Использование экстракорпоральных методов очищения крови при сепсисе
Сепсис это "жизнеугрожающая дисфункция органов, вызванная дисрегуляцией ответа организма хозяина на инфекцию". Это определение подчеркивает два важнейших аспекта: (а) ответ хозяина на инфекцию является нормальным и адекватным механизмом защиты; (б) у некоторых людей этот ответ становится "дизрегуляторным" и вредным, с повреждением тканей и неспособностью вернуться к гомеостазу. Таким образом, патогенез сепсиса включает в себя "дизрегуляцию" про- и противовоспалительного процесса, которая может возникнуть довольно быстро. Последние данные свидетельствуют о том, что этот сложный биологический ответ не приводит к однородному клиническому сценарию, поскольку каждый пациент следует своей собственной траектории иммунного ответа.
В одном из первых исследований Ронко и соавторы отметили, что феномен "глухоты" лейкоцитов к воздействию эндотоксинов можно обратить вспять, устранив цитокины путем адсорбции, что говорит о потенциальном значении очищения крови в лечении септического шока. В связи с этим экстракорпоральная терапия очищения крови (ЭТОК) все чаще применяется в условиях реанимации. В области, которая все еще подвержена значительной неопределенности, текущая парадигма клинического применения метода заключается в применении лечения пациентам с сопутствующей острой почечной травмой или в качестве "терапии спасения".
В данной статье приводится обзор, проведенный европейскими учеными-клиницистами различных специальностей, включая интенсивную терапию, нефрологию и физиологию. Авторы собрались для изучения критических аспектов внедрения ЭТОК у септических пациентов. Были затронуты такие темы как: практические проблемы, ограничения и будущие направления исследований, с акцентом на улучшение критериев отбора пациентов, оптимизацию стратегий лечения и изучение инновационных методологий исследований. Повествовательный обзор был дополнен комплексным поиском в базах данных PubMed, Embase, Web of Science и Scopus в период с августа 2002 года по май 2024 года с использованием поисковых терминов ["очистка крови", "гемадсорбция" или "плазмообмен"] и ["сепсис" или "септический шок"]. Мы искали данные исследований EBPTs у критически больных пациентов с сепсисом, септическим шоком, рефрактерным септическим шоком, Covid-19, собрав более 30 исследований и 4 000 включенных пациентов.
Обоснование применения экстракорпоральных методов лечения сепсиса
Заместительная почечная терапия (ЗПТ), такая как гемодиализ или гемофильтрация, используется для замещения функции почек у критически больных пациентов с острым повреждением почек (ОПП), обеспечивая баланс жидкости и химических веществ в организме и выводя продукты жизнедеятельности. Применение ЗПТ необходимо для пациентов с ОПП, в том числе с сепсис-ассоциированным ОПП, и связано с улучшением различных гемодинамических показателей. По мере того как сложная патофизиология сепсиса становилась все более понятной, было выдвинуто предположение, что некоторые формы ЗПТ могут иметь дополнительные преимущества у пациентов с сепсисом за счет удаления (некоторых) избыточных медиаторов сепсиса. В 2003 году была предложена гипотеза "пиковой концентрации", предполагающая, что частичное удаление цитокинов из циркулирующей крови может снизить пиковые концентрации на ранних стадиях сепсиса, тем самым помогая регулировать воспалительный каскад.
Потенциальные преимущества таких методов экстракорпорального очищения крови были еще больше подчеркнуты признанием важности "перекрестного взаимодействия органов" при сепсисе, когда дисфункция одного органа может повлиять на другие системы органов, особенно в контексте синдрома множественной органной дисфункции (MODS). Ronco и Bellomo впервые представили концепцию мультиорганной поддерживающей терапии (MOST) в 2002 году, которая впоследствии трансформировалась в концепцию экстракорпоральной органной поддержки (ECOS). Однако ни одно рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) пока не показало значительного улучшения клинических исходов, связанных с использованием этих методик.
Заместительная почечная терапия
После исследования Ронко и коллег, упомянутого ранее, были проведены различные клинические испытания с использованием различных форм ЗПТ при сепсисе. Ratanarat et al. оценили эффект продленной интермиттирующей высокообъемной гемофильтрации (PHVHF) у 15 критических пациентов с сепсисом и сообщили, что в результате лечения улучшилась гемодинамика, что позволило снизить дозу норэпинефрина. Tapia et al. оценили эффективность высокообъемной гемофильтрации (HVHF) у 31 пациента с рефрактерным септическим шоком и сообщили об улучшении гемодинамических, метаболических и респираторных показателей; наблюдалась тенденция к снижению госпитальной смертности.
