственной вентиляции легких (ИВЛ) оказались дексаметазон и метилпреднизолон при использовании в дозах, близких к максимально эффективным (дексаметазон — 15–20 мг/сут; метилпреднизолон — ~1,5 мг/кг/сут). Эквивалентные дозы гидрокортизона (200–300 мг/сут) продемонстрировали меньшую эффективность в отношении исходов, специфичных для функции легких. Учитывая косвенный характер сравнения, этот вывод носит гипотетический характер и требует дальнейшего изучения. В частности, при тяжелом течении COVID-19 метаанализ 2023 года не выявил значимых различий в показателях смертности между метилпреднизолоном и дексаметазоном (ОР 0,96; 95% ДИ 0,82–1,12). В исследовании, где проводилось прямое сравнение препаратов (метилпреднизолон 250 мг/сут в течение 3 дней против дексаметазона 6 мг/сут в течение до 10 дней), была зафиксирована сопоставимая 28-дневная смертность (около 4,8% в обеих группах) .
При септическом шоке обновленные метаанализы (2024–2026 гг.) позволили уточнить имеющиеся представления. Сетевой метаанализ 2024 года, включивший 17 исследований, показал, что применение комбинации гидрокортизона и флудрокортизона ассоциировано со снижением относительного риска смерти от всех причин на 12% по сравнению с применением только гидрокортизона (ОР 0,88; 95% доверительный интервал 0,74–1,03), что соответствует снижению абсолютного риска на 3,8%. В Кокрейновском обзоре сообщалось, что кортикостероиды, вероятно, снижают 28-дневную смертность (ОР 0,89; 95% ДИ 0,84–0,99). В ретроспективном когортном исследовании 2025 года, выполненном с использованием базы данных MIMIC-IV (n = 1607), сравнивались метилпреднизолон и гидрокортизон при лечении взрослых пациентов в критическом состоянии с септическим шоком. После сопоставления по показателю склонности (376 пар)
30-дневная летальность составила 37,5% в группе метилпреднизолона и 34,8% в группе гидрокортизона (ОШ 1,105; 95% ДИ 0,871–1,402; p = 0,410), что свидетельствует об отсутствии статистически значимых различий в летальности между этими препаратами.
Однако в группе метилпреднизолона отмечались более длительное пребывание в отделении интенсивной терапии, повышенный уровень глюкозы в крови и меньшая продолжительность инфузии вазопрессина.
Основным ограничением всех этих анализов является то, что сетевые метаанализы предоставляют данные косвенного, а не прямого сравнения. Клиницистам следует отдавать предпочтение конкретным препаратам и дозировкам, изученным в ключевых исследованиях для каждого синдрома, а не экстраполировать результаты ранжирования по показателю SUCRA на клиническую практику.
Остается ряд ключевых спорных моментов, требующих внимания:
1. Необходимость постепенной отмены препарата: Неизвестно, способствовала ли снижению смертности в исследовании CAPE COD обязательная схема постепенной отмены препарата. Нейтральный результат исследования REMAP-CAP (где постепенная отмена не проводилась) ставит под сомнение необходимость такой тактики и заставляет задуматься, не обусловлен ли результат CAPE COD иными различиями в протоколах.
2. Польза флудрокортизона: Вопрос о дополнительной пользе флудрокортизона при септическом шоке остается предметом дискуссий. В исследовании APROCCHSS была продемонстрирована польза применения флудрокортизона, тогда как в исследовании ADRENAL (где этот препарат не использовался) снижения смертности выявлено не было. Остается неясным, вносит ли флудрокортизон самостоятельный вклад в эффективность лечения или же наблюдаемые различия отражают особенности популяций пациентов в этих исследованиях.
3. Оптимальный препарат при ОРДС: Хотя дексаметазон является наиболее изученным препаратом при ОРДС невирусной (не связанной с COVID-19) этиологии, в ряде исследований эффективность показал и метилпреднизолон. Вопрос о преимуществе того или иного препарата остается открытым из-за отсутствия прямых сравнительных исследований.
4. Терапия с учетом биомаркеров: Несмотря на многообещающее биологическое обоснование, не было валидировано ни одного биомаркера, позволяющего выявить пациентов, которые получат наибольшую пользу от применения кортикостероидов. Использование таких показателей, как С-реактивный белок (СРБ), ИЛ-6 и транскриптомные эндотипы, требует проспективной валидации перед внедрением в клиническую практику.
5. Применение кортикостероидов у пациентов с иммуносупрессией: Доказательная база остается крайне ограниченной, а оптимальная тактика ведения данной группы пациентов не определена. Экстраполяция данных, полученных в популяциях пациентов с сохранным иммунитетом, может быть некорректной.
