Тромботические микроангиопатии (включая TTP, ST-HUS и C-HUS)

Тромботическая микроангиопатия (ТМА)

Диагностика TMA (тромботическая микроангиопатия)

Тромботическая микроангиопатия сопровождается образованием мелких тромбов в микрососудах. Это приводит к фрагментации эритроцитов (что называется МАГА: микроангиопатическая гемолитическая анемия). Окклюзия микрососудов также приводит к повреждению тканей. Официальных критериев для определения наличия ТМА не существует, но следующие критерии могут быть полезны.

Ключевые диагностические признаки острой ТМА

[1] Щизоциты в периферической крови на патологическом уровне (>0,5-1%).

[2] Отсутствие очевидного альтернативного объяснения наличия шизоцитов (например, насос Impella, ЭКМО, LVAD, утечка механического клапана).

[3] ЛДГ >1,5 раза выше верхнего предела нормы (примерно >420 МЕ/л) (39156177)

• Уровень ЛДГ повышается как при гемолизе, так и при повреждении тканей конечных органов, вызванном ТМА, поэтому он может служить общим показателем тяжести заболевания при ТМА.
• Повышение уровня ЛДГ не является специфическим, поэтому уровень ЛДГ >420 МЕ/л не имеет большого значения.
• Если ЛДГ <420 МЕ/л, это ставит под сомнение наличие острой тромботической микроангиопатии. Обратите внимание, что ЛДГ <420 МЕ/л является критерием для прекращения плазмообменной терапии у пациентов с ТТП. Это означает, что если ЛДГ изначально составляет <420 МЕ/л, нет оснований для начала плазмообменной терапии.

[3] Тромбоцитопения:

• Абсолютное количество тромбоцитов <150 000 (или <100 000 при беременности).
• Снижение на 25 % от исходного уровня. (31935318)

[4] Ишемическое повреждение тканей вследствие микрососудистой окклюзии. Пораженными органами могут быть почки, мозг, сердце, легкие, кишечник или кожа. Различные микроангиопатии, как правило, затрагивают разные органы.

• Острая почечная недостаточность также может быть результатом появления гемоглобина в плазме.

Причины тромботической микроангиопатии и дифференциальная диагностика

Причины тромботической микроангиопатии перечислены ниже, с дополнительной информацией о более распространенной этиологии.

[1] ТТП

• Отличительные лабораторные аномалии:

1. Низкий уровень ADAMTS13.
2. Тромбоцитопения более выраженная (обычно <30).
3. Шизоциты в большом количестве.
4. ПТВ/АчТВ часто в норме.

• Размер пораженных сосудов: небольшой.
• Поражение органов:

1. Почки (обычно легкое, Cr <2,5).
2. ЦНС.
3. Сердце.
4. Пищеварительный тракт (рвота, диарея).

[2] комплимент-опосредованный ГУС (атипичный ГУС)

• Анамнез и/или предшествующий триггер:

1. Беременность.
2. Злокачественная гипертония.
3. Трансплантация стволовых клеток.

• Отличительные лабораторные аномалии:

1. Шизоциты.
2. Тромбоцитопения обычно не является тяжелой (тромбоциты >30).
3. ПТВ/АсТВ часто в норме.

• Размер пораженных сосудов: небольшой.
• Поражение органов:

1. Почки.
2. Пищеварительный тракт (рвота, диарея).

[3] CAPS (катастрофический антифосфолипидный синдром)

• Анамнез и/или предшествующие триггеры:

1. ~50% имеют известный диагноз антифосфолипидного синдрома или волчанки.
2. Триггеры:
3. Беременность.
4. Сепсис.
5. Травма/хирургическое вмешательство.
6. Прекращение антикоагулянтной терапии.
7. Обострение волчанки.
8. Злокачественные новообразования.

• Отличительные лабораторные аномалии:

1. Антифосфолипидные антитела.
2. Могут наблюдаться шизоциты (однако часто в небольшом количестве).
3. Может развиться ДВС-синдром; АчТВ также может быть удлиненным из-за волчаночного антикоагулянта.
4. Цитокиновый шторм (например, ферритин >1000 нг/мл).

• Размер пораженных сосудов: небольшие +/- крупные.
• Поражение органов:

1. Почечная недостаточность.
2. ЦНС.
3. Сердце.
4. Легкие.
5. Может наблюдаться выраженный некроз кожи.

[4] ГУС, вызванный шига-токсином

• Анамнез и/или предшествующий триггер:

1. Диарея, вызванная инфекцией Shigella или E. coli 0157:H7.
2. ⚠️ Обратите внимание, что ГУС, вызванный комплементом, может вызывать диарею из-за поражения ЖКТ, поэтому наличие диареи само по себе не гарантирует диагноз классического ГУС.

• Отличительные лабораторные аномалии:

1. Шизоциты.
2. ПТВ/АчТВ часто в норме.

• Размер пораженных сосудов: небольшой.
• Поражение органов:

1. Только почки.

[5] Лекарственно-индуцированная ТМА

[5a] Лекарственно-индуцированная ТТП

• Тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел, прасугрел).
• Кветиапин.

[5b] Антитела/иммунный механизм (более острый клинически) (33841853)

• Хинин (включая тоник 🍸).
• Антимикробные препараты:

1. Триметоприм-сульфаметоксазол.
2. Фамцикловир.
3. Фторхинолоны.
4. Метронидазол.
5. Нитрофурантоин.
6. Пенициллин.
7. Ванкомицин. (36509342)

• Некоторые химиотерапевтические препараты (гемцитабин, оксалиплатин).
• Некоторые иммунодепрессанты (адалимумаб, OKT3).

[5c] Неиммунный механизм (например, эндотелиальная токсичность; обычно постепенное начало)

• Иммунодепрессивные/иммуномодулирующие терапии:

1. Ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус).
2. Ингибиторы m-TOR (сиролимус, эверолимус).
3. Интерферон альфа/бета.
4. Внутривенный иммуноглобулин.

• Употребление психоактивных веществ:

1. Кокаин.
2. Внутривенный оксикодон.
3. МДМА (экстази).

• Терапии рака:

1. Алемтузумаб.
2. Ингибиторы контрольных точек. (36509342)
3. Доксорубицин.
4. Гемцитабин.
5. Митомицин C.
6. Пентостатин.
7. Ингибиторы протеасомы (бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб).
8. Ингибиторы тирозинкиназы (например, понатиниб).
9. Ингибиторы VEGF (бевацизумаб, сунитиниб).
10. Винкристин.

• Прочее:

1. Эмицизумаб (лечение гемофилии).
2. Оксиморфон. (32259874)
3. Симвастатин.
4. Вальпроевая кислота.

