Катастрофический антифосфолипидный синдром (CAPS)

Когда следует думать о диагнозе CAPS?

Подсказка в анамнезе у ~половины пациентов

• Известный анамнез антифосфолипидного синдрома.
• История системных заболеваний соединительной ткани (особенно системная красная волчанка).
• История повторяющихся невынашиваний или ТЭЛА/ТГВ.

Триггер у ~половины пациентов

• Наиболее распространенной причиной является инфекция.
• Хирургическое вмешательство или травма.
• Злокачественные новообразования.
• Отмена антикоагулянтов.
• Беременность или начало приема оральных контрацептивов.
• Обострение аутоиммунного заболевания.

Клиническая картина часто включает:

• Полиорганная недостаточность (почки > легкие > нервная система > сердце).
• Кожные проявления могут быть подсказкой:

А) ретикулярное ливедо.

В) Кожный некроз, гангрена пальцев.

Лабораторные отклонения могут включать:

• Тромбоцитопения (~60%).
• Легкая микроангиопатическая гемолитическая анемия (20%).
• Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (25%).
• Уровень ферритина часто превышает 1000 нг/мл.

Патофизиология

Антифосфолипидный синдром

• Это прокоагуляционное состояние, вызванное антителами, которые связываются с эндотелием и запускают процесс свертывания крови. Тромбоз может возникать в артериях и/или венах.
• Антифосфолипидный синдром чаще встречается у пациентов с волчанкой, но может также возникать самостоятельно. Часто он проявляется в виде изолированных окклюзий крупных сосудов (например, ТГВ или ТЭЛА).

Катастрофический антифосфолипидный синдром (CAPS)

• CAPS — это тяжелая форма антифосфолипидного синдрома, сопровождающаяся ускоренным и распространенным тромбозом, который может привести к полиорганной недостаточности.
• CAPS, сопровождается порочным кругом прогрессирующей активации комплемента, приводящим к микрососудистому тромбозу и повреждению тканей. В формировании этого порочного круга, по-видимому, участвуют три общих фактора:

[1] Антифосфолипидные антитела.

[2] Генетические мутации, предрасполагающие пациента к нарушению регуляции активации комплемента. (31812994)

[3] Триггеры, стимулирующие активацию комплемента (например, острая инфекция).

CAPS можно условно охарактеризовать как сочетание тромботической микроангиопатии и цитокинового шторма. (38320593)

Эпидемиология и провоцирующие факторы

Общая эпидемиология

• CAPS встречается крайне редко.
• CAPS является первоначальным проявлением антифосфолипидного синдрома примерно у половины диагностированных пациентов с CAPS. Остальные пациенты имеют в анамнезе ранее существовавший антифосфолипидный синдром.
• Связь с другими ревматологическими заболеваниями:

А) Большинство пациентов с CAPS имеют изолированный антифосфолипидный синдром.

В) Около 30 % пациентов также страдают СКВ. (32819183)

С) Другие ассоциации включают ревматоидный артрит и другие ревматологические заболевания.

• 70% пациентов — женщины. (32819183)
• Пациенты часто относительно молоды (~40 лет), но возрастной диапазон широк. (32819183)

Около половины случаев сопровождаются наличием провоцирующего фактора

• Инфекция (49%):

1. Респираторная.
2. Мочевыводящие пути.
3. Кожа.
4. Желудочно-кишечный тракт.

• Хирургическое вмешательство или травма (17%):
• Злокачественные новообразования (16%):

1. Особенно гематологические: лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома, острая лимфоцитарная лейкемия, ангиоцентрическая лимфома, хроническая миелоцитарная лимфома.
2. Солидные опухоли: чаще всего аденокарцинома легких или толстой кишки.

• Отмена антикоагулянтов или субтерапевтическая антикоагуляция (8%).
• Осложнения беременности или начало приема оральных контрацептивов (8%):

1. Синдром HELLP.
2. Инфаркт плаценты.
3. Тромбоз тазовых вен.

• Лекарственные препараты (5%).
• Обострение основного аутоиммунного заболевания (например, СКВ) (3%). (29779928)

Клиническая картина

Острая почечная недостаточность (ОПН; 75 % пациентов)

• Гипертония может быть результатом реноваскулярной окклюзии.
• Пациенты с ОПН обычно имеют выраженные нарушения в анализе мочи:

[1] Протеинурия встречается у 97 %. (32819183) В среднем протеинурия составляет 3,7 грамма в день, что обычно находится в пределах нефротического диапазона (>3 г/день).

