Оспаривая догмы 2
В современном медицинском мире часто встречаются устоявшиеся догмы. Рекомендации, которые при правильном применении побуждают к размышлениям, часто превращаются в жесткие протоколы. Следование догме может быть удобным и восприниматься как "правильный поступок". Что сводит к минимуму страх перед судебным разбирательством, несмотря на то, что данное вмешательство само по себе может нанести вред определенной группе пациентов. В этой статье мы приводим еще четыре примера догм (обязательный 7-ми дневный курс антибиотиков, алгоритмы лечения диабетического кетоацидоза, бикарбонат натрия для улучшения сократительной способности миокарда при тяжелом метаболическом ацидозе и восполнение фосфата при гипофосатемии).
Догма: "Назначение недельного курса лечения антибиотиками"
В 321 году н.э. император Константин ввел 7-дневную рабочую неделю. Это заменило более ранний римский календарь, состоящий из 8-дневных недель, и египетский, который придерживался 10-дневного цикла. Врачи традиционно, без какой-либо очевидной причины назначают 7-дневные курсы антибиотиков. Очевидно, что нет никаких серьезных оснований для выбора 7-, 10- или 14-дневного курса лечения, кроме давно укоренившегося убеждения, что курс приема антибиотиков должен быть достаточно продолжительным, чтобы уничтожить возбудителя инфекции, тем более у пациента в критическом состоянии, и предотвратить прогрессирование инфекции.
В настоящее время признано обратное утверждение о резистентности:
длительное воздействие антибиотиков повышает давление отбора и стимулирует развитие резистентности.
Каждый дополнительный день приема Β-лактамных антибиотиков с антипсевдомонадной активностью приводил к скорректированному коэффициенту риска (aHR), равному 1,04 (95% доверительный интервал (ДИ), 1,04-1,05) для развития новой резистентности у пациентов ОРИТ.
Чрезмерный рост грибков, инфекция Clostridium difficile, иммунная и митохондриальная дисфункция и другие негативные последствия, возникающие в результате снижения разнообразия микробиома, являются дополнительными осложнениями длительной антибактериальной терапии. Даже в недавних крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) продолжительность лечения, превышающая 7 дней, оставалась устоявшейся практикой у пациентов с грамотрицательной бактериемией.
В «реальной» практике крупное ретроспективное когортное исследование с участием 14 канадских отделений интенсивной терапии показало, что средняя продолжительность лечения бактериемии антибиотиками составляла 14 дней, и только 25% получали курс продолжительностью 9 дней или менее. Тем не менее, появляется все больше литературы, в которой 7-дневная мантра оспаривается как чрезмерная для большинства инфекций, которая не имеют глубоких корней. В ходе мета-анализа, проведенного в 2011 году, не было выявлено существенной разницы в показателях излечения и выживаемости среди пациентов с бактериемией при сравнении более короткого (5-7 дней) и более длительного (7-21 день) курса лечения. Мета-анализ шести РКИ по продолжительности лечения внебольничной пневмонии (в основном с использованием хинолонов) сравнил короткие (5 дней) и более длительные (7-14 дней) курсы и не выявил различий в результатах. Эль Муссауи и соавт. обнаружили, что 3-дневный курс был столь же эффективен, как и 8-дневный при внебольничной пневмонии легкой и средней степени тяжести, при условии клинической стабильности на раннем этапе. Недавнее РКИ у пациентов с подозрением на ВАП показало, что индивидуальные курсы антибиотикотерапии, основанные на клиническом ответе (медиана 6 [межквартильный диапазон (IQR) 5-7] дней), не уступают более длительному лечению (14 [10-21] дней) как по смертности, так и по рецидиву пневмонии. У пациентов с осложненной внутрибрюшной инфекцией и адекватным контролем источника, рандомизированных на 2 группы: фиксированный 4-дневный курс антибиотиков и прекращение А/б через 2 дня после исчезновения клинических признаков, таких как лихорадка (медиана [IQR] 8 [5-10] дней), не наблюдалось различий в результатах. Аналогичным образом, не было замечено разницы в результатах лечения спонтанного бактериального перитонита в течение 5 и 10 дней.