Лечение лекарственной ТМА: Лекарственная ТТП должна лечиться на основе методов лечения приобретенной ТТП, описанных ниже (включая плазмообмен). В случаях, не связанных с ТТП, лечение носит поддерживающий характер. В некоторых случаях может быть полезной блокада комплемента, но доказательства этого недостаточны. (35615754)

[6] ТМА, связанная с трансплантацией

Трансплантация может быть связана с тромботической микроангиопатией посредством многочисленных механизмов, в том числе следующих:

• Рецидив C-HUS у пациентов с трансплантацией почки (если почечная недостаточность изначально была вызвана скрытой C-HUS).
• Острое отторжение трансплантированной почки (опосредованное антителами).
• GVHD (реакция «трансплантат против хозяина»):

1. GVHD сама по себе может вызывать тромботическую микроангиопатию.
2. Схемы лечения GVHD также могут быть связаны с возникновением тромботической микроангиопатии.

• Связанные с лекарственными препаратами, в том числе:

1. Токсичность кальциневрина у реципиентов трансплантата твердых органов.
2. Миелоаблативная химиотерапия перед трансплантацией костного мозга.

• Оппортунистические инфекции, связанные с трансплантацией (например, ЦМВ). (38018789)

[7] ТМА, связанная с инфекцией

• Инфекция может быть связана с ТМА различными способами (например, инфекции могут вызывать CAPS, ДВС-синдром, ТТП или C-HUS). Любая выявленная инфекция должна обязательно лечиться. Однако диагностика инфекции не исключает наличия другой этиологии ТМА.
• Streptococcus pneumoniae:

1. Обычно следует за пневмонией/эмпиемой, но может также следовать за менингитом или инфекцией пазух/ушей. (36074708)
2. Нейраминидаза выявляет антигены, взаимодействующие с предварительно сформированными циркулирующими антителами IgM, вызывая агрегацию тромбоцитов. Тест DAT положительный, в отличие от большинства тромботических микроангиопатий. (37610060)

• Klebsiella pneumonia.
• Скалистая горная пятнистая лихорадка (RMSF).
• Паразиты эритроцитов (малярия, бабезия).
• Гистоплазмоз.
• Вирусные инфекции:

1. ВИЧ (с антиретровирусной терапией это стало редким явлением). (36074708)
2. Герпесвирусы (ЦМВ, ЭБВ).
3. ВГС.
4. Грипп.
5. COVID.

[8] ТМА, связанная со злокачественными новообразованиями

Злокачественные новообразования могут быть связаны с тромботической микроангиопатией посредством многочисленных механизмов, в том числе следующих:

• Системные злокачественные новообразования с микрососудистой обструкцией со стороны опухолевых клеток (в основном желудка, молочной железы, простаты, легких, яичников, мочевого пузыря). (32950988, 36509342)
• Гематологические злокачественные новообразования (включая моноклональные гаммопатии). (36509342)
• Вследствие химиотерапии (см. выше «ТМА, вызванная лекарственными препаратами»).
• Злокачественные новообразования могут быть триггером CAPS.
• Оппортунистическая инфекция после химиотерапии.

[9] HIT (гепарин-индуцированная тромбоцитопения)

• Анамнез и/или предшествующий триггер:

1. Воздействие гепарина.
2. UFH > LMWH.
3. Хирургическое вмешательство > терапевтический пациент.

• Отличительные лабораторные аномалии:

1. +/- шизоциты.
2. Антитела к PF4.

• Размер пораженных сосудов: малый +/- большой.

[10] Склеродермический почечный криз

• Анамнез и/или предшествующий триггер:

1. Склеродермия, часто с кожными проявлениями.
2. Почечный криз может быть проявлением склеродермии у ~20% пациентов. (37610060)

• Отличительные лабораторные аномалии:

1. +/- шизоциты.

• Размер пораженных сосудов: малый.

[11] злокачественная гипертония

• 💡 Гипертония может вызывать ТМА, или, наоборот, гипертония может быть следствием различных ТМА (например, C-HUS или склеродермического почечного криза). (32539032)
• Клинические признаки, подтверждающие первичную злокачественную гипертонию:

1. С эпидемиологической точки зрения, это часто наблюдается у мужчин старше 45 лет.
2. Обычно имеется длительная история хронической гипертонии с гипертрофией левого желудочка. Может быть история предыдущих эпизодов гипертонического криза.
3. Триггер гипертонического криза сильно подтверждает этот диагноз (например, недавнее прекращение приема антигипертензивных препаратов).
4. Обследование показывает тяжелую гипертонию (среднее артериальное давление обычно >135 мм).
5. 🔑 Клиническое улучшение наступает при контроле артериального давления (если контроль артериального давления не контролирует тромботическую микроангиопатию, следует искать альтернативный диагноз). (37610060)

• Отличительные лабораторные аномалии:

1. Могут наблюдаться шизоциты, но обычно они не являются обильными.
2. Тяжелая тромбоцитопения указывает на альтернативный диагноз (не только гипертония). (32539032)

• Размер пораженных сосудов: небольшой.
• Поражение органов:

1. Почки.
2. Головной мозг.

[12] ДВС-синдром (включая пурпуру фульминантную)

• ⚠️ ДВС-синдром может сосуществовать с другими заболеваниями:

1. Тяжелая ТТП может вызывать повреждение тканей, приводящее к ДВС-синдрому.
2. ДВС-синдром может быть компонентом CAPS.

• Анамнез и/или предшествующий триггер:

1. Сепсис.
2. Злокачественные новообразования.
3. Травмы.
4. Акушерская катастрофа.

• Отличительные лабораторные аномалии:

1. +/- шизоциты.
2. ПТВ и АчTВ аномальны.
3. D-димер значительно повышен.
4. Фибриноген может быть низким.

• Размер пораженных сосудов: небольшой +/- большой.
• Поражение органов:

1. Может возникнуть выраженный некроз кожи.
2. Почечная недостаточность.
3. Инфаркт надпочечников.
4. ARDS.

[13] Не-TMA состояния, которые следует учитывать при дифференциальной диагностике

• Тяжелая недостаточность витамина B12:

1. В редких случаях может вызывать тромбоцитопению и микроангиопатическую гемолитическую анемию, что часто приводит к эмпирическому плазмообмене. (38018789)
2. Отличительные признаки включают повышенный MCV и низкий индекс ретикулоцитов.

• Механическая фрагментация эритроцитов протезом клапана, устройствами сердечной поддержки или трансюгулярными внутрипеченочными портосистемными шунтами (TIPS).

Диагностический поиск при TMA

Тестовая панель для оценки причины тромботической микроангиопатии

• Общий анализ крови с дифференцировкой клеток.
• Лабораторные анализы на гемолиз:

1. Ручной мазок крови.
2. ЛДГ (лактатдегидрогеназа). (Повышение уровня ЛДГ отражает сочетание гемолиза и повреждения тканей конечных органов)
3. Гаптоглобин.
4. Прямой антиглобулиновый тест (прямой тест Кумбса). (Обычно отрицательный при тромботической микроангиопатии; может быть положительным при 2/2 ТМА от пневмококка)

• Лабораторные анализы на ДВС-синдром:

1. МНО.
2. АчТВ.
3. Фибриноген.
4. D-димер.