Однако три основных РКИ, проведенных у взрослых, не показали преимущества HVHF над стандартной гемофильтрацией (ГФ) с точки зрения смертности или потребности в вазопрессорах. По этим причинам минимальная эффективная доза для вено-венозной гемофильтрации остается 35-40 мл/кг/ч, но при более высоких дозах возрастает риск потери микроэлементов, витаминов, лекарств, таких как антибиотики.
Плазмообмен и связанная с ним плазмофильтрация и адсорбция
Терапевтический плазмообмен (ТПО) подразумевает удаление плазмы пациента с последующим замещением ее жидкостями, такими как 5% альбумин или свежезамороженная плазма (СЗП). Эта процедура направлена на снижение содержания в плазме вредных веществ, включая аутоантитела, провоспалительные цитокины, другие медиаторы воспаления, такие как хемокины, и факторы свертывания крови. В условиях реанимации ТПО может помочь восстановить иммунный гомеостаз, уменьшить системное воспаление и улучшить микроциркуляцию. Существует два основных метода плазмообмена: мембранный плазмообмен (МПО) и центрифужный плазмообмен (ЦПО). При МПО используются специализированные фильтры из полых волокон для отделения плазмы от крови на основе размера молекул, тогда как при ЦПО используется центробежная сила для отделения плазмы на основе разницы в плотности компонентов крови.
Хотя обе методики эффективны, МПО предпочтительнее у критических пациентов с гемодинамической нестабильностью, поскольку ее можно интегрировать с непрерывной заместительной почечной терапией (CRRT). С другой стороны, ЦПО может иметь преимущества в плане более высокой скорости удаления плазмы и обычно выполняется у стабильных пациентов. Несмотря на то, что ТПО показал свою эффективность в модулировании иммунной и коагуляционной систем при септическом шоке, его роль у пациентов с мультиорганной недостаточностью остается неясной. Американское общество афереза (ASFA) классифицировало ТПО при септическом шоке как категорию III, класс 2B. Эта классификация указывает на то, что доказательства эффективности ТПО противоречивы или неопределенны, и его использование еще не полностью одобрено в качестве стандартного лечения.
CPFA (Continuous Plasma Filtration Adsorption) - это экстракорпоральная терапия очищения крови, разработанная для борьбы с медиаторами воспаления и токсинами, которые способствуют системному воспалению при таких состояниях, как септический шок. Терапия состоит из двух этапов - разделения и адсорбции плазмы. В проспективное многоцентровое исследование Livigni et al. включили 330 пациентов с септическим шоком и обнаружили, что CPFA не снижает смертность и не улучшает другие основные клинические показатели, несмотря на ранние гемодинамические преимущества. Интересно, что в подгруппе пациентов, получавших более высокую дозу CPFA (более 0,18 л/кг/сут), наблюдалось потенциальное снижение смертности, но этого было недостаточно для изменения общего результата исследования. В связи с этим Garbero et al. включили 115 пациентов с септическим шоком и оценили эффективность высоких доз CPFA. Удивительно, но исследование показало более высокую смертность в группе CPFA по сравнению с контрольной группой, особенно у пациентов без тяжелой почечной недостаточности (non-AKI).
В последнее время гемосорбция с использованием сорбентов, специально включенных для удаления цитокинов и других медиаторов воспаления, стала наиболее изученным экстракорпоральным вмешательством в контексте сепсиса. Исследования in vitro и ex vivo недавно продемонстрировали эффективность гемадсорбции в снижении уровня циркулирующих медиаторов, в частности цитокинов, при сепсисе. Gruda et al. показали, что гемадсорбция через устройства из пористых полимерных шариков снижает уровень широкого спектра цитокинов (MIP1-α, IL-6 и IFN-γ, TNF-α DAMPS (C5a, HMGB-1, прокальцитонин и S100-A8), PAMPS (α-токсин, SpeB и TSST-1) и микотоксинов (афлатоксин, T-2 токсин).
Malard et al. исследовали гемосорбцию эндотоксинов и цитокинов с помощью различных устройств и показали различное удаление в зависимости от выбранного устройства и целевых медиаторов. Харм и др. продемонстрировали, что сорбенты могут ремоделировать несколько цитокинов, таких как ICAM-1, E-селектин и секретируемые цитокины IL-8 и IL-6.