Даже в случаях с микроорганизмами, которые считаются опасными, такими как менингококк, пневмококк и золотистый стафилококк, доказательства того, что при неосложненных инфекциях (например, при отсутствии остеомиелита, эндокардита или эмпиемы) необходимы длительные курсы лечения, отсутствуют и в основном основаны на мнении экспертов, которые считают, что лечение должно длиться не менее 14 дней. Существует несколько интересных наблюдательных исследований, которые предполагают, что лечение таких микроорганизмов может быть значительно короче. В новозеландском исследовании взрослых пациентов с менингококковой инфекцией 3 ± 0,5 дней внутривенного введения бензилпенициллина оказалось достаточным без рецидивов и связанных с ними смертей после прекращения лечения. Обсервационное швейцарское исследование у взрослых пациентов не выявило различий в смертности или частоте рецидивов при длительности лечения менее 14 дней при неосложненной бактериемии S. Aureus.
Наконец, крупные ретроспективные исследования и мета-анализы даже свидетельствуют о снижении смертности при приеме антибиотиков более коротким курсом. Риччо и соавт. проанализировали 2552 случаев внутрибрюшных инфекции; после сопоставления данных как повторные внебрюшинные инфекции, так и смертность в стационаре (9% против 14,9%) были значительно снижены при более коротких курсах антибиотиков (медиана 11 [7-16] против 14 [9-22] дней).
Schuetz и соавт. в своем мета-анализе о лечении респираторных инфекций на основании прокальцитонин-ориентированной схемы сообщили о значительном снижении смертности (в среднем 5,7 дня антибактериальной терапии против 8,1 дня в контрольной группе).
Догма: "Стандартизированные протоколы лечения диабетического кетоацидоза"
Для лечения диабетического кетоацидоза (ДКА) существуют стандартизированные и жесткие протоколы, основой которых является инфузия жидкости, введение инсулина и коррекция электролитов, с целью снижения глюкозы, кетонов и ацидоза. Удивительно, но, несмотря на распространенность протоколов, рандомизированных контролируемых исследований практически не проводилось, и все полагаются на консенсусные заявления, основанные на минимальных доказательствах. На момент написания этой статьи последние рекомендации Американской диабетической ассоциации были опубликованы в 2009 году. Только Британские диабетические общества предлагают регулярно обновляемые рекомендации, хотя, обоснование многих рекомендаций вызывает сомнения. Диабетологи признают многочисленные текущие противоречия в лечении, включая сопоставимость показателей артериального и венозного рН и бикарбоната, тип жидкости и необходимый объем, акцент на нормализацию содержания кетонов (бета-гидроксибутирата крови) и глюкозы в крови в качестве основной цели лечения, скорость и режим введения инсулина (фиксированная или скользящая шкала), и оптимальная скорость снижения уровня кетонов и глюкозы в крови.
Но в нашей короткой статье не может быть затронуто так много важных вопросов, поэтому мы сосредоточимся на ятрогенных осложнениях, которые, по нашему опыту, часто без необходимости приводят к госпитализации пациента в отделение интенсивной терапии. В рекомендациях Соединенного Королевства (UK) признается, что их жесткий, догматичный подход привел к 27%-ной частоте гипогликемии (<4 ммоль/л [72 мг/дл]) и 67%-ной частоте гипокалиемии (<4 ммоль/л). Возможно ли это как то улучшить?
Проблемы часто возникают из-за чрезмерного количества стандартного режима введения 0,9% физиологического раствора, при котором вводится много литров жидкости независимо от физиологической потребности. Согласно рекомендациям Великобритании (для взрослых), при гипотензивном эффекте необходимо ввести 0,5-1 л 0,9% физиологического раствора в течение 20-30 мин, а затем еще 6 л в течение 19 ч.