• Оценка повреждения органов:

1. Анализы функции печени (включая непрямой билирубин).
2. Тропонин и ЭКГ.
3. Анализ мочи и микроскопическое исследование осадка мочи.

• Тест на беременность, если необходимо.
• Инфекционное обследование:

1. Посев крови.
2. Другие соответствующие инфекционные обследования (например, тест на ВИЧ, антиген пневмококка в моче).

• Уровень антигена ADAMTS13 и антитела или ингибитор анти-ADAMTS13 (в зависимости от доступных тестов).
• Антиядерные антитела (ANA).
• ПЦР-анализ кала на гены шига-токсина, посев кала и/или биоанализ кала на шига-токсин (в зависимости от доступности этих тестов в данной местности). У 5 % пациентов с ST-HUS отсутствуют симптомы диареи, тогда как C-HUS может вызывать диарею. Поэтому анализ кала показан всем пациентам с ТМА и почечной недостаточностью (т. е. гемолитическим уремическим синдромом). (36074708)
• Другие исследования, которые следует рассмотреть:

1. Биопсия кожи при наличии тревожных кожных поражений.
2. Биопсия почек может помочь подтвердить диагноз ТМА и исключить другие причины почечной недостаточности.
3. Подозрение на дефицит витамина B12: уровень витамина B12.
4. Подозрение на CAPS: антикардиолипиновые антитела (IgG и IgM), анти-бета-2-гликопротеин типа I (IgG и IgM) и разбавленное время Рассела (подробнее об оценке CAPS см. здесь).

Интерпретация лабораторных анализов для выяснения этиологии TMA

Количество тромбоцитов

• При ТТП у ~95% пациентов количество тромбоцитов составляет <30 000. (29296701) ТМА с количеством тромбоцитов  <30 000 свидетельствует в пользу ТТП.
• При C-HUS количество тромбоцитов обычно составляет >30 000. (38018789)

лабораторные показатели свертываемости

• При большинстве тромботических микроангиопатий INR, PTT и фибриноген обычно находятся в норме (например, INR <1,5).
• Если присутствует ДВС-синдром 📖, это указывает на наличие другого основного процесса (например, сепсис, CAPS).  Однако ТТП иногда может вызывать ДВС-синдром из-за обширного некроза тканей.
• Изолированное повышение АчТВ указывает на наличие волчаночного антикоагулянта.

Уровень креатинина и почечная недостаточность

• Минимальная/отсутствующая почечная недостаточность указывает на ТТП:

1. ТТП вызывает острое повреждение почек у 50 % пациентов, но обычно оно протекает в легкой форме.
2. Легкое или отсутствующее поражение почек указывает на ТТП (в отличие от других тромботических микроангиопатий).
3. Тяжелое острое повреждение почек не указывает на ТТП, но оно может наблюдаться у некоторых пациентов с ТТП. (35207375)

• Тяжелая почечная недостаточность указывает на: (37610060)

1. C-HUS часто вызывает тяжелое повреждение почек, несоразмерное степени анемии или тромбоцитопении. (38018789)
2. ST-HUS.
3. CAPS.
4. Склеродермический почечный криз.
5. Лекарственная ТМА может вызывать чрезвычайно быструю почечную недостаточность с внезапной анурией.

Анализ мочи

• Грязно-коричневые цилиндры могут свидетельствовать об остром тубулярном некрозе, что, как правило, указывает на не связанную с ТМА причину почечной недостаточности.
• Цилиндры из эритроцитов указывают на наличие гломерулонефрита, что может сфокусировать дифференциальный диагноз на ТМА, вызванной гломерулонефритом (указанном выше).

Тесты ADAMTS13

• Активность ADAMTS13:

1. Необнаружимые уровни (<10% от нормальных уровней) наблюдаются почти у всех пациентов с ТТП. Однако это не всегда на 100% специфично для ТТП, так как это также может быть вызвано некоторыми инфекциями или злокачественными новообразованиями.
2. 10-20% от нормального уровня: подозрение на ТТП, особенно если пациенты получали плазму до измерения уровня ADAMTS13.
3. 10-60% от нормального уровня: часто наблюдается у больных с системным воспалением (например, злокачественными новообразованиями или сепсисом) или гемолитическим уремическим синдромом. (33841853)
4. Нормальный уровень (>60% от нормы) исключает ТТП.

• Ингибитор ADAMTS13:

1. Большинство случаев приобретенного ТТП связано с антителами, которые блокируют активность ADAMTS13. Такие антитела могут быть обнаружены как ингибитор ADAMTS13 в смешивающих исследованиях (т. е. смешивание плазмы пациента с нормальной плазмой вызывает ингибирование активности ADAMTS13 в нормальной плазме).
2. Приобретенный ТТП в некоторых ситуациях может не выявлять измеримую активность ингибитора (например, антитело, которое не ингибирует ферментативную активность ADAMTS13 напрямую, а вызывает ускоренное выведение ADAMTS13 из крови).
3. Наследственный ТТП обусловлен неадекватным синтезом ADAMTS13, поэтому у пациентов с наследственным ТТП ингибитор ADAMTS13 отсутствует.

• ELISA-анализ на антитела, связывающиеся с ADAMTS13:

1. Этот тест проверяет наличие любых антител, связывающихся с ADAMTS13 (независимо от того, являются ли они нейтрализующими).
2. Этот тест повышает чувствительность обнаружения приобретенного ТТП за счет некоторого снижения специфичности.

Антиядерные антитела (ANA) и ТМА

Положительный результат ANA у пациента с ТМА может указывать на различные возможности:

• ТТП:  Положительный результат ANA обычно интерпретируется как подтверждение диагноза ТТП в контексте тромботической микроангиопатии, поскольку примерно у половины пациентов с ТТП результат ANA будет положительным. (30294946) Некоторые системы оценки официально включили использование ANA в качестве индикатора ТТП. (30504354)
• CAPS: ANA часто бывает положительным у пациентов с катастрофическим антифосфолипидным синдромом (CAPS) 📖, поэтому это также следует учитывать.
• Волчаночный нефрит и волчаночная ТМА: Тромботическая микроангиопатия отмечается примерно в 10 % биопсий почек, выявляющих волчаночный нефрит. Волчанка ассоциируется с C-HUS, ТТП, CAPS и гипертонической неотложной помощью. (37610060) Лечение является сложным и может включать эмпирическую плазмообменную терапию или экулизумаб, в зависимости от клинической ситуации. (36509342)

Начальная эмпирическая терапия для TMA

Эмпирическая терапия часто должна предшествовать окончательному диагнозу из-за длительного времени ожидания результатов многих лабораторных исследований. Для быстрой оценки вероятности ТТП или C—HUS требуется клиническое суждение. По мере поступления лабораторных данных диагноз и лечение могут измениться (например, первоначальный эмпирический диагноз ТТП может быть изменен на диагноз вероятного С-HUS после получения нормального уровня ADAMTS13).

