Эугликемический диабетический кетоацидоз, связанный с использованием SGLT2: клинический случай и обзор литературы.
Американская диабетическая ассоциация дает определение диабетического кетоацидоза (ДКА) по следующим диагностическими критериями: метаболический ацидоз (артериальный рН < 7,3 и бикарбонат < 18 ммоль/л), кетоз (кетонемия или кетонурия) и гипергликемия (глюкоза сыворотки крови > 250 мг/дл (13,8 ммоль/л)). В 1973 году Мунро и соавт. опубликована первая серия наблюдений пациентов с ДКА, несмотря на нормальный или минимально повышенный уровень глюкозы в сыворотке крови, и описано это состояние как эугликемический диабетический кетоацидоз (ЭДКА). Дальнейшие исследования показали, что до 7% зарегистрированных случаев ДКА имеют уровень глюкозы в сыворотке крови менее 250 мг/дл (13,8 ммоль/л). Состояния, связанные с Эугликемическим ДКА, включают беременность, злоупотребление алкоголя, панкреатит, снижение потребления калорий, использование инсулиновой помпы, хронические заболевания печени и нарушения накопления гликогена.
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2) - это новый класс антигипергликемических препаратов, введенных в практику в 2013 году. Канаглифлозин, дапаглифлозин и эмпаглифлозин являются наиболее широко используемыми препаратами в этом классе. Эти препараты снижают уровень глюкозы в сыворотке крови за счет нового механизма увеличения клиренса глюкозы в моче. В течение 3 лет их использования на мировых рынках Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам выпустили предупреждения о том, что использование ингибиторов SGLT2 может предрасполагать к развитию ДКА. Блау и соавт. проанализировали систему отчетности о неблагоприятных событиях управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США относительно ДКА, связанного с использованием ингибитора SGLT2, и обнаружил, что 71% зарегистрированных случаев были ЭДКА.
В этом отчете мы опишем случай ЭДКА, связанный с использованием ингибитора SGLT2. Будет обсуждаться патофизиология, ключи к диагностике и лечению. Кроме того, будет представлен обзор новейшей литературы по этому новому, редкому состоянию.
44-летняя латиноамериканка обратилась в наше отделение неотложной помощи (ER) с жалобами на общую слабость в течение предыдущих 3 дней. Она отрицала наличие сопутствующей лихорадки, рвоты, диареи или одышки. Она отрицала, что у нее есть какая либо боль. Ее анамнез был примечателен сахарным диабетом (СД), по поводу которого она принимала метформин 500 мг два раза в день, ситаглиптин (Селективный ингибитор ДПП-4) 100 мг два раза в день и канаглифлозин (SGLT2) 100 мг в день. Канаглифлозин был добавлен к ее лечению приблизительно 4 недели назад в надежде помочь ее попыткам похудеть. Пациентка также принимала инсулин, который ей отменил 2 недели назад, ее эндокринолог, посчитав, что он больше не нужен для контроля гликемии.
При поступлении в ER пациентка была афебрильной (36,7 °с), с частотой пульса 79 ударов в минуту, артериальным давлением 115/77 мм рт.ст. и частотой дыхания 18 ударов в минуту. Она выглядела здоровой. Ее физикальное обследование было ничем не примечательно, включая психическое состояние, походку и проверку силы. Лабораторные исследования показали уровень глюкозы в сыворотке крови 163 мг/дл (9,0 ммоль/л), низкий уровень бикарбоната в сыворотке крови 14 ммоль/л (референтный диапазон 21-31 ммоль/л) и повышенный анионную разницу 18 ммоль/л (референтный диапазон 3,6–11,0 ммоль / л). Остальные электролиты ее сыворотки, а также азот мочевины и креатинин крови находились в пределах нормы. Уровень лактата в сыворотке крови находился в пределах нормы. Были обнаружены Кетоны в моче и ацетон в сыворотке крови. Анализ газов венозной крови выявил рН 7,27 при РСО2 29 мм.рт.ст.
После первоначального болюсного внутривенного введения 0,9% физиологического раствора пациентке начинали непрерывную внутривенную инфузию инсулина с последующей инфузией 5% глюкозы и добавлением стерильной воды для предотвращения гипогликемии. Пациентка была госпитализирована в реанимационное отделение для лечения ЭДКА. Канаглифлозин был отменен. На 3-й день болезни кетоз и ацидоз пациентки разрешились, и она была выписана с назначением инсулина, метформина и ситаглиптина для дальнейшего лечения.