Также, как только уровень глюкозы в крови упадет менее чем 14 ммоль/л [250 мг/дл], одновременно начинают вводить 10%-ную глюкозу в дозе 125 мл/час. В любом случае, это большая и, для большинства пациентов, ненужная перегрузка организма жидкостью и солью. Хотя дефицит жидкости в организме может быть значительным, обязательно ли это требует такой агрессивной коррекции?
В рекомендациях пишут что «Особое внимание к балансу жидкости» рекомендуется уделять лицам в возрасте 18-25 лет (см. далее о риске отека мозга), пожилым людям, беременным, а также тем, у кого сердечная или почечная недостаточность или другие серьезные сопутствующие заболевания. Это означает, что здорового 26-летнего пациента можно относительно безнаказанно утопить, полагая, что он будет терпеть это насилие. Почему бы не обеспечить «особое внимание» всем?
Дополнительным осложнением при приеме большого количества физиологического раствора является гиперхлоремический ацидоз, поскольку способность почек справляться с таким большим и быстрым внутривенным введением хлорида снижена. Неопытный клиницист может не распознать ятрогенно вызванное ухудшение метаболического ацидоза и как следствие ввести еще больше физиологического раствора. Очевидным решением является введение объема жидкости, необходимого пациенту для коррекции значительного дефицита внутрисосудистой жидкости, как у любого пациента с гиповолемией, а затем постепенное и дозированное восполнение в зависимости от физиологических показателей, баланса жидкости и способности принимать энтеральные препараты. Выбор типа жидкости (0,9% физиологический раствор, 0,45% физиологический раствор, сбалансированный раствор Рингера/Хартмана, 1,26% бикарбонат натрия, 5% или 10% глюкоза) должен основываться на регулярном контроле уровня глюкозы и электролитов.
Еще одна проблема связана с рекомендацией вводить инсулин в фиксированной дозе из расчета 0,1 Ед/кг/ч как стартовая доза. Рекомендуется также увеличить дозу инсулина, если уровень кетонов падает менее чем на 0,5 ммоль/л/ч. Данных РКИ, подтверждающих эту рекомендацию, не существует, и хотя кетоз можно обратить вспять быстрее, увеличивает ли такая агрессивная стратегия риск нежелательных явлений? Многие пациенты не привыкли к инсулину или нуждаются в низких суточных дозах, поэтому 7 ед/ч (или более) для взрослого человека весом 70 кг могут быть чрезмерными. Следствием избыточного введения инсулина является повышенный риск резкого снижения уровня калия в сыворотке крови и уровня глюкозы (с теоретическим, но низким риском развития отека мозга и высоким риском развития гипогликемии). Инсулин также способствует повышению уровня натрия в крови за счет перемещения жидкости из внеклеточных пространств во внутриклеточные. Рекомендации Великобритании, предусматривают снижение уровня глюкозы в крови на 3 ммоль/л/ч [54 мг/дл/ч]. Недавнее крупное ретроспективное когортное исследование показало, что скорость коррекции от 2 до 5 ммоль/л/ч [36-90 мг/дл/ч] является оптимальной с точки зрения смертности и неблагоприятных неврологических исходов, не рекомендуется увеличивать скорость коррекции сверх этой нормы.
Догма: "Бикарбонат улучшает сократительную способность миокарда при тяжелом метаболическом ацидозе"
Как в реанимации, так и в анестезиологии давно бытует мнение, что при тяжелом метаболическом ацидозе снижается сократительная способность миокарда, поэтому бикарбонат необходим для повышения рН артериальной крови, повышения чувствительности к катехоламинам и, улучшения сократительной способности желудочков.