• Эмпирическая терапия ТТП с помощью плазмообмена: ⚡️
• Эмпирическая терапия C-HUS с помощью экулизумаба: ⚡️

TMA во время беременности или после родов

Существует широкий диапазон различий, как было рассмотрено выше ⚡️. В рамках этого дифференциального диагноза необходимо уделить особое внимание пяти состояниям:

[#1] Синдром HELLP 📖

• Определение: HELLP синдром обычно возникает у части пациенток с преэклампсией. Однако у ~20 % пациенток с HELLP может отсутствовать гипертония.
• Эпидемиология:

1. HELLP является наиболее распространенной причиной тромботической микроангиопатии при беременности, с частотой ~1/150 беременностей. (39156177)
2. HELLP может возникать между 20 неделями беременности и ранним послеродовым периодом.

• Клинические особенности синдрома HELLP:

1. Гипертония наблюдается в большинстве случаев (~80%) и определяется как:

САД >160 или ДАД >110 (персистирующее более 15 минут).

САД >140 и/или ДАД >90 (персистирующее более 4 часов).

• Микроангиопатическая гемолитическая анемия (например, низкий уровень гаптоглобина, шизоциты в мазке крови).
• Уровень ЛДГ должен быть >600 МЕ/л. (39156177)
• Повышенные уровни АСТ и АЛТ (более чем в два раза выше верхней границы нормы).
• Тромбоциты <100 000/мм3.
• Тяжелые поражения почек, как правило, встречаются редко. (39156177)
• (Дальнейшее обсуждение диагностики преэклампсии: 📖)

Лечение: 📖

[#2] C-HUS (также известный как атипичный ГУС, связанный с беременностью)

• Эпидемиология:

1. 80% случаев C-HUS происходит в послеродовом периоде. C-HUS — единственная форма ТМА, которая чаще всего возникает в послеродовом периоде (до трех месяцев после родов). ТМА, начинающаяся в послеродовом периоде после благополучной беременности, очень часто указывает на C-HUS. (32808006)
2. C-HUS также может быть вызвана осложнениями беременности (например, преэклампсией, отслойкой плаценты, гибелью плода или послеродовым кровотечением). (38018789)
3. C-HUS встречается примерно в 1 из 25 000 беременностей и составляет около 7 % случаев ТМА. (39156177)

• Клинические особенности C-HUS:

1. Согласно одному исследованию, сочетание креатинина >1,9 мг/дл (>168 мкмоль/л) и ЛДГ >600 Ед/л через 72 часа после родов имеет чувствительность и специфичность >90% для C-HUS. (34275337)
2. Поражение почек наблюдается почти всегда и, как правило, при ГУС более тяжелое, чем при ТТП. (38018789)

• Лечение:

1. Экулизумаб является препаратом выбора для лечения C-HUS во время беременности. Пациентам с тяжелой протеинурией могут потребоваться более высокие дозы, чем обычно, из-за большего объема распределения и/или потери с мочой. (32808006)
2. У некоторых пациентов с ТМА, которая возникает через несколько недель после родов и поражает в первую очередь почки, может быть целесообразно эмпирическое начало лечения экулизумабом (поскольку такая клиническая картина явно указывает на C-HUS).

[#3] ТТП

• Эпидемиология:

1. ТТП обычно возникает во втором или третьем триместре беременности. Однако, если тромботическая микроангиопатия возникает в первом триместре, наиболее вероятным диагнозом является ТТП (поскольку другие этиологии ТМА обычно не возникают в первом триместре). (39156177)
2. Беременные женщины составляют ~20% взрослых с ТТП. (36074708, 39156177) Врожденный ТТП может проявляться во время беременности (в то время как в остальных случаях он редко встречается у взрослых).
3. Абсолютный риск ТТП может составлять ~1/50 000 беременностей. (39156177)

• Клинические особенности ТТП:

1. Неврологические или кардиальные симптомы.
2. Количество тромбоцитов <30 000.
3. Поражение почек часто бывает легким.
4. Начало до 20 недели беременности.

• Лечение: рассмотрите возможность эмпирической плазмообменной терапии и стероидов, о которых говорится ниже: ⚡️

[4] CAPS (катастрофический антифосфолипидный синдром) 📖

• Клиническая история может включать:

1. Анамнез потери плода.
2. Анамнез ревматических заболеваний (особенно волчанка или ревматоидный артрит).

• Особенности текущего заболевания:

1. Время: может возникнуть с первого триместра до послеродового периода. (37610060)
2. Поражение нескольких органов (почки > легкие > нервная система > сердце).
3. Кожные проявления (~45%): ретикулярный ливедо, некроз кожи, гангрена пальцев.
4. Венозная тромбоэмболия.
5. Артериальная тромбоз.
6. Утолщение или вегетации сердечных клапанов.
7. Акушерские осложнения (например, преэклампсия, повторяющиеся выкидыши, гибель плода, преждевременные роды с задержкой внутриутробного развития) . (39156177)

• Лабораторные признаки могут включать:

1. Тромбоцитопения (~60%).
2. Легкая микроангиопатическая гемолитическая анемия (20%).
3. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (25%).
4. Уровень ферритина часто превышает 1000 нг/мл.

[5] ДВС-синдром

• ДВС-синдром может быть вызван различными акушерскими осложнениями.
• Признаки наличия ДВС-синдрома включают:

1. Наличие явного триггера ДВС-синдрома.
2. Лабораторные данные, подтверждающие ДВС-синдром. 📖

TTP (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура)

Эпидемиология приобретенного ТТП

• В основном наблюдается у молодых взрослых (в возрасте от 20 до 50 лет).
• В два раза чаще встречается у женщин.
• В восемь раз чаще встречается у афроамериканцев. (33540569)
• ТТП может быть вызвана определенными состояниями («вторичная ТТП»):

1. Беременность (подробнее об этом ниже).
2. Ревматологические заболевания (в основном СКВ).
3. Реже: злокачественные новообразования, ВИЧ, тиклопидин.

Клинические проявления ТТП

Классическая пентада ТТП:

⬟ Тромбоцитопения (100%).

• Часто сопровождается пурпурой.
• Однако у пациентов обычно не наблюдается тяжелых кровотечений.

⬟ Микроангиопатическая гемолитическая анемия (100%).

⬟ Неврологические проявления (~70% вначале).

⬟ Повреждение почек (~50% вначале).

⬟ Лихорадка (~20% вначале).

💡 Классическая пентада наблюдается только у ~5% пациентов, поэтому она не является полезным диагностическим критерием.