Nierhaus et al. провели анализ двух систем очистки крови, чтобы определить их эффективность для удаления из крови интерлейкинов (ILs)-6 и 10, фактора некроза опухоли (TNF)-a и моноцитарного хемоаттрактантного белка (MCP)-1. Устройства CytoSorb и Jafron HA 380 способны удалять цитокины из крови в настольной модели.
У здоровых добровольцев, подвергшихся воздействию липополисахарида, Янсен и др. использовали измерения до и после сорбента, чтобы определить влияние гемадсорбции на уровни цитокинов, в частности интерлейкина IL-6, IL-8, IL-10 и фактора некроза опухоли (TNF)-альфа. Уровень цитокинов был значительно ниже у пациентов, получавших гемадсорбцию.
Многие клинические исследования показали благоприятное влияние гемадсорбции на гемодинамику, потребность в органной поддержке и микроциркуляцию. Использование статистических инструментов, позволило сформировать максимально однородные группы пациентов, чтобы провести анализ влияния на смертность, хотя и ретроспективный; результаты свидетельствуют о краткосрочном и долгосрочном улучшении выживаемости при использовании гемадсорбции. Но эти статистические методы применялись в одноцентровых ретроспективных исследованиях с небольшим объемом выборки.
Попытки подтвердить эти результаты по удалению цитокинов и эндотоксинов путем проведения РКИ привели к противоречивым результатам. Два крупных многоцентровых РКИ, посвященных удалению эндотоксинов, в которых сравнивали гемадсорбцию полимиксином-В с традиционным лечением при септическом шоке, вызванном перитонитом, продемонстрировали незначительное увеличение смертности и отсутствие улучшения органной недостаточности. Однако были высказаны сомнения, связанные с неоднородностью исследуемых популяций, способом применения терапии и отбором пациентов в этих исследованиях.
Те же ограничения (например, неоднородность пациентов) присутствуют и в других РКИ у критически больных пациентов и при сепсисе, касающихся гемоадсорбции для удаления цитокинов широкого спектра.
Важные факторы, сбивающие с толку при отборе пациентов в группы лечения и контроля, приводящие к несбалансированности групп, с более тяжелыми пациентами в группах вмешательства, часто встречаются в исследованиях. В нескольких исследованиях значительные различия на исходном уровне между контрольной и исследуемой группами в критериях включения (например, пациенты с CVVH или без CVVH) септических пациентов могли привести к искажению результатов. Такой тип смещения неудивителен, учитывая, что современные данные и клинический опыт свидетельствуют о том, что гемадсорбция может быть наиболее эффективной у наиболее тяжелых пациентов с высоким риском смерти (например, высокий балл оценки органной недостаточности [SOFA]), хотя в исследованиях предполагалось, что пациенты с уровнем лактата выше 6-7,5 ммоль/л имели худший исход.
Учитывая эти предостережения, неудивительно, что мета-анализы, основанные на этих РКИ, также дали противоречивые результаты по влиянию терапии экстракорпорального очищения крови на выживаемость. Тем не менее, в мета-анализе 16 РКИ Zhou et al. сообщили, что очистка крови снижает смертность по сравнению с отсутствием применения очищения крови, а в мета-анализе 37 РКИ Putzu и соавторы пришли к выводу, что, несмотря на очень низкое качество проанализированных доказательств, гемоперфузия, гемофильтрация и плазмаферез ассоциируются с более низкой смертностью по сравнению с обычной терапией. Аналогичные результаты были получены в более позднем мета-анализе 60 РКИ.
Если говорить конкретно о гемадсорбции, то, несмотря на то, что недавние консенсусные рекомендации рекомендовали использовать гемадсорбцию даже в качестве самостоятельного метода иммуномодулирующей поддержки у пациентов с септической ОПП, некоторые систематические обзоры и мета-анализы пришли к выводу, что нет доказательств положительного влияния этого метода на исходы при сепсисе и недостаточно доказательств для рекомендации по его использованию, и он может даже увеличить смертность. Однако в мета-анализах вновь отмечалось, что некоторые из включенных исследований были очень низкого качества из-за неточности, смещения рисков и неоднородности исследований.
Будущее экстракорпорального очищения крови при сепсисе
Как уже отмечалось ранее, имеющиеся данные о применении методов экстракорпорального очищения крови неубедительны. Учитывая ограничения РКИ в этой области, связанные с неоднородностью популяций, режимов и дозировок терапии очищения крови, будущее экстракорпорального очищения крови при сепсисе заключается в переходе от крупномасштабных рандомизированных исследований к адаптивным исследованиям, направленным на конкретные и объективные критерии пациентов со стандартизированными терапевтическими протоколами. Персонализация должна быть интегрирована в протоколы испытаний, чтобы определить более конкретные группы и подгруппы пациентов, у которых то или иное лечение доказало свою эффективность.