[2] Гематурия наблюдается у 79% пациентов. (32819183)

• У большинства пациентов с ОПН наблюдаются признаки гемолиза.
• Гистопатологические поражения включают в основном тромботическую микроангиопатию (85%), а также пролиферативный гломерулонефрит (35%). (32819183)

Поражение дыхательной системы (60 % пациентов)

• ARDS является распространенным начальным проявлением CAPS (встречается у ~20% пациентов с CAPS в целом). ARDS может возникать в результате различных механизмов, в том числе:(32252584)

1. Пневмония может быть первоначальным триггером CAPS.
2. ДАК (диффузное альвеолярное кровотечение), которое связано с тромботической микроангиопатией. (38320593)

• Часто встречается легочная эмболия.

Неврологические нарушения (50 % пациентов)

• Энцефалопатия, иногда доходящая до комы.  Это может быть связано с одним из следующих состояний: (38320593)

i) диффузной микроангиопатией (подобной тромботической тромбоцитопенической пурпуре).

ii) Цитокиновый шторм.

• Судороги.
• Инсульт (инфаркт крупных сосудов в ~10% случаев).
• Окклюзия церебральных вен.

Поражение сердца (50 % пациентов)

• Систолическая сердечная недостаточность может быть связана с различными причинами, в том числе:

1. Инфаркт миокарда.
2. Тромботическая микроангиопатия, вызывающая микрососудистые окклюзии (несмотря на нормальные результаты ангиографии коронарных артерий).
3. Миокардит.
4. Кардиомиопатия Такоцубо.

• Неинфекционный эндокардит Либмана-Сакса (особенно CAPS, связанный с волчанкой). (38534211)
• Надпочечниковая недостаточность встречается в 15 % случаев, что может способствовать развитию шока.

Кожные проявления (~45%)

• Ливедо ретикулярис (40%).
• Кожный некроз с гангреной пальцев (~15%).
• Пурпура или точечные кровоизлияния. (31677977)

Желудочно-кишечные проявления

• Ишемия тонкой и/или толстой кишки (32252937)
• Тромботический панкреатит.
• Синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночной вены).

Другие менее распространенные проявления

• Инфаркт яичек, яичников или простаты.
• Инфаркт надпочечников.

Лабораторные тесты

Диагностическая стратегия может несколько варьироваться в зависимости от того, известно ли уже, что у пациента имеется антифосфолипидный синдром.

Лабораторные анализы для выявления возможного CAPS

• Электролиты.
• Общий анализ крови с исследованием мазка крови на наличие шизоцитов.
• Анализ мочи и соотношение белка/креатинина в моче.
• Исследования свертываемости крови (включая МНО, ПТВ, D-димер).
• Лактатдегидрогеназа (ЛДГ), гаптоглобин.
• Оценка антифосфолипидного синдрома (если еще не диагностирован):

1. антикардиолипиновый IgG и IgM.
2. анти-бета-2-гликопротеин типа I IgG и IgM.
3. Оценка на наличие волчаночного антикоагулянта: тест с разбавленным ядом гадюки (Russell's viper) (dRVVT)
4. Антиядерные антитела (ANA).

[#1/2] лабораторные аномалии, которые могут наблюдаться при CAPS

ТМА (тромботическая микроангиопатия) с активацией комплемента

• Основные признаки микроангиопатической гемолитической анемии:

1. Тромбоцитопения (60%).
2. Повышение уровня ЛДГ (лактатдегидрогеназы).
3. Шистоциты. Однако, если шистоциты и наблюдаются, то их количество обычно незначительно (в отличие от тромботической тромбоцитопенической пурпуры, при которой их количество значительно). (29779928)
4. Низкий уровень гаптоглобина.

• Почечная недостаточность, часто с протеинурией и гематурией.
• Гипокомплементемия (60% пациентов). (38320593)
• 💡 CAPS может клинически напоминать и/или пересекаться с комплемент-опосредованной ТМА (тромботической микроангиопатией).

ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание) (~25%)

• Также может наблюдаться удлинение ПТВ из-за волчаночного антикоагулянта.

Системное воспаление

• Повышенный уровень ферритина (>1000 нг/мл).

[#2/2] лабораторное тестирование на антифосфолипидный синдром

Лабораторные тесты

• Антикардиолипиновые антитела (IgG и IgM).

1. Они менее специфичны (например, обнаруживаются у 1/3 пациентов с гепарининдуцированной тромбоцитопенией).