Неврологические проявления (~70%)

• Симптомы:

1. Симптомы часто быстро усиливаются и ослабевают.
2. Может наблюдаться широкий спектр симптомов: головная боль, судороги, инсульт или преходящие очаговые нарушения, делирий и кома.

• Нейрорадиология:

1. Может наблюдаться инфаркт.
2. Может наблюдаться PRES (синдром задней обратимой энцефалопатии).

• Прогноз: При агрессивной терапии обычно наблюдается полное неврологическое восстановление.  Поэтому глубокие неврологические нарушения не должны препятствовать агрессивной терапии.

Поражение почек (~50%)

• Почечная недостаточность при ТТП обычно протекает в более легкой форме, чем при других типах ТМА. Однако ~15% пациентов могут потребовать диализа. (35207375)
• Может развиться гипертония.
• Гемоглобинурия может проявляться в виде макрогематурии.
• При современных стратегиях лечения развитие молниеносной почечной недостаточности у пациентов является крайне редким явлением.

желудочно-кишечные симптомы (~50%)

• Общие симптомы включают боль, тошноту/рвоту и диарею.
• Может развиться панкреатит.
• Из-за мезентериальной микротромбозы может возникнуть кровавая диарея, вызывающая колит.  Это может вызвать некоторую диагностическую путаницу в отношении HUS, вызванного токсином Шига. В отличие от ST-HUS, у пациентов с TTP желудочно-кишечные симптомы сопровождаются микроангиопатической гемолитической анемией.

поражение сердца

• Инфаркт миокарда может варьироваться от небольших участков микрососудистой окклюзии до трансмурального инфаркта.
• Острая сердечная недостаточность.
• Аритмии.
• Перикардиальный выпот.

Лабораторные аномалии в TTP

• Обсуждается в разделе выше о лабораторных исследованиях TMA: ⚡️

Начальная эмпирическая терапия TTP & шкала PLASMIC 🧮

TTP является неотложным состоянием, при котором быстрая плазмообменная терапия снижает смертность. Поэтому плазмообменная терапия часто начинается эмпирически, до того как диагноз TTP будет окончательно подтвержден. Решение о начале плазмообменной терапии часто основывается в основном на шкале PLASMIC и ЛДГ:

Критерии включения: Шкала PLASMIC применима к пациентам с:

• Шкала PLASMIC разработана как инструмент для обследования пациентов с диагнозом тромботической микроангиопатии. Диагноз тромботической микроангиопатии обсуждается выше. ⚡️  Вкратце, при тромботической микроангиопатии ожидаются следующие результаты:

[1] Шизоциты.

[2] Тромбоцитопения:

Абсолютное количество тромбоцитов <150 000 (или <100 000 при беременности).

Снижение на 25 % от исходного уровня. (31935318)

[3] ЛДГ >420 МЕ/л. ЛДГ повышается как при гемолизе, так и при повреждении тканей конечных органов, вызванном ТМА, поэтому тромбоцитопения служит общим показателем тяжести заболевания при ТМА. Если ЛДГ <420 МЕ/л, это ставит под сомнение наличие острого ТТП. Обратите внимание, что ЛДГ <420 МЕ/л является критерием для прекращения плазмообменной терапии у пациентов с ТТП. Это означает, что если ЛДГ изначально составляет <420 МЕ/л, нет оснований для начала плазмообменной терапии.

[4] Клинические опасения по поводу возможного ТТП.

Шкала: один балл присваивается за каждое из следующих условий (на основании самых ранних доступных лабораторных результатов)

[1] Количество тромбоцитов <30 000.

[2] Гемолиз на основании одного из следующих условий:

• Количество ретикулоцитов >2,5%.
• Необнаружимый гаптоглобин.
• Непрямой билирубин >2 мг/дл (>34 мкМ/л).

[3] Отсутствие активного злокачественного новообразования в течение одного года.

[4] Отсутствие трансплантации в анамнезе.

[5] MCV <90 fL.

[6] МНО <1,5 (попытка исключить ДВС-синдром).

[7] Креатинин <2 мг/дл (<177 мкМ).  Однако, если исходный уровень креатинина повышен, этот критерий может быть недействительным. Реально важный фактор это отсутствие тяжелой острой почечной недостаточности.

Интерпретация результатов теста PLASMIC

• Низкий риск ( 0–4 балла) указывает на маловероятность ТТП и, как правило, отсутствие необходимости в дальнейшей диагностике ТТП.
• Средний риск (оценка 5 баллов) указывает на 6% вероятность тяжелого дефицита ADAMTS13. Тем не менее, обычно рекомендуется, чтобы пациенты с оценкой PLASMIC 5–7 получали эмпирическую плазмообменную терапию, если нет очевидного альтернативного объяснения клинической картины. (37331965)
• Высокий риск (6–7 баллов) имеет чувствительность 90 % и специфичность 92 % для тяжелого дефицита ADAMTS13. Это дает 72 % положительную прогностическую ценность и 98 % отрицательную прогностическую ценность для ТТП (учитывая низкую вероятность заболевания до тестирования). (37331965)

Лечение приобретенной TTП

[#1] Переливание свежезамороженной плазмы в ожидании плазмообмена

• Свежезамороженная плазма содержит ADAMTS13, поэтому это может быть полезно.
• Если плазмообмен будет отложен (например, более чем на 6–8 часов), рассмотрите возможность введения двух единиц свежезамороженной плазмы, а затем примерно по одной единице каждые четыре часа. Рассмотрите возможность введения диуретика вместе с плазмой, чтобы избежать перегрузки объемом.

[#2] Плазмообмен

• Это основа начальной терапии. Плазмообмен заключается в удалении мультимеров vWF, удалении антител к ADAMSTS13 и добавлении ферментов ADAMTS13.
• Плазмообмен следует начинать незамедлительно, в идеале в течение 6 часов после постановки диагноза тромботической микроангиопатии.
• Технические детали плазмообмена:

[1] НЕ вводите тромбоциты для «облегчения» установки гемодиализного катетера для плазмообмена. Установка диализного катетера при ТТП, по-видимому, безопасна независимо от количества тромбоцитов. (31588978) Катетер должен быть установлен осторожно, под контролем УЗИ, опытным оператором.

[2] При установке этих катетеров крайне важно соблюдать стерильность, так как они часто остаются на месте более недели.

[3] Во время плазмообмена может возникнуть гипокальциемия. (подробнее о гипокальциемии здесь).

[4] По возможности назначайте лекарства после сеансов плазмообмена, чтобы избежать чрезмерного выведения лекарств. (31588978)

[5] Обязательно отправьте все соответствующие лабораторные анализы ⚡️ до плазмообмена, так как многие лабораторные показатели могут измениться в результате процедуры.