Будущее персонализации терапии кортикостероидами в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) связано с отказом от использования простых, изолированных биомаркеров, таких как С-реактивный белок. Клиническая практика должна опираться на более совершенные подходы к стратификации пациентов, учитывающие, например, фенотипы гипервоспаления, определяемые по уровню ферритина (выявленные в исследованиях по стратификации при ОРДС), а также мониторинг уровня интерлейкина-6 в плазме, который служит одновременно фармакодинамическим маркером и дополнительной терапевтической мишенью. Кроме того, методы транскриптомного типирования (например, сигнатуры ответа на сепсис SRS1 и SRS2) представляют собой важную концептуальную основу для проспективного разделения пациентов на тех, кто демонстрирует транскриптомный ответ на стероиды, и тех, у кого высок риск ятрогенных осложнений. Методы машинного обучения, объединяющие клинические и лабораторные данные с показателями биомаркеров, также могут позволить раньше выявлять пациентов, для которых терапия кортикостероидами будет наиболее эффективной, хотя такие методы требуют проспективной валидации перед внедрением в клиническую практику.
Фармакогеномика может помочь определить, позволяют ли генетические варианты гена глюкокортикоидного рецептора (NR3C1) или генов CYP3A4/5 прогнозировать ответ на лечение или развитие токсических эффектов. Требуют дальнейшего изучения оптимальные протоколы постепенной отмены препаратов, в частности — идеальная продолжительность снижения дозы у пациентов, получавших длительные курсы лечения (более 14 дней). Необходимо исследовать стратегии комбинированной терапии, чтобы понять, целесообразно ли сочетать кортикостероиды с другими иммуномодуляторами (например, тоцилизумабом, барицитинибом) при определенных фенотипах воспаления. Наконец, нуждаются в уточнении показания, связанные с конкретными вирусными возбудителями: можно ли точнее определить, каким пациентам с вирусной пневмонией (вызванной, например, респираторно-синцитиальным вирусом или метапневмовирусом) может принести пользу терапия кортикостероидами? Внедрение этих геномных и фенотипических подходов в дизайн будущих клинических исследований позволит реализовать принципы прецизионной медицины при лечении критических состояний с помощью кортикостероидов.
Заключение и практический алгоритм действий у постели больного
Системные кортикостероиды — высокоэффективные, но требующие точного применения препараты в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ). Оптимизация их терапевтического индекса предполагает выбор конкретного препарата с учетом клинического синдрома, использование структурированных схем дозирования и протокол мультисистемного мониторинга непосредственно у постели больного. На рисунке 1 представлен клинический стандарт в виде алгоритма, объединяющий эти ключевые принципы принятия решений.
Врач должен прежде всего определить основное заболевание (тяжелая внебольничная пневмония, COVID-19, грипп, ОРДС не-COVID-этиологии или септический шок), что определит выбор препарата и схему начального дозирования. Перед введением первой дозы протокол предписывает проведение мультидисциплинарной проверки безопасности и консультацию клинического фармацевта для выявления опасных модуляторов фермента CYP3A4, исключения противопоказанных сопутствующих препаратов и минимизации риска развития миопатии критических состояний или электролитных нарушений, вызванных приемом лекарств. После начала терапии структурированный ежедневный мониторинг обеспечивает поддержание уровня глюкозы в крови в безопасном диапазоне (140–180 мг/дл), исключающем развитие осмотических осложнений, и уровня калия в сыворотке ≥ 4,0 мэкв/л (контроль по результатам метаболической панели каждые 24 часа); при этом медицинская команда отслеживает признаки скрытых вторичных инфекций, обращая внимание на динамику показателей, не связанных с температурой тела. Повторная клиническая оценка на 5–7-е сутки позволяет разделить пациентов по дальнейшим траекториям: у пациентов с положительной динамикой короткий курс терапии завершается безопасно (при использовании гидрокортизона требуется кратковременное структурированное снижение дозы, тогда как прием дексаметазона в течение ≤ 10 дней может быть прекращен одномоментно благодаря его фармакокинетическим свойствам, обеспечивающим постепенное снижение концентрации), в то время как пациенты, не ответившие на терапию, немедленно направляются на углубленное диагностическое обследование для выявления скрытых нозокомиальных патогенов, тромбоэмболических осложнений или истинной резистентности к кортикостероидам.
A clinician’s guide to corticosteroid therapy in pneumonia and critical illness: agent selection, dosing, monitoring, and interactions | Pneumonia | Springer Nature Link