• Анти-бета-2-гликопротеин типа I (IgG и IgM).
• В 83 % случаев можно оценить наличие волчаночного антикоагулянта. (32819183) 🌊

Интерпретация результатов теста

• Неспецифические:

1. Антифосфолипидные антитела могут присутствовать при различных заболеваниях, включая инфекции, злокачественные новообразования и аутоиммунные заболевания. (38320593) Таким образом, само по себе наличие антифосфолипидных антител не позволяет поставить диагноз антифосфолипидного синдрома
2. При этих состояниях антифосфолипидные антитела обычно присутствуют в низких концентрациях и только временно.

• У пациентов с CAPS антитела обычно присутствуют в высоких титрах. (29779928) Однако также возможно, что антитела могут быть потреблены тромбозом, что приводит к низким уровням.

Биопсия

Для постановки окончательного диагноза CAPS требуется биопсия, подтверждающая тромбоз мелких сосудов, но зачастую это невозможно (из-за нестабильного состояния пациента и нарушений свертываемости крови).

При наличии кожных поражений можно провести биопсию для подтверждения тромбоза.

Соотношение риска и пользы от проведения биопсии других органов неизвестно. (29978552)

Дифференциальная диагностика

Наиболее похожие под CAPS мимикрии

• Микроангиопатическая гемолитическая анемия:

1. ТТП (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура).
2. ГУС (гемолитический уремический синдром ГУС) и атипичный ГУС.
3. ГИТ (гепарининдуцированная тромбоцитопения).
4. Фульминантная пурпура.
5. Медикаментозная тромботическая микроангиопатия.
6. Злокачественная гипертензия.
7. Диссеминированная злокачественная опухоль.
8. (Подробнее здесь: 📖)

• Сепсис.
• Надпочечниковая недостаточность (примечание: CAPS может вызывать надпочечниковую недостаточность).
• Эндокардит.
• Васкулит.
• Холестериновая эмболия. (30504326)

Диагностические критерии

Диагностические критерии CAPS

1. Вовлечение трех или более органов, систем и/или тканей.
2. Развитие симптомов одновременно или в течение менее чем одной недели.
3. Подтверждение гистопатологическим исследованием окклюзии мелких сосудов по крайней мере в одном органе или ткани.
4. Лабораторное подтверждение наличия антифосфолипидных антител (т. е. волчаночного антикоагулянта и/или антикардиолипиновых антител).

Определение CAPS:

• Для установления диагноза CAPS необходимо наличие всех четырех критериев. Источники расходятся во мнениях о том, необходимо ли подтверждать наличие антифосфолипидных антител в течение шести недель после первоначального эпизода (если антифосфолипидный синдром ранее не диагностировался).
• Вероятный CAPS может быть установлен различными способами:

1. Все четыре критерия, за исключением того, что затронуты только два органа/системы.
2. Все четыре критерия, за исключением отсутствия лабораторного подтверждения из-за ранней смерти пациента, который никогда не проходил тестирование на антифосфолипидные антитела.
3. Критерии № 1, № 2 и № 4 (все, кроме патологического подтверждения).
4. Критерии № 1, № 3 и № 4 выполняются, с развитием третьего события в течение 1-4 недель после появления симптомов (несмотря на антикоагулянтную терапию).

Лечение

Лечение CAPS плохо изучено из-за редкости этого заболевания (нет данных, подтвержденных рандомизированными контролируемыми испытаниями). Что еще больше запутывает ситуацию, лечение часто необходимо начинать до того, как диагноз будет полностью подтвержден.

Общие меры

• Выявить и лечить любую основную причину, например:

1. Лечить любую основную инфекцию.

• Агрессивная антигипертензивная терапия (неконтролируемая гипертензия может усугубить внутрисосудистый гемолиз).
• Избегайте внутрисосудистых катетеров (особенно артериальных), так как они имеют склонность к образованию тромбов.

Антикоагулянтная терапия гепарином

• Гепарин, вероятно, является наиболее важным средством лечения (наиболее сильно коррелирующим с хорошими результатами в ретроспективных сериях). Гепарин может оказывать некоторые противовоспалительные и ингибирующие комплемент эффекты. (38534211)
• Вначале используется инфузия гепарина, хотя низкомолекулярный гепарин также кажется эффективным.

1. В идеале инфузии гепарина должны титроваться в зависимости от уровня анти-Xa (поскольку у многих пациентов будет присутствовать волчаночный антикоагулянт, который искусственно увеличивает АчТВ).