• Пациентам следует проводить ежедневный обмен 60 мл/кг (1,5 объема плазмы). Обмен плазмы может проводиться два раза в день для пациентов с угрожающим жизни  или рефрактерными неврологическим/кардиальными нарушениями. (26418759)
• Клинический ответ на обмен плазмы оценивается на основании:

1. Количество тромбоцитов >150 000/мм3.
2. Уровень ЛДГ <1,5 от верхнего предела нормы (т. е. примерно <420 Ед/л). Повышение уровня ЛДГ отражает сочетание гемолиза и повреждения тканей конечных органов.
3. Отсутствие клинических признаков новой или ухудшающейся ишемии органов. (36074708)

• Плазмообмен обычно продолжается до тех пор, пока клинический ответ не будет достигнут в течение двух дней подряд. Затем плазмообмен может быть прекращен (при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге). (31588978)

[#3] Каплацизумаб

• Клиническая практика:

1. Прием каплацизумаба следует начинать до плазмообмена и продолжать ежедневно в течение 30 дней после завершения плазмообмена. (36074708) Каплацизумаб можно вводить в виде нагрузочной дозы 10 мг внутривенно, а затем ежедневно по 10 мг подкожно. (35207375)
2. Основным недостатком каплацизумаба является повышенный риск малых кровотечений. Каплацизумаб противопоказан пациентам с тяжелым или угрожающим жизни кровотечением. (35207375)

• Доказательства и рекомендации: РКИ HERCULES показало, что каплацизумаб сокращает среднее количество дней пребывания в отделении интенсивной терапии с десяти до трех. В связи с этим в рекомендациях ISTH рекомендуется применение каплацизумаба. (32914526)
• Физиология:

1. Каплацизумаб представляет собой фрагмент антитела, который связывается с фактором фон Виллебранда (vWF). Он блокирует взаимодействие между фактором фон Виллебранда и тромбоцитами, тем самым предотвращая образование микротромбов. Это позволяет немедленно уменьшить образование тромбов (даже до восстановления уровня ADAMTS13).
2. Каплацизумаб может вызывать клиническое улучшение даже при низком уровне ADAMTS13. Это создает риск рецидива заболевания после прекращения приема каплацизумаба, если основной дефицит ADAMTS13 не был адекватно устранен.

[#4] Иммуносупрессивная терапия

• Стероиды:

1. У взрослых ТТП обычно вызывается приобретенными антителом  против ADAMTS13, которые могут реагировать на стероиды.
2. Одно РКИ показало, что старт лечения с высоких доз стероидов может улучшить ремиссию. (20033409) В этом исследовании использовали 10 мг/кг/сутки метилпреднизолона в течение трех дней, а затем 2,5 мг/кг/сутки. Это исследование было проведено до начала использования ритуксимаба, поэтому возможно, что такая высокая доза стероидов может не потребоваться пациентам, получающим ритуксимаб. (35207375)
3. Альтернативный режим лечения — 1 мг/кг/сутки перорального преднизона. (29582550) Это может быть более разумная доза для пациентов, у которых диагноз ТТП не является окончательным, или для пациентов с более легкой формой заболевания. (31588978)

• Ритуксимаб предлагается использовать в качестве составной части стартовой терапии при тяжелом ТТП (уровень ADAMTS13 <10 %). (37331965) Его необходимо вводить сразу после плазмообмена, чтобы минимизировать выведение ритксимаба во время плазмообмена.

[#5] Контроль артериального давления

• Корреляционные исследования показывают, что гипертония может усугублять фрагментацию эритроцитов и ухудшать течение заболевания.
• Вероятно, гипертонию следует контролировать, ставя целью достичь систолического артериального давления <140 мм. (22292070)

[#6] Избегайте использования продуктов крови (кроме свежезамороженной плазмы)

• Тромбоциты:

1. Введение тромбоцитов может усугубить тромбоз и ишемию тканей. Поэтому введение тромбоцитов следует избегать, за исключением случаев клинически значимого кровотечения.
2. 🛑 Не вводите тромбоциты с целью установки катетера для плазмообмена (как описано выше).

• Трансфузия эритроцитов:

1. Избегайте чрезмерного переливания, которое может просто усугубить гемолиз.
2. Рассматривайте возможность переливания только в том случае, если уровень гемоглобина составляет <7 мг/дл и это вызывает симптомы.

• Следует добавлять фолиевую кислоту для стимулирования эндогенного гемопоэза. (31588978)

[#7] Профилактика венозной тромбоэмболии

• Эти пациенты подвержены высокому риску венозной тромбоэмболии (риск составляет ~30% среди пациентов с ТТП, госпитализированных в отделение интенсивной терапии). (35207375) Наличие тромбоцитопении не защищает от этого.
• Профилактическое введение гепарина следует начинать на ранней стадии (например, когда количество тромбоцитов поднимается выше ~30 000/мм3).

[#8] Антиагрегантная терапия

• Одно небольшое РКИ показало пользу от комбинации аспирина и тиклодипина. (9299856) Назначение низких доз аспирина пациентам с количеством тромбоцитов >50 млрд/л кажется безопасным и разумным. (29582550; 9299856). Аспирин может быть особенно целесообразен для пациентов с инфарктом миокарда (см. ниже).
• ⚠️ Безопасность аспирина для пациентов, получающих каплацизумаб, неизвестна.

[#9] Инфаркт миокарда

• Патофизиология: это распространенное проявление ТТП, вызванное микрососудистым заболеванием. Окклюзия эпикардиальной коронарной артерии встречается крайне редко.
• Потенциально полезные методы лечения:

[1] Агрессивное лечение ТТП (например, плазмообмен два раза в день).

[2] Аспирин показан пациентам с количеством тромбоцитов >50, как это обычно бывает (см. № 7 выше). (26418759)

[3] Контроль артериального давления с помощью бета-блокаторов может снизить нагрузку на миокард (при условии, что у пациента нет острой сердечной недостаточности). (30622684)

• Методы лечения, которые обычно не являются полезными:

1. Обычно у этих пациентов не происходит разрыва бляшки, поэтому типичное лечение ИМ может быть неэффективным.
2. Катетеризация сердца обычно не рекомендуется по нескольким причинам: катетеризация может усугубить повреждение почек, стент может закупориться, а установка стента обязывает пациента к двойной антитромбоцитарной терапии (что может быть проблематично в условиях колебаний количества тромбоцитов). (30622684)
3. Следует избегать применения вазопрессина, так как это может вызвать секрецию фактора фон Виллебранда, усугубляя ТТП.

[#10] Профилактика стрессовых язв

• Следует проводить профилактику стрессовых язв в соответствии с последними рекомендациями. 📖 Дополнительные обоснования для этого включают:

1. TTП  может повлиять на желудочно-кишечный тракт и вызвать кровотечение.
2. Кровотечение является особенно проблематичным в контексте ТТП, поскольку может помешать проведению антитромботической терапии (например, профилактика ТГВ, каплацизумаб).