Ингибиторы SGLT2 в настоящее время рекомендуются в качестве препаратов второй линии при лечении СД 2 типа, хотя они могут быть использованы и в качестве основного лекарства. Они также используются офф лейбл при лечении СД 1-го типа. Их все более широкое применение было подкреплено недавними исследованиями, которые предполагают, что они обеспечивают некоторую защиту от неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смерти, сокращают госпитализацию по поводу сердечной недостаточности и замедляют прогрессирование хронической болезни почек при СД 2 типа. Они также, по-видимому, связаны со некоторым снижением веса и систолического артериального давления.
Возможные механизмы, с помощью которых ингибиторы SGLT2 вызывают ЭДКА, проиллюстрированы на рисунке.
Ингибиторы SGLT2 снижают уровень глюкозы в сыворотке крови главным образом за счет увеличения глюкозурии в почках. Они также, непосредственно стимулируют высвобождение глюкагона из поджелудочной железы. Глюкозурия приводит к снижению реабсорбции натрия в почках, что, в свою очередь, приводит к увеличению реабсорбции кетоновых тел. Глюкозурия приводит к снижению уровня глюкозы в сыворотке крови, что уменьшает высвобождение инсулина и увеличивает высвобождение глюкагона из поджелудочной железы. Повышенное соотношение глюкагона и инсулина приводит к увеличению липолиза, окислению жирных кислот и выработке кетонов печенью.
ДКА в условиях применения ингибиторов SGLT2 встречается у больных СД 1 типа с частотой 9,4%. Что значительно реже встречается при СД 2-го типа, с частотой менее 0,2%. Несколько метаанализов сообщили о характеристиках ДКА, связанных с использованием ингибиторов SGLT2. ДКА, возникающий в условиях применения ингибиторов SGLT2, как правило, сопровождается минимальной гипергликемией, что приводит к задержке соответствующего диагноза более чем в 50% случаев. Сообщаемые медианные значения глюкозы в этих случаях варьируют от 211 (11,7) до 328 мг/дл (18,2 ммоль/л).
Как и у нашего пациента, у большинства пациентов при приеме ингибиторов SGLT2 ДКА разовьётся в течение 2 месяцев после начала приема препарата. Большинство пациентов с ДКА во время приема ингибитора SGLT2 будут иметь провоцирующее событие в виде: дегидратации, инфекции, хирургического вмешательства или изменения дозы инсулина. Симптомы ДКА, связанные с применением ингибитора SGLT2, сходны с ДКА в целом, причем чаще всего регистрируются тошнота, рвота и боль в животе. Пациенты с ЭДКА, в частности, могут не проявлять симптомов дегидратации в такой степени, как другие пациенты с ДКА, учитывая отсутствие гипергликемии. Недавний обзор FDA США неблагоприятных событий, связанных с использованием ингибиторов SGLT2, сообщил о летальности 1,54%, по сравнению с 0,4% от всех случаев ДКА.
ЭДКА, ассоциированный с применением ингибиторов SGLT2, должен лечиться аналогично другим типам ДКА, но с учетом отсутствия гипергликемии. Начальное лечение направлено на объемное восполнение с использованием физиологического раствора. Стартовая инфузионная терапия должна сопровождаться непрерывной внутривенной инфузией инсулина со скоростью 0,02-0,05 ЕД/кг / ч. Глюкозосодержащие жидкости следует начинать вместе с инфузией инсулина, чтобы избежать гипогликемии, с целевым уровнем глюкозы в сыворотке крови 150-200 мг/дл. Во время лечения необходимо тщательно контролировать уровень электролитов и глюкозы в сыворотке крови. Разрешение ЭДКА определяется наличием двух из следующих факторов: уровень бикарбоната в сыворотке крови ≥ 15 ммоль/л, анионный разрыв ≤ 12 ммоль/л или венозный рН > 7,3.
Ингибиторы SGLT2 - это новый класс антигипергликемических препаратов, используемых при лечении СД. Их применение было связано с повышенным риском развития ДКА. Многие случаи ДКА, связанные с использованием ингибитора SGLT2, будут сопровождаться нормальным или минимально повышенным уровнем глюкозы в сыворотке крови, и это часто приводит к задержке диагностики. Возможность ЭДКА должна быть учтена при оценке пациента с необъяснимым метаболическим ацидозом во время приема ингибиторов SGLT2.
https://intjem.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12245-019-0240-0