• В конечном итоге, с гепарина переходят на пероральную терапию варфарином (DOAC уступают варфарину у пациентов с антифосфолипидным синдромом). (38534211)
• Если гепарин противопоказан по причинам, не связанным с кровотечением, в качестве альтернативной стратегии рекомендуется применение антиагрегантов. (38534211)

Стероиды

• Обоснование использования стероидов:

1. CAPS обычно сопровождается провоспалительным состоянием.
2. Стероиды могут лечить некоторые основные ревматологические заболевания (например, СКВ), потенциально снижая выработку антифосфолипидных антител.

• Реестр CAPS показывает, что стероиды использовались в 99% случаев. К сожалению, нет высококачественных данных, подтверждающих эффективность использования стероидов.
• Оптимальная доза и продолжительность применения стероидов неизвестны.

[1] Традиционно используется пульс терапия метилпреднизолоном (например, 1000 мг/сутки в течение 3-5 дней), но сомнительно, действительно ли необходима такая высокая доза. Например, может быть достаточно 250-750 мг метилпреднизолона в сутки в течение трех дней. (29779928)

[2] Затем приходит постепенное снижение дозы стероидов для укорочения продолжительности лечения (обычно 4-6 недель). (38534211)

• В McMaster guidelines  не рекомендуется монотерапия стероидами, а рекомендуются стероиды в сочетании с гепарином и IVIG или плазмаферезом. (29978552)

Плазмаферез и/или внутривенное введение иммуноглобулина

• Обе этих метода являются неспецифическими и направлены на снижение активности антифосфолипидных антител. Плазмаферез удаляет антитела напрямую, тогда как внутривенный иммуноглобулин вызывает нейтрализацию антител.
• Остается неясным, какое место эти методы лечения должны занимать в общей стратегии лечения. На сегодняшний день ретроспективные серии случаев показывают, что наилучшие результаты достигаются при лечении, включающем стероиды, гепарин и либо плазмаферез, либо внутривенный иммуноглобулин. (29779928, 29978552) Имеющиеся ретроспективные данные не показывают различий в смертности между плазмаферезом и внутривенным иммуноглобулином. (38320593)
• Плазмаферез:

1. Плазмаферез может быть предпочтительнее IVIG у пациентов с микроангиопатической гемолитической анемией или почечной дисфункцией (учитывая риск повреждения почек при IVIG). (29978552)

• IVIG:

1. IVIG может быть предпочтительнее плазмафереза у пациентов с CAPS с иммунной тромбоцитопенией, учитывая доказательства его эффективности при этом заболевании. (29978552)
2. Типичные схемы лечения включают 0,4 г/кг/сутки в течение пяти дней или 1 г/кг/сутки в течение двух дней.

Экулизумаб

• Экулизумаб — это моноклональное антитело, которое связывается с белком C5 комплемента и ингибирует его действие.
• Традиционно экулизумаб применялся в более тяжелых случаях. Однако все более глубокое понимание патофизиологии заболевания позволяет предположить, что активация комплемента является основным фактором развития заболевания, а значит, экулизумаб может быть эффективен при более раннем начале лечения. (31812994)
• Экулизумаб может быть особенно полезен у пациентов с выраженными признаками тромботической микроангиопатии. (38320593) Между CAPS и комплемент-опосредованным гемолитическим уремическим синдромом может быть значительное клинико-патологическое совпадение.
• В нескольких клинических случаях описана эффективность при начальных дозах ~900 мг в неделю (аналогично схеме лечения экулизумабом при атипичном гемолитическом уремическом синдроме). (32252584)
• Экулизумаб увеличивает риск менингококкового менингита примерно в 1000 раз, поэтому следует рассмотреть возможность применения менингококковых вакцин и антибиотикопрофилактики.

Дополнительная иммуносупрессия

• Ритуксимаб:

1. Подавление В-клеток может быть рациональной стратегией с целью снижения выработки антифосфолипидных антител. Ритуксимаб вызывает элиминацию антифосфолипидных антител у половины пациентов. (32252937)
2. Ритуксимаб может быть рассмотрен для лечения рефрактерных случаев. (29978552)

• Циклофосфамид рассматривается для пациентов с CAPS в контексте СКВ. (32252937)

Прогноз

• Смертность составляет 40 %. (38534211)

1. CAPS, связанный с волчанкой, имеет более высокую смертность (~50%). (38534211)

• Возможны рецидивы, но они редки (<5%). (38534211)

Подводные камни

• Неспособность рассматривать CAPS в качестве конкурирующего диагноза у пациента с полиорганной недостаточностью, который был помечен как имеющий септический шок.
• Задержка лечения CAPS в ожидании окончательного диагноза.

emcrit