Это слишком упрощенное объяснение, поскольку внутриклеточный рН (pHi) - фактор, определяющий сократительную способность миокарда (и скелетных мышц) - слабо связан с рН, измеряемым при анализе газов крови. Измерения рН в различных препаратах миокарда и скелетных мышц млекопитающих в основном показали значения в диапазоне 6,8-7,1. рН в отдельных органеллах рН гораздо более изменчив (рН 4,5-8). В клетке существует множество буферных возможностей - физико-химических, метаболических и органеллярных, - которые направлены на минимизацию изменений в pHi в ответ на кислотные или щелочные стрессовые воздействия. Основным механизмом буферизации является физико-химический, в частности, за счет внутриклеточных белков (в частности, гистидина) и фосфатов, а также бикарбонатов и аминокислот. Метаболическая буферизация связана с изменением активности внутриклеточных ферментов, вызванным изменениями в pHi. Конечным результатом являются быстрые и обратимые изменения в уровнях кислотных метаболитов, которые сводят к минимуму изменения [H+]. Например, метаболизм лактата в глюкозу или в воду и CO2 (которые могут легко покидать клетку) эффективно удаляет H+ из внутриклеточной жидкости.
Итак, работает ли сердце менее эффективно в кислой внеклеточной среде? Данные о миокардиодепрессивном эффекте метаболического ацидоза получены на моделях животных или in vitro и были впервые получены более 100 лет назад. Однако данные, полученные на людях, гораздо менее убедительны. Существует множество причин тяжелого метаболического ацидоза, включая тканевую гипоксию (например, вследствие кровопотери или кардиогенного шока), тканевую дизоксию (например, сепсис), побочные реакции на лекарственные препараты (например, метформин, цианиды, интоксикация алкоголем и этиленгликолем) и метаболические/эндокринные нарушения, такие как ДКА и Бери-Бери, причем последнее классически проявляется как сердечная недостаточность с высоким выбросом. При многих из этих состояний, таких как ДКА, лактатацидоз, ассоциированный с приемом метформина (МАЛА), несмотря на иногда выраженный метаболический ацидоз (рН крови<7), редко возникает необходимость в инотропной поддержке при сердечной недостаточности. Действительно, такие пациенты часто в ясном сознании, что свидетельствует об адекватном кровоснабжении головного мозга. В то время как у пациентов с септическим шоком может наблюдаться значительное угнетение функции миокарда из-за кардиомиопатии, вызванной сепсисом, характерной клинической картиной является высокий выброс/низкое сопротивление/низкое перфузионное давление. Пациенты с геморрагическим шоком, как правило, реагируют на инфузионную терапию без необходимости в инотропах, если только они не находятся на грани гиповолемической остановки сердца.
На сегодняшний день большинство исследований, в которых оценивалось влияние лечения бикарбонатами при тяжелом метаболическом ацидозе на гемодинамику, были проведены на моделях шока у животных. Они показывают либо ухудшение, либо отсутствие различий по сравнению с эквимолярным физиологическим раствором. Ни одно из них не показал пользу клинического применения бикарбоната.
Исследования у людей, в которых оценивалось влияние бикарбоната на кровообращение, были редкими и малочисленными. Два исследования с лактоацидозом, вызванным различными причинами, подтвердили повышение рН крови после введения бикарбоната, но ни одно из них не смогло продемонстрировать какого-либо положительного влияния на гемодинамику, даже у пациентов со значениями рН артерии < 7,1. В других исследованиях оценивалось влияние бикарбоната на смертность, а не на гемодинамический эффект. Уилсон и соавт. ретроспективно изучили 225 пациентов, перенесших экстренную травматологическую операцию, у которых был тяжелый метаболический ацидоз (среднее значение ± стандартное отклонение [SD]: 6.92±0.16). 85 процентов пациентов получали бикарбонат в той или иной степени во время операции. Была выявлена четкая положительная связь между дозой бикарбоната и увеличением риска смертности, хотя не было сделано никаких поправок на возможную зависимость от тяжести заболевания пациента. Аналогичный вывод был сделан в другом ретроспективном исследовании пациентов в критическом состоянии с ацидемией (смертность 81%), две трети из которых получали бикарбонат. Авторы применили логистический регрессионный анализ. Тем не менее, в группе, не выживших, исходно состояние было заметно хуже, и нельзя было исключить неизмеримые факторы, которые могли бы вызвать проблемы, например, использование бикарбоната в качестве запоздалой попытки спасения при продолжающемся ухудшении состояния. Напротив, ретроспективный анализ пациентов с тяжелым метаболическим ацидозом в базе данных MIMIC-III не выявил разницы в смертности между теми, кто получал бикарбонат, и теми, кто его не получал, но предположил пользу от применения бикарбоната у пациентов с острым повреждением почек средней и тяжелой степени тяжести. Использование бикарбоната в сердечно-легочной реанимации в основном из ретроспективных данных из регистров, которые также дали противоречивые результаты.