Обеспечение адекватного отбора пациентов, стандартизация вмешательств, включая дозировку и сроки, а также контроль различных переменных - критически важные, но сложные задачи. Создание групп сопоставимых пациентов необходимо для оценки эффективности любого вмешательства.
Решение этих проблем требует сотрудничества между исследователями, клиницистами и политиками для разработки и внедрения исследований, которые лучше отражают сложность реального сепсиса.
Гетерогенность исследуемых популяций
Отбор пациентов с помощью эндотипирования с геномным анализом все еще находится в зачаточном состоянии и в основном ограничивается исследованиями сепсиса. Недавно авторы изучили этот вопрос и пришли к выводу, что в ближайшем будущем станет возможным применение более персонализированного подхода, основанного на «omics» методах, которые фокусируются на определенном классе соединений (ДНК, РНК, белки, метаболиты, липиды, эпигенетические модификации, микробные сообщества). Эти методы позволят одновременно характеризовать множество факторов пациента, обеспечивая более полное понимание биологических процессов, и есть надежда, что с развитием вычислительной мощности и технологий анализ данных, собранных у пациентов, в режиме реального времени станет возможным и в клинике.
В то же время персонализация лечения может быть улучшена, как основа для более значимых РКИ, путем использования специфических профилей биомаркеров у постели больного для отбора более однородных популяций. Уровни биомаркеров в реальном времени, в сочетании с другими важными медиаторами сепсиса (DAMPs, PAMPs, цитокины) и клинической картиной, уже могут обеспечить быстрое определение фенотипа пациента. Также можно учитывать физиологические биомаркеры, такие как наличие микроциркуляторных изменений.
Гетерогенность дозирования экстракорпорального очищения крови
Различные методы экстракорпорального очищения крови имеют разные механизмы действия, и хорошее понимание этих механизмов является основополагающим для критической оценки существующей научной литературы по этой теме и правильного применения в клинической практике. Характеристики дозы экстракорпоральной терапии при сепсисе до конца не изучены, и, как и в случае с другими "лекарствами", недо- или передозировка может снизить ее эффективность. Опыт лечения пациентов с хронической болезнью почек показывает, что пока мы не можем определить очищающую способность экстракорпоральной терапии путем измерения баланса массы, нормированного на характеристики пациента (Kt/V), невозможно понять, как это вмешательство может повлиять на исход заболевания.
Эта теория с большой долей вероятности верна и при тяжелых воспалительных заболеваниях, таких как сепсис. Многие исследования in vitro и in vivo связывают "количество" вводимой терапии с ее клиническими эффектами. На группе критических пациентов Шульц и др. показали, что смертность снижалась, если объем очищенной крови непреднамеренно превышал 6 л/кг массы тела. ООК (объем очищенной крови) был связан с выживаемостью. Особый интерес представляют исследования педиатрических пациентов, у которых лечебная доза обычно выше, чем у взрослых. Эти исследования показали более позитивные результаты, чем исследования у взрослых. Следует отметить, что при выборе дозы учитывается не только продолжительность лечения, но и кровоток, а также частота смены фильтров-сорбентов.
Существующие данные часто связывают отрицательные исходы с "недодозированным" экстракорпоральным очищением крови или неоднородным проведением экстракорпорального лечения (одинаковые методики, но разные аппараты, слишком короткое время проведения, неправильно запрограммированное время сеанса и т. д.). Для более точного определения оптимальных стратегий дозирования необходимы дальнейшие исследования.
Неоднородность сроков проведения терапии экстракорпорального очищения крови
Экстракорпоральное очищение крови в настоящее время является вспомогательным методом, поэтому не существует четко определенного "правильного" времени для ее начала. Прагматичный подход к переходу к экстракорпоральному лечению при сепсисе предполагает оценку развивающегося клинического течения. Важные параметры, которые следует учитывать при определении траектории движения пациента, могут включать эскалацию баллов органной дисфункции, перфузионный индекс, нагрузки вазопрессорами и повышение уровня биомаркеров.
Важно отметить, что, учитывая неоднородность популяций больных сепсисом, например, по времени, прошедшему с момента постановки диагноза сепсиса, степени иммунного ответа и т.д., экстракорпоральное очищение крови следует начинать не в один и тот же установленный период времени у всех пациентов в крупных клинических исследованиях, а более персонализированно. Kogelmann et al. обнаружили, что у пациентов, которым проводилась гемадсорбция, фактическая смертность была ниже смертности, предсказанной по шкале APACHE II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation), и связана со стабилизацией гемодинамики и снижением уровня лактата в крови. Эти эффекты более выражены у пациентов, у которых терапия была начата в течение 24 ч после установления диагноза сепсиса.