Патофизиология TTП

TTP возникает в результате следующей последовательности событий

• (#1) Основной проблемой является дефицит ADAMTS13, фермента, который разлагает мультимеры фактора фон Виллебранда.

a) Обычно этот дефицит вызван аутоантителами против ADAMTS13 (приобретенный TTP).

b) Редко это вызвано врожденным дефицитом производства ADAMTS13 (врожденный TTP).

• (#2) Накапливаются огромные мультимеры фактора фон Виллебранда.
• (#3) Мультимеры вызывают агглютинацию тромбоцитов в мелких кровеносных сосудах, что приводит к образованию микротромбов.
• (#4) Микрососудистая окклюзия в результате агглютинации тромбоцитов вызывает разрушение эритроцитов, что приводит к микроангиопатической гемолитической анемии. Окклюзия сосудов также может вызывать повреждение тканей.

Врожденный ТТП (также известный как синдром Апшоу-Шульмана)

• Врожденная ТТП — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное недостаточной активностью ADAMTS13.
• Врожденная ТТП может проявиться во взрослом возрасте, особенно во время беременности. Среди взрослых врожденный ТТП составляет около 10 % всех случаев ТТП.
• Лечение врожденной ТТП в целом сходно с лечением приобретенной ТТП. Однако иммуносупрессия не применяется (поскольку у пациентов отсутствуют патологические аутоантитела). Поскольку у этих пациентов отсутствуют антитела к ADAMTS13, более эффективным может быть простое введение плазмы (без необходимости плазмообмена).
• Остальная часть обсуждения ниже будет посвящена приобретенной ТТП, поскольку она составляет 90% случаев среди взрослых. (33540569)

C-HUS (гемолитико-уремический синдром, опосредованный комплементом)

Клиническая картина C-HUS

[#0] редко, анамнез C-HUS

• Иногда может иметься семейная или личная история аномалий комплемента.
• Однако большинство случаев являются спорадическими, а не семейными, поэтому семейная история обычно отсутствует. (29582550)

[#1] предшествующий триггер

• Инфекции являются причиной ~50% случаев у взрослых (включая гастроэнтерит, вирусные заболевания и сепсис).
• Беременность является классическим триггером C-HUS. ⚡️
• Прием лекарств или воздействие веществ (например, блеомицин, цисплатин, митомицин-C, хинин, кокаин).
• Хирургическое вмешательство.
• Аутоиммунные заболевания (включая СКВ).
• Злокачественные новообразования.

[#2] тромботическая микроангиопатия

• Часто наблюдается почечная дисфункция.

1. Это характерная органная недостаточность, которая может потребовать гемодиализа.
2. Часто встречаются гематурия и протеинурия, причем протеинурия иногда достигает нефротического уровня. (30294946)

• Гипертония

1. Обструкция прегломерулярных артериол может стимулировать выделение ренина, вызывая гипертонию.
2. Колебания степени обструкции могут приводить к лабильной гипертонии. (30145224)
3. Тяжелая гипертония может привести к неправильному диагнозу тромботической микроангиопатии, вторичной по отношению к злокачественной гипертонии. (32539032)

• Поражение ЦНС является наиболее распространенным внепочечным проявлением.

1. Клинические признаки могут включать головную боль, спутанность сознания, очаговые неврологические нарушения, судороги или кому.
2. Визуализация может показать симметричное поражение, напоминающее синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), отек или грыжу.

• Могут наблюдаться изменения зрения, отражающие экссудативную или ишемическую ретинопатию.
• Поражение сердца наблюдается у ~10 % пациентов. Оно может включать ишемию миокарда, аритмии, миокардит, перикардиальный выпот и снижение фракции выброса. (30031798)
• Дыхательная недостаточность может быть результатом альвеолярного отека, плеврального выпота или легочного кровотечения.
• Желудочно-кишечные проявления могут включать панкреатит, гепатит, асцит (серозит) и/или колит (включая кишечное кровотечение, обструкцию и перфорацию).
• Поражение мягких тканей может вызвать анасарку с отеком лица, тела и конечностей.  (30145224; 30294946)

Диагностика C-HUS

лабораторная диагностика является неадекватной

• В настоящее время в большинстве больниц отсутствуют тесты на комплемент, позволяющие своевременно и точно диагностировать C-HUS.
• Уровни C3, C4 и CH50 можно измерить быстро, но эти тесты не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью.
• Более сложные анализы (например, определение уровня растворимого C5b-9) могут быть полезны, но они не являются широко доступными. Клиника Mayo предлагает скрининг-панель C-HUS, результаты которой готовятся до 21 дня. Можно рассмотреть возможность отправки этого теста до начала лечения экулизумабом, но результаты теста не будут готовы достаточно быстро, чтобы повлиять на лечение в отделении интенсивной терапии.
• Генетическое тестирование на C-HUS занимает несколько недель. Примерно у половины пациентов с C-HUS не обнаруживается генетических аномалий. Еще больше усложняет ситуацию то, что обнаруживаемые генетические аномалии часто имеют неясную клиническую значимость.

Диагностический подход к C-HUS

• В настоящее время диагностика C-HUS в контексте критического состояния остается вопросом клинического суждения. Ключевые факторы, которые следует учитывать:

1. Наличие тромботической микроангиопатии, преимущественно поражающей почки.
2. Отсутствие альтернативного объяснения тромботической микроангиопатии у пациента.
3. Клиническая картина, указывающая на C-HUS (особенно послеродовая почечная недостаточность).

• В некоторых ситуациях может быть целесообразно поставить предполагаемый диагноз C-HUS и начать лечение экулизумабом до получения результатов всех диагностических и генетических тестов.

Эмпирическое лечение экулизумабом для C-HUS

Критерии для начала эмпирического лечения экулизумабом при C-HUS не определены. Факторы, которые могут способствовать началу лечения экулизумабом, могут включать следующее:

• Отсутствие каких-либо альтернативных объяснений ТМА (кроме C-HUS).
• Тяжелое поражение почек, часто сопровождающееся гипертонией (обоснованием для раннего начала лечения экулизумабом является сохранение почечной функции).
• Соответствующий клинический контекст, указывающий на C-HUS (например, послеродовая ТМА).
• Семейная история C-HUS.
• Отсутствие клинического улучшения несмотря на лечение сопутствующего заболевания/триггера. (37610060)

Лечение C-HUS

Общая поддерживающая терапия

• По возможности лечите причины заболевания.
• Следует избегать переливания тромбоцитов, если в этом нет острой необходимости (например, при клинически значимом кровотечении), поскольку переливание тромбоцитов может усугубить микротромбоз.

Плазмообмен обычно неэффективен

• Теория:

1. Потенциальная польза: для редких пациентов (<10%) с аутоантителами к фактору H или фактору I комплемента можно рассмотреть возможность проведения плазмообмена и иммуносупрессии в сочетании с моноклональными антителами к C5. (35615754)
2. Потенциальный вред: плазмообмен может активировать комплемент из-за контакта крови с экстракорпоральным контуром, что может усугубить C-HUS. Плазмообмен также может привести к выведению экулизумаба (который полезен при C-HUS и невероятно дорог).