Известны неблагоприятные побочные эффекты введения бикарбоната, включая гипернатриемию, особенно при введении больших объемов гипертонических растворов (например, 8,4% = 1 ммоль бикарбоната/мл), гипокалиемию и снижение уровня ионизированного кальция. Сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина влево, вызванный бикарбонатом, будет препятствовать переносу кислорода из гемоглобина в ткани на микроциркуляторном уровне. Существует также теоретический риск парадоксального внутриклеточного закисления при буферизации кислоты бикарбонатом, образуется углекислота, которая распадается на углекислый газ и воду. Если эта избыточная выработка CO2 быстро не устраняется циркуляцией, локальные уровни CO2 повышаются, легко проникая в клетки и снижая внутриклеточный рН. Однако величина внутриклеточного ацидоза in vivo будет зависеть от условий внеклеточной буферизации, включая небикарбонатную буферную способность и способность (или ее отсутствие) устранять повышенную выработку CO2.
Все вышесказанное не означает, что бикарбонату нет места в нашем терапевтическом арсенале, а означает признание ситуаций потенциальной полезности и бесполезности. Например, в исследовании BICAR-ICU 389 пациентов с тяжелым метаболическим ацидозом (артериальный рН <7,2) были рандомизированы на группы стандартного лечения с использованием 4,2% бикарбоната натрия и без него для поддержания рН>7,3. В то время как первичные конечные точки в виде 28-дневной смертности при наличии >= 1 органной недостаточности на 7-й день не различался между группами, но в группе бикарбоната наблюдалась тенденция к снижению 28-дневной смертности (46% против 55%, р=0,09). Однако достоверная разница была достигнута (46% против 63%, р= 0,029) в заранее определенной подгруппе из 182 пациентов с острым повреждением почек средней и тяжелой степени тяжести. Вопрос о том, связана ли польза непосредственно с бикарбонатом или с другими факторами, например, со значительным сокращением использования заместительной почечной терапии (35% против 52%, р=0,0009), остается открытым. С точки зрения рассматриваемой здесь догмы, использование инотропных средств не упоминалось, хотя продолжительность применения вазопрессоров была аналогичной в обеих группах. В настоящее время проводится повторное исследование, чтобы выяснить, подтверждена ли польза. Таким образом, нет убедительных доказательств того, что бикарбонатная терапия помогает при сердечной недостаточности у людей с тяжелой ацидемией. Теоретически, бикарбонат может ухудшить ситуацию за счет снижения уровня ионизированного кальция и сдвига кривой диссоциации оксигемоглобина влево. Наблюдаемая польза может быть связана с быстрой инфузией гипертонического раствора при наличии нераспознанной гиповолемии.