Конечные точки для будущих исследований
Сосредоточение внимания на смертности как конечной точке исследований очищения крови при сепсисе, скорее всего, приведет к тому, что не удастся продемонстрировать устойчивый эффект по нескольким причинам. Во-первых, очищение крови - это дополнительное вмешательство, направленное на то, чтобы выиграть время для действия основной терапии, такой как антибиотики, вазопрессоры и т. д. Если основная терапия не подходит или не эффективна у конкретного пациента, то любая дополнительная терапия также не улучшит результаты. Более того, учитывая неоднородный характер пациентов с сепсисом, одно вмешательство вряд ли будет эффективным для всех. Во-вторых, на смертность влияют многочисленные факторы, которые варьируют у каждого отдельного пациента. В-третьих, рандомизированные исследования дают оценку среднего эффекта для исследуемой популяции и не информируют нас о том, какие именно пациенты получат пользу от лечения и в какой степени.
Конечные точки, отличные от смертности, могут дать большую или дополнительную ясность в отношении эффективности терапии. Необходимо переключить внимание на конечные точки заболеваемости (такие как использование вазопрессоров, необходимость механической вентиляции легких, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии, профилактика хронической болезни почек, качество жизни). Однако некоторые из них сложнее измерить объективно и однородно, что затрудняет сравнение результатов разных исследований. С физиологической точки зрения, одной из первых задач лечения при септическом шоке должно быть восстановление микроциркуляторного кровотока для обеспечения адекватной перфузии органов. В настоящее время среднее артериальное давление, насыщение венозной крови кислородом или уровень лактата используются в качестве суррогатных показателей перфузии тканей, поскольку прямые и надежные измерения пока не получили широкого распространения.
Эти переменные должны регулярно включаться в новые исследования экстракорпоральной терапии очищения крови при сепсисе.
Соображения о текущей клинической практике
В настоящее время, в ожидании окончательных результатов, наиболее рациональным представляется персонализированный подход, предусматривающий тщательный отбор пациентов, персонализированное начало лечения в соответствии с эволюцией пациента и адекватное дозирование. Определение наиболее подходящей терапии для отдельных пациентов должно учитывать гемодинамические и метаболические показатели, такие как дозы инотропов, vasoactive inotropic score (VIS), среднее артериальное давление (САД), уровень лактата, рН и т.д. Учитывая важный вклад цитокинов в эндотелиальную дисфункцию, являющуюся центральным фактором патофизиологии и этиологии сепсиса, следует также учитывать влияние на микроциркуляторные аспекты, хотя рутинный мониторинг микроциркуляции еще не получил широкого распространения.
Прагматичный подход к определению момента перехода к вспомогательной терапии при сепсисе, такой как экстракорпоральное очищение крови, предполагает оценку ухудшения клинического течения, несмотря на оптимальную стартовую терапию. Важные параметры, которые следует учитывать для этой цели, включают эскалацию баллов органной дисфункции, перфузионных индексов, нагрузки вазопрессорами и повышение уровня биомаркеров.
Важно отметить, что экстракорпоральная терапия может влиять на дозы других препаратов, назначаемых одновременно, в том числе антибиотиков. Поэтому при использовании экстракорпоральной терапии для очищения крови необходимо тщательно корректировать дозы антибиотиков. По возможности следует проводить терапевтический лекарственный мониторинг, а если лабораторная поддержка недоступна, то оценка PK/PD (фармакокинетическая/фармакодинамическая) должна основываться на состоянии пациента и типе используемого ЭТОК.
Необходима ясность в понимании использования дополнительных экстракорпоральных методов лечения при сепсисе. Ожидать, что только эта терапия радикально снизит смертность от сепсиса, нереально, в первую очередь из-за многогранности септического синдрома. Интеграция дополнительных методов лечения, таких как экстракорпоральное очищение крови, в протоколы лечения может оптимизировать лечение пациентов и улучшить результаты, но они должны применяться в правильное время и в правильной дозировке, а также с учетом того, что все эти методы лечения оказывают влияние на получаемые лекарства, и в частности на антибиотики. Эпоха "универсальных подходов" в терапии сепсиса закончилась, и пришло время для смены парадигмы в сторону более целенаправленных подходов как в клинической практике, так и в исследованиях.
https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-024-05220-7