• Плазмообмен обычно не рекомендуется при C-HUS, учитывая, что экулизумаб должен быть одинаково эффективен (независимо от точного механизма, лежащего в основе C-HUS у пациента). Однако некоторые источники утверждают, что плазмообмен может быть рассмотрен для пациентов с угрожающим жизни повреждением органов. (36509342)

моноклональные антитела против C5

• Антитела против C5 это экулизумаба. Однако все чаще становятся доступным антитела против C5 второго поколения (равулизумаб, с аналогичным клиническим эффектом, но более длительным периодом полувыведения).
• Эти антитела ингибируют C5-конвертазу, тем самым блокируя конечный путь комплемента.
• Экулизумаб может вызвать восстановление почечной функции даже у пациентов, которым требуется гемодиализ.
• Стандартная начальная доза для взрослых составляет 900 мг еженедельно в течение четырех недель. Более высокие дозы могут потребоваться при трансплантат-ассоциированном C-HUS (например, с целью достижения уровня экулизумаба >100 мкг/мл, значений CH50 <10% и/или нормализации sC5b-9 до <244 нг/мл). (38018789)
• Экулизумаб увеличивает риск инфекции, вызываемой инкапсулированными бактериями (особенно Meningococcus spp.), поэтому пациентам следует сделать прививки от капсулированных патогенов. До развития иммунитета можно рассмотреть возможность эмпирического лечения антибиотиками (например, пенициллином). (30031798)
• Экулизумаб считается безопасным при беременности. (36074708)

Патофизиология C-HUS

Основные сведения

• Комплемент-ассоциированный гемолитико-уремический синдром (C-HUS) возникает в результате гиперактивности атипичной системы комплемента.
• C-HUS обычно называют «атипичным HUS» (aHUS). Здесь используется термин C-HUS, поскольку он более точен с патофизиологической точки зрения и поскольку C-HUS, возможно, встречается чаще, чем мы думаем.

Патофизиология

• C-HUS возникает в результате неконтролируемой активации альтернативной системы комплемента. Причины этой дисрегуляции могут включать:

1. Генетический дефицит ингибирующих белков (например, фактора H комплемента, мембранного кофакторного белка). Хотя эти аномалии являются наследственными, C-HUS обычно проявляется во взрослом возрасте.
2. Приобретенный дефицит фактора H комплемента или фактора I комплемента, вызванный аутоантителами.

• После срабатывания триггера неадекватная регуляция комплемента может привести к бурной альтернативной активации комплемента, которая повреждает эндотелий сосудов. Повреждение эндотелия вызывает микрососудистый тромбоз, приводящий к тромботической микроангиопатии.
• Системное высвобождение анафилатоксинов C3a и C5a, образующихся в почках, может привести к высвобождению гистамина, вызывающего интерстициальный отек. (30145224)

ST-HUS (гемолитическо-уремический синдром, связанный с токсином Шига)

• ST-HUS вызывается Шига токсинами, которые производятся при инфицировании шигеллами или некоторыми штаммами E. coli (E. coli 0157:H7 и O104:H4). Токсины попадают в организм и повреждают эндотелиальные клетки, приводя к образованию микротромбов.
• ST-HUS часто называют «типичным» HUS, поскольку он встречается чаще (особенно у детей). Термин «ST-HUS» является более точным с патофизиологической точки зрения.

Эпидемиология и презентация ST-HUS

[#1] Воздействие

• Пациенты могут сообщать о контакте с сырым мясом, животными, загрязненной водой или непастеризованным молоком. Воздействие происходит за несколько дней до появления каких-либо симптомов.
• Иногда происходят вспышки заболевания, но в большинстве случаев заболевание носит спорадический характер.

[#2] гастроэнтерит

• Первоначальные клинические проявления — диарея (например, боль в животе, тошнота/рвота и диарея). Однако у 5 % пациентов клинический колит может отсутствовать, поэтому отсутствие диарейного заболевания не исключает ST-HUS (32539032).
• Диарея часто становится кровавой, что может вызвать необоснованные опасения по поводу желудочно-кишечного кровотечения.
• Дифференциальный диагноз: желудочно-кишечные симптомы также могут быть вызваны ишемией кишечника в результате ТМА. Ключом к разрешению этой ситуации может быть время: ST-HUS предполагается, если желудочно-кишечные симптомы предшествуют почечной дисфункции на несколько дней.

[#3] тромботическая микроангиопатия

• Через несколько дней после появления желудочно-кишечных симптомов развивается ТМА с тромбоцитопенией.
• Основным пораженным органом являются почки. Острое почечное повреждение часто бывает тяжелым.
• Может также наблюдаться поражение нервной системы (с симптомами, включая изменение психического статуса, очаговые нарушения, судороги или кому). (32172817)

Постановка диагноза ST-HUS

Анализы на ST-HUS

• Существует примерно три типа анализов:

1. Традиционные посевы кала.
2. ПЦР-анализ кала на наличие гена шига-токсина.
3. Биоанализы кала на наличие шига-токсина.

• Доступность различных анализов может варьироваться в зависимости от больницы.  Проконсультируйтесь с вашей лабораторией, чтобы определить оптимальный подход.
• Специфического лечения ST-HUS не существует.  Однако окончательный диагноз полезен, поскольку позволяет с уверенностью избежать плазмообмена или применения экулизумаба.

Лечение ST-HUS

• Плазмообмен обычно не рекомендуется при ST-HUS.
• Лечение носит поддерживающий характер.
• У пациентов с гиповолемией из-за диареи это следует корректировать с помощью кристаллоидной инфузии.
• Гипертония может потребовать лечения антигипертензивными препаратами.
• В острой фазе заболевания часто требуется гемодиализ, но почечная функция часто восстанавливается, поэтому длительный гемодиализ может не потребоваться.
• 🛑 Переливание тромбоцитов следует избегать, если это не является действительно необходимым (например, при клинически значимом кровотечении), поскольку переливание тромбоцитов может усугубить микротромбоз.

Подводные камни

• TTП является неотложным состоянием, которое часто требует агрессивной эмпирической терапии до постановки окончательного диагноза. Если вы рассматриваете этот диагноз, немедленно проконсультируйтесь с гематологом, чтобы определить, требуется ли срочная плазмообменная терапия.
• Переливание тромбоцитов противопоказано (может усугубить тромбоз).
• Стандартные методы лечения инфаркта миокарда, как правило, неэффективны у пациентов с тромботической микроангиопатией и могут даже усугубить ситуацию (ишемия миокарда вызвана микротромбозом, а не разрывом бляшки).
• Перед началом плазмообмена обязательно отправьте все гематологические анализы.

Emcrit