Догма: "Гипофосфатемия нуждается в коррекции"
Фосфат является жизненно важным внутриклеточным электролитом. Активность ферментов и белков часто связана с фосфорилированием, в то время как высокоэнергетические фосфатные связи в аденозинтрифосфате (АТФ) являются основным источником энергии для удовлетворения метаболических потребностей организма. Большая часть фосфатов в организме накапливается в костях и менее 1% поступает в кровоток. Резкое снижение уровня фосфатов в сыворотке крови, часто встречается при критических состояниях, следовательно, не может отражать общее содержание фосфатов в организме. В обзоре Geerse и соавт. установлено, что до 80% пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии и хирургии, имели гипофосфатемию, и что внутривенное замещение фосфатов было признано безопасным. Однако более актуальным является вопрос о том, является ли это эффективным или необходимым действием. Медицинская практика давно стремится нормализовать уровень фосфатов, превышающий норму. Современные рекомендации Европейского общества по клиническому питанию и метаболизму (ESPEN) рекомендуют измерять уровень фосфатов по крайней мере один раз в день в течение первой недели с последующей коррекцией по мере необходимости. Но насколько убедительны доказательства того, что замещение фосфатов влияет на результаты лечения пациентов и предотвращает нежелательные явления? В учебниках утверждается, что гипофосфатемия вызывает мышечную слабость и неспособность к отлучению от ИВЛ, снижение фагоцитоза нейтрофилов, судороги, изменение психического статуса, снижение сократительной способности миокарда, аритмии, дисфункцию кишечника, повреждение почек и рабдомиолиз, хотя доказательная база слаба. Можно утверждать, что острая гипофосфатемия представляет собой просто эпифеномен критического состояния, а не причинно-следственную связь. Наблюдательные исследования, изучающие гипофосфатемию, сообщают либо об отсутствии связи с риском смертности, хотя и признают гораздо больший риск при гиперфосфатемии, либо об отсутствии связи с гипофосфатемией, но о повышенном риске только при гиперфосфатемии. Тем не менее, несмотря на эту убедительную доказательную базу, нет необходимости корректировать повышенный уровень фосфатов.
В недавнем мета-анализе был сделан вывод о том, что на явное увеличение смертности при гипофосфатемии в значительной степени влияют сопутствующие факторы, что позволяет предположить, что это скорее показатель тяжести заболевания, чем независимый фактор увеличения смертности. Такая же путаница может возникнуть в отношении продолжительности искусственной вентиляции легких и пребывания в отделении интенсивной терапии. Однако на сегодняшний день нет исследований, подтверждающих необходимость коррекции гипофосфатемии у пациентов. Даже наблюдательные исследования, показывающие пользу, отсутствуют. В другом обзоре не удалось определить «оптимальный порог, при пересечении которого гипофосфатемия становится критической и требует лечения. Мы не нашли никаких исследований … что касается временного интервала для коррекции гипофосфатемии. У взрослых пациентов с рефиддинг синдромом ограничение питания в дополнение к дотации фосфатами может улучшить выживаемость, хотя доказательств этому мало».
Противоречивые данные получены в проспективном рандомизированном исследовании сравнения стандартного и ограниченного питания при рефиддинг синдроме (RFS) у пациентов отделения интенсивной терапии. Сообщается об улучшении 60-дневной выживаемости при ограничении потребления калорий, однако не было выявлено различий между группами в снижении уровня фосфатов крови, а также доли пациентов, нуждающихся во внутривенном замещении фосфатов. Следует отметить, что сравнение трех методов с различными диагностическими критериями RFS (включая определяющие уровни гипофосфатемии) привело к значительным различиям в показателях встречаемости синдрома, но без разницы в смертности по сравнению с пациентами с мальнутрицией, у которых не развился RFS. Утверждается, что внутривенное введение фосфата относительно дешево, безвредно и может быть полезным. Однако только что опубликованное РКИ из Австралии, в котором сравнивалось внутривенное и энтеральное замещение фосфатов, не выявило различий в достижении нормофосфатемии, однако внутривенное введение привело к десятикратному увеличению затрат, дополнительным расходам жидкости в среднем на 408 мл и избыточным выбросам в окружающую среду с 60-кратным увеличением выбросов CO2 выбросы. Таким образом, доказательная база для лечения низкого уровня фосфатов слаба. По нашему опыту, уровень фосфатов в сыворотке крови со временем нормализуется сам по себе при лечении острого заболевания и коррекции основной патологии. Неясно, будет ли какая-либо польза от коррекции (и при каком уровне), будь то продолжительность искусственной вентиляции легких, пребывание в отделении интенсивной терапии, мобилизация или смертность.
https://link.springer.com/article/10.1007/s00134-024